alvarofisiologia

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Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
R.E. Alvaro, MD, FAAP 
Jefe de Neonatología
St. Boniface General Hospital
Profesor de Pediatría
Universidad de Manitoba, Canada 
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
“Sugerimos que “apnea” se defina como 
un intervalo sin respiración que el recién 
nacido no pueda tolerar sin bradicardia o 
cianosis. Para los prematuros grandes, 
esta pausa respiratoria es alrededor de 
20 segundos. En los prematuros mas 
pequeños podría ser tan corta como 5 
segundos”
DEFINICIONDEFINICION
W.J. Daily, M. Klaus, H.B. Meyer
Pediatrics, April 1969 
Central (sin esfuerzos respiratorios)
Obstructiva (con esfuerzos respiratorios)
Mixta
CLASIFICACIONCLASIFICACION
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
CLASIFICACIONCLASIFICACION
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
Obstructed 
Respiratory 
Efforts
Central 
Apnea
Mixed
Apnea
Obstructive
Apnea
Flow
l•min-1
Amplified
Flow
l•min-1
3
0
3
EKG
100
90
O2 Sat
%
0.3
0
0.3
Chest
Movement
Abdominal
Movement
Central Apneas Mixed Apnea
Patent Airway Closed Airway
Respiratory 
Efforts
A
pn
ea
s
%
 d
el
 to
ta
l
Duración de la Apnea (s)
<5 5 – <10 10 – <15 15 – <20 ≥20
20
40
60
80
100
Central Mixta
342 380 112 34 22
0
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
¿La obstrucción de la vía aérea 
prolonga la apnea?
¿Porqué las apneas mixtas son mas largas 
que las centrales?
o
¿Las apneas centrales largas predisponen 
a la obstrucción de la vía aérea?
Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):253-9 
D
ur
ac
ió
n 
de
 la
 A
pn
ea
se
co
nd
s
0
2
4
6
8
10
12
14
*
Mixta Central
Tipo de Apnea
Componente central
inicial
†
† - p ≤ 0.05 comparada con el componente central inicial
* - p ≤ 0.05 comparada con la duración total de las apneas 
mixtas
Mixta Central
Tipo de Apnea
Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):253-9 
0
2
4
6
8
10
Time to SpO2 decrease
Ti
m
e
(s
ec
)
70
80
90
100
Lowest SpO2
Sp
O
2
(%
)
Mixed Apneas Central Apneas
*
*
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Time to SpO2 increase
Ti
m
e
(s
ec
)
*
0
1.0
1.5
2.0
Slope of O2 desaturation ∆
Sp
O
2/T
im
e
(%
/s
)
0.5
*
Antes
Esfuerzos Respiratorios Obstruídos
%
 / 
se
gu
nd
o
∆
Sp
O
2 
/∆
Ti
em
po
lp
m
 / 
se
gu
nd
o
∆
H
R
/ ∆
Ti
em
po
0
0.2
0.4
0.6
0.8
0
1
2
3
4 *
*
Después
Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):253-9 
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):253-9 
Los esfuerzos respiratorios en contra de una 
vía aérea cerrada no solamente prolongan 
las apneas, sino también aceleran y 
empeoran la desaturación y la bradicardia
Las apneas mixtas son más prolongadas 
que las centrales porque los esfuerzos 
respiratorios obstruídos prolongan la apnea
Central (sin esfuerzos respiratorios)
Obstructiva (con esfuerzos respiratorios)
Mixta
CLASIFICACIONCLASIFICACION
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
Respiración Periódica
Respiración PeriódicaRespiración Periódica
EKG
Flow
L·min-1·Kg-1
O2 Sat
%
Chest
Movement
Abdomen
Movement
Lowest Sat = 69%
100
85
3
3
0
20 s
Respiración Periódica conduciendo a ApneaRespiración Periódica conduciendo a Apnea
Patogénesis de la Respiración PeriódicaPatogénesis de la Respiración Periódica
1. El rol crítico del aumento de la 
acitividad de los quimioreceptores 
periféricos
500
800
200 300 400
Arterial PO2 (mmHg)
C
ar
ot
id
 b
od
y 
ne
rv
e 
im
pu
ls
es
 p
er
 s
ec
on
d
600
400
200
0
0 100
Respuesta a la PO2 de los 
quimioreceptores carotideos
Respuesta a la PO2 de los 
quimioreceptores carotideos
D
es
ca
rg
a 
de
 lo
s 
qu
im
io
re
ce
pt
or
es
 p
er
ifé
ric
os
Adulto
RN de
Término
RN 
Prematuro
40 60 80 100
0
200
300
400
PO2 arterial (mmHg)
-60
-40
-20
0
20
21
%
 O
2
21
%
 O
2
100% O2
21
%
 O
2
21
%
 O
2
100% O2
21
%
 O
2
21
%
 O
2
100% O2
21
%
 O
2
21
%
 O
2
100% O2
Small preterm
Infants
Large preterm
Infants
Term
Infants
Adults
Subjects
Time (minutes)
0 2 0 2 0 2 0 2
Continuous Periodic
%
 ∆
Ve•
Al-Matari et al. Semin Perinatol. 2004 
0
20
40
60
80
100
Tc
PO
2 
(T
or
r)
Small preterm
Infants
Large preterm
Infants
Term
Infants
Adult
Subjects
* *
*
† †
†
† - p < 0.05 compared to adult
* - p < 0.05 compared to continuous 
Continuous Periodic
Al-Matari et al. Semin Perinatol. 2004 
2. El rol crítico del umbral apneico de CO2
(mínimo nivel de PCO2 esencial para mantener la 
respiración).
Diferencia estrecha entre el PCO2 basal y el 
umbral apneico de PCO2 en los recién nacidos.
Patogénesis de la Respiración PeriódicaPatogénesis de la Respiración Periódica
0
1
2
3
4
5
RN
Prematuro
RN de
Término
Sujeto
Adulto
(Dempsey, Younes)
∆ PACO2
(Basal –
Pre-periódico)
Torr
*
* - p < 0.05 comparado a los 
recién nacidos
Diferencia entre el PACO2
de base y el umbral apneico de PACO2
Khan et al. J Appl Physiol. 2005
Neonatos
Apneas
1.5 Torr ↨
Umbral de Apnea
PCO2 basal
Adultos
4 Torr ↨
Flujo
Respiratorio
Umbral de Apnea
PCO2 basal
Flujo
Respiratorio
Decúbito Ventral
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
O2
Control de la Temperature
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
CPAP:
Estabiliza la caja toráxica
Aumenta el volumen pulmonar, la CRF, y la 
oxigenación
Mantiene abierta la vía aérea
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
Tratamiento de la Apnea del PrematuroTratamiento de la Apnea del Prematuro
1. El rol de las metilxantínas en el 
tratamiento de la apnea del prematuro 
Estimulación del centro respiratorio
Bloqueo de adenosina
Mejoramiento de la función respiratoria
Alteración del estado de sueño
Metabolismo basal & nivel de catecolaminas
Tratamiento de la Apnea del PrematuroTratamiento de la Apnea del Prematuro
1. El rol de las metilxantinas en el 
tratamiento de la apnea del prematuro 
Cual es la evidencia clínica que su uso en el 
tratamiento de la apnea del prematuro es 
seguro a corto y largo plazo?
Cual es la evidencia clínica de la efectividad 
de las metilxantinas en el tratamiento de la 
apnea del prematuro?
HechosHechos
Apnea del Prematuro
Favors xanthines Favors control
Las metilxantinas reducen:
Ventilación Mecánica
Debido a los potenciales efectos adversos, como la 
exacerbación del daño cerebral isquémico, la seguridad 
del tratamiento con xantinas era incierto
(Henderson-Smart DJ et al. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford: Update Software)
Efficacy and Safety of Methylxanthines 
in Very-Low-Birth Weight Infants: 
Results from the International Caffeine 
for Apnea of Prematurity (CAP) Trial
El estudio CAP: Eficacia y seguridad 
de la Cafeína en el tratamiento de la 
Apnea del Prematuro in recien nacidos 
de muy bajo peso.
El estudio CAP: Eficacia y seguridad 
de la Cafeína en el tratamiento de la 
Apnea del Prematuro in recien nacidos 
de muy bajo peso.
El estudio CAP: Eficacia y seguridad 
de la Cafeína en el tratamiento de la 
Apnea del Prematuro in recien nacidos 
de muy bajo peso.
El estudio CAP: Eficacia y seguridad 
de la Cafeína en el tratamiento de la 
Apnea del Prematuro in recién nacidos 
de muy bajo peso.
VOLUME 354 May 18, 2006
Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity
Barbara Schmidt, M.D., Robin S. Roberts, M.Sc., Peter Davis, M.D., Lex W. 
Doyle, M.D., Keith J. Barrington, M.D., Arne Ohlsson, M.D., Alfonso Solimano, 
M.D., Win Tin, M.D., for the Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group
NUMBER 20
c Copyright , 2006, by Massachusetts Medical Society
Resultados Secundarios:Resultados Secundarios:
La Cafeína reduce:
La incidencia de DBP a las 36 semanas de edad 
postmenstrual de 47% (placebo) a 36% (p<0.0001)
La necesidad de presión positiva en la via aérea 
por 1 semana
El aumento de peso en forma temporaria
El estudio CAPEl estudio CAP
VOLUME 357 NOVEMBER 8, 2007
Barbara Schmidt, M.D., Robin S. Roberts, M.Sc., Peter Davis, M.D., Lex W. Doyle, M.D., Keith J. Barrington, M.D., 
Arne Ohlsson, M.D., Alfonso Solimano,M.D., Win Tin, M.D., for the Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group
NUMBER 19
c Copyright , 2007, by Massachusetts Medical Society
Long-Term Effects of Caffeine Therapy
for Apnea of Prematurity
Resultados Principales:Resultados Principales:Muerte o sobrevida con invalidez en el 
desarrollo neurológico
Muerte o sobrevida con invalidez en el 
desarrollo neurológico
0
10
20
30
40
50
%
Placebo
46.2 %
Cafeína
40.2 %
P = 0.008
OR = 0.77 (0.64 – 0.93)
El estudio CAPEl estudio CAP
Incidencia de Parálisis CerebralIncidencia de Parálisis Cerebral
Placebo
7.3 %
Cafeína
4.4 %
P = 0.009
OR = 0.58 (0.39 – 0.87)
%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
El estudio CAPEl estudio CAP
%
Incidencia del Retraso CognoscitivoIncidencia del Retraso Cognoscitivo
Placebo
38.3 %
Cafeína
33.8 %
P = 0.04
OR = 0.81 (0.66 – 0.99)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
El estudio CAPEl estudio CAP
2. El rol del CO2 en el tratamiento de la 
apnea del prematuro 
Porqué CO2 ?
1. CO2 es el estímulo natural de la respiración.
2. La disminución del PCO2 basal por debajo del 
umbral de apnea parecería ser uno de los 
mecanismos claves en la patogénesis de la 
respiración periódica y la apnea del prematuro.
3. Inhalación de concentraciones bajas de CO2
regulariza la respiración periódica.
Tratamiento de la Apnea del PrematuroTratamiento de la Apnea del Prematuro
TI
EM
PO
 d
e 
A
PN
EA
se
gu
nd
os
 / 
m
in 20
15
10
5
CONTROL
0.5% 1.0% 1.5%
RECUPERACION
CO2
* * *
*
0
Inhalación de concentraciones bajas de
CO2 para la apnea del prematuro
Semin Perinatol. 2001 Apr;25(2):100-6. 
2. El rol del CO2 en el tratamiento de la 
apnea del prematuro 
Porqué CO2 ?
1. CO2 es el estímulo natural de la respiración.
2. La disminución del PCO2 basal por debajo del umbral 
de apnea parecería ser uno de los mecanismos claves 
en la patogénesis de la respiración periódica y la 
apnea del prematuro.
3. Inhalación de concentraciones bajas de CO2
regulariza la respiración periódica.
4. La teofilína y el CO2 disminuyeron el índice de apnea 
en forma similar (~ 70%) cuando se comparon durante 
3 h en nuestro laboratorio del sueño 
Tratamiento de la Apnea del PrematuroTratamiento de la Apnea del Prematuro
0
20
40
60
80
100
IN
D
IC
E 
de
 A
PN
EA
ap
ne
a 
/h
or
a 
CONTROL
TRATAMIENTO
Theofilína
*
CO2
*
* p<0.05 comparada con control (disminución de un ~ 70%)
J. of Pediatrics 2008 153:513-518
Inhalación de CO2 como nuevo 
tratamiento de la apnea del prematuro: 
Estudio controlado, aleatorizado, y 
doble ciego
Inhalación de CO2 como nuevo 
tratamiento de la apnea del prematuro: 
Estudio controlado, aleatorizado, y 
doble ciego
R.E. Alvaro, M. Khalil, S. Al-Saif, A. Al-Matary, 
M. Qurashi, A. Chiu, J. Minski, J. Manfreda, 
K Kwiatkowski, D. Cates, H. Rigatto. 
Dept. of Pediatrics. Physiology, and Internal Medicine, 
University of Manitoba, MB, Canada.
Supported by the Canadian Institutes of Health Research
HIPOTESISHIPOTESIS
La inhalación de concentraciones bajas de CO2
(∼ 1%) disminuye la duración y la frequencia de 
apneas mas efectivamente que la teofilina con 
menos efectos indeseables.
Teofilína (carga + mantenimiento) 
mas Pieza Nasal at 0.5 l/min con aire
o
Tratamiento
3 días
Control
24 horas
Pieza Nasal
0.5 l/m con aire
Recuperación
24 horas
Pieza Nasal
0.5 l/m con aire
Placebo mas Pieza Nasal a 0.5 l/min con CO2
(3% en el tanque, alrededor de 1% inhalado)
DISEÑO EXPERIMENTALDISEÑO EXPERIMENTAL
0
40
80
120
160
200
Control Día 1 Día 2 Día 3 Recuper.Ti
em
po
 e
n 
A
pn
ea
se
gu
nd
os
 / 
ho
ra
CO2 Teo
Tratamiento
RESULTADO PRIMARIO
*
*†
*
*†
*
*†
*†
* P ≤ 0.05 comparado con control; † p<0.05 comparado con CO2
Control Día 1 Día 2 Día 3 Recuper.#
 d
e 
Ep
is
od
io
s 
/ d
ía
CO2 Teo
TratamientoT
aq
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ca
rd
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 (≥
18
0 
pp
m
)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
†*
†*
†*
†*
* P ≤ 0.05 comparado con control; † p<0.05 comparado con CO2
Control
CO2 Teo
Treatamiento
Em
es
is
 (m
od
 / 
se
ve
ra
)
†*
†*
†
* **
0
0.05
0.1
*
†*
# 
de
 E
pi
so
di
os
 / 
dí
a
Día 1 Día 2 Día 3 Recuper.
* P ≤ 0.05 comparado con control; † p<0.05 comparado con CO2
OTROS RESULTADOS OTROS RESULTADOS 
No se encontraron diferencias significativas en la 
velocidad del flujo cerebral, el índice de incomodidad 
respiratoria, y el pCO2 transcutáneo comparado con 
control y entre los dos grupos
7 de 38 recién nacidos (18%) en el grupo de CO2 y 
ninguno en el grupo de la teofilína fracasó al 
tratamiento. La mayoría de los niños que fracasaron 
con el CO2 respondieron bien al CPAP nasal.
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
Aunque los dos tratamientos fueron efectivos en 
disminuir el número y la severidad de apneas en la 
mayoría de los niños, la teofilína fue mas efectiva 
que el CO2.
Mientras que no se observaron efectos adversos 
significativos en el grupo de CO2, los niños en el 
grupo de teofilína mostraron mas episodios de 
taquicardia, emésis, e irritabilidad.
ESPECULACIONESPECULACION
La menor efectividad del tratamiento con CO2
comparado con la teofilína se debió probablemente 
a la variabilidad de la administración de CO2 en la 
práctica clínica.
RESUMENRESUMEN
La relativamente baja PO2 arterial de los recién 
nacidos prematuros los predispone a la respiración 
periódica y a la apnea a través de:
Un aumento de la actividad de los 
quimioreceptores periféricos 
Una reducción de la diferencia entre el CO2
basal y el umbral apneico de CO2
Dado que la cafeína disminuye la incidencia de 
DBP y la invalidez del desarrollo neurológico, 
debería ser considerada el tratamiento de elección 
para el prevenir la apnea del prematuro
La inhalación de concentraciones bajas de CO2
podría llegar a ser un tratamiento alternativo en 
los niños que fracasan a la cafeína o muestran 
efectos indeseables significativos. 
RESUMENRESUMEN
Prematuros en 21% O2 y sin metylxantinas
Apneas
Prematuros con O2, con CO2 o con metylxantinas
1.5 Torr ↨
1.5 Torr ↨
Umbral de Apnea
PCO2 basal
Flujo
Respiratorio
Umbral de Apnea
PCO2 basal
Flujo
Respiratorio
Dr. S. Al-Saif
Dr. H. Rigatto D. Cates
K. Kwiatkowski
Dr. J. Alvarez
Dr. V. Rehan
Dr. Z. Haider
Dr. S. Al-Saedi
Dr. V. De Almeida Dr. Z. Wientraub
Dr. S. Al-Alaiyan
Dr. R. Lemke
Dr. N. Idiong
Fellows del servicio neonatológicoFellows del servicio neonatológico
RECONOCIMIENTOSRECONOCIMIENTOS
Muchas Gracias!
APNEA Primaria
Inmadurez Central
Reflejos pulmonares y 
de las vías aéreas
PATOGENESISPATOGENESIS
Estados de Sueño
Pérdida del tono de los músculos 
intercostales durante el sueño REM
Pérdida del cierre laríngeo 
durante el sueño REM
Respuesta al CO2
↓ sensibilidad al CO2
↓ sensibilidad al CO2 
durante la hipoxia
Respuesta a la hipoxia
Depresión respiratoria37 wks
32 wks
PaCO2 (mmHg)
30 40 50
(m
l/m
in
/k
g)
V E.
500
250
0
Rigatto et al, Pediat. 1975
100 % O2
PaCO2 (mmHg)
30 40 50
(m
l/m
in
/k
g)
V E.
500
250
0
Rigatto et al, Pediat. 1975
40 % O2
21 % O2
15 % O2
Apnea del PrematuroApnea del Prematuro