ataxias-espinocerebelosas-herencia-autosomica

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Rossi, Malco Damián
Ataxias espinocerebelosas de herencia autosó-
mica dominante: nueva clasificación clínica y 
desarrollo de una herramienta informática para 
la orientación y predicción diagnóstica
Tesis de Doctorado en Ciencias Biomédicas
Facultad de Ciencias Médicas
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Cómo citar el documento:
Rossi, MD. Ataxias espinocerebelosas de herencia autsómica dominante : nueva clasificación clínica y desarrollo de una 
herramienta informática para la orientación y predicción diagnóstica [en línea]. Tesis de Doctorado. Facultad de 
Ciencias Médicas. Universidad Católica Argentina ; 2016. Disponible en: 
http://bibliotecadigital.uca.edu.ar/repositorio/tesis/ataxias-espinocerebelosas-herencia-autosomica.pdf [Fecha de 
consulta:.........]
 
 
Pontificia Universidad Católica Argentina 
“Santa María de los Buenos Aires” 
Facultad de Ciencias Médicas 
 
 
Tesis DE DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMÉDICAS 
 
Ataxias espinocerebelosas de herencia 
autosómica dominante: nueva clasificación 
clínica y desarrollo de una herramienta 
informática para la orientación y predicción 
diagnostica 
 
Autor 
Malco Damián Rossi 
 
Director de Tesis 
Prof. Dr. Marcelo Merello 
 
Director de Tesis Asociado 
Dr. Santiago Pérez Lloret 
 
 
Lugar de trabajo 
Sección de Movimientos Anormales, Departamento de Neurociencias, 
Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia 
– FLENI - 
 
2016 
2 
 
 
 
CONTENIDOS 
 
Agradecimientos.………………………………………..…………...………….. 4 
Abreviaturas………………………………………..………………....………….. 6 
Resumen………………………………………..…………………......………….. 8 
Abstract………………………………………..…………...……………………... 10 
1. Introducción………………………..…………...……………………………. 12 
1.1. Ataxia …………………………….……………………….…..………...…. 12 
1.2. Clasificación de las ataxias…………..…………............................…… 12 
1.3. Ataxias espinocerebelosas (SCA)…….…………………….……...…… 13 
1.3.1. Clasificación genética…………..………...............................…… 13 
1.3.2. Epidemiologia…..…………......................................................… 22 
1.3.3. Fisiopatología….…………....................................................…… 23 
1.3.4. Características demográficas………………….………...…..……. 26 
1.3.5. Características clínicas…………………………..…………..……. 27 
1.3.6. Diagnóstico ………………….………………………….……..……. 33 
1.3.6.1. Genético molecular……………….…………..……..……. 33 
1.3.6.2. Neuroimagenes . ...………………….……….....…..……. 35 
1.3.6.3. Anatomía patológica……………….….………...…..……. 37 
1.4 . Clasificación clínica actual y necesidad de actualizarla.....…....……. 37 
 1.5. Herramientas informáticas en medicina: desarrollo en SCA......….… 41 
2. Fundamento de la elección del tema………….….………...…..……..… 43 
3. Hipótesis………….….………...…..……………….….………........…..…… 45 
4. Objetivos………….….………...…..……………….….……….…...…..…… 46 
5. Materiales y Métodos………….….………………………………..…..…… 48 
5.1. Tipo de estudio………….….………...……………………………....…… 48 
5.2. Estrategia de búsqueda bibliográfica………….….………...…..……… 48 
5.3. Selección de publicaciones………….….………...………………...…… 49 
5.4. Extracción de datos y variables a evaluar………….….……….......….. 50 
5.5. Análisis estadístico………….….………...………………………….…… 52 
5.6. Aspectos éticos del estudio………….….………...………………...…… 53 
3 
 
 
 
 
6. Resultados………………………….….………...…………………………… 54 
6.1. Diagrama de flujo del proceso de selección de estudios……………... 54 
6.2. Datos demográficos………...………………………………………..…… 55 
6.3. Características clínicas de las ataxias espinocerebelosas………...… 59 
6.3.1. Al inicio de la enfermedad………...……………………………..… 59 
6.3.2. Durante la evolución de la enfermedad…………………......…… 62 
6.3.3. Presencia de otros tipos de movimientos anormales…………… 69 
6.3.4. Algoritmos según la manifestación clínica principal…………..… 80 
6.3.5. Nueva clasificación clínica propuesta………….....……………… 87 
6.4. Herramienta informática para orientación y predicción genética…….. 89 
6.4.1. Algoritmo…….….………...…………………………………….…… 89 
6.4.2. AtaxiApp 2.0…….….………...……………………...……………… 93 
6.4.3. Simulación de la aplicación con datos propios de pacientes….. 101 
7. Discusión………...……………………...………………………………….… 109 
7.1. Limitaciones del estudio………...……………………...………………… 116 
8. Conclusiones………...……………………...……………………………..… 119 
9. Apéndices………...……………………...…………………………………… 122 
9.1. Principales causas de ataxia………...………………………...………… 122 
9.2. Procedimiento de la declaración PRISMA……………………………... 128 
9.3. Detalle de la estrategia de búsqueda bibliográfica…………..………... 129 
9.4. Proporciones de las principales manifestaciones clínicas..………..… 133 
9.5. Descripción individualizada de los subtipos genéticos..……………… 135 
9.6. Neuroimagenes ………...……………………………………...………… 147 
9.7. Anatomía patológica………...……………………………..…...………… 149 
10. Referencias bibliográficas...………………………………………...…… 151 
 
4 
 
 
 
Agradecimientos. 
A mi Director de Tesis y mentor, el Prof. Dr. Marcelo Merello, cuya creatividad 
es fuente de inspiración. Su pragmatismo y guía hicieron posible este proyecto. 
A él le agradezco profundamente haber confiado en mí desde mis comienzos y 
su apoyo diario. 
A mi Director de Tesis Asociado, el Dr. Santiago Pérez Lloret, quien con su 
gran paciencia me ha guiado en mis primeros pasos como investigador y me ha 
brindado numerosas herramientas. A él le estoy sumamente agradecido. 
A Daniel Cerquetti, cuya dedicación y consejos fueron aspectos clave para el 
desarrollo de este estudio y para mi labor diaria. Intento continuamente lograr 
contagiarme de su humildad, alegría y optimismo. 
A Leila Doldan y Patricio Millar, por la importante asistencia en las distintas 
etapas de este estudio, por estar siempre disponibles y con buena 
predisposición. 
A Federico Nanni y Marcelo Risk, por su apoyo en desarrollar la herramienta 
informática en formato de aplicación móvil, que le dio un salto de calidad al 
trabajo. 
A mis demás compañeros de trabajo en el servicio de Movimientos Anormales, 
Lucia, Miguel, Alex, Cinthia, Lucas, Marcela, el Dr. Cammarota, Adriana y 
Romina, compartir sus conocimientos, generosidad y tiempo. 
Al Dr. Daniel Vigo y al Prof. Dr. Daniel Cardinali, por abrirme las puertas para 
realizar esta tesis de Doctorado y por brindarme sus conocimientos científicos. 
A las bibliotecarias de FLENI, Floriana, Gabriela y Lucina, por su trabajo 
incansable en encontrar numerosos artículos científicos de difícil acceso en 
diferentes bases de datos. 
A mi familia, en especial a mis padres, hermanos y mi mujer, que me brindaron 
su apoyo incondicional y aliento permanente durante todo este tiempo. 
Por último, deseo que este trabajo pueda contribuir a facilitar el diagnostico en 
la práctica clínica diaria de los pacientes con ataxia espinocerebelosa. 
5 
 
 
 
 
Distintas partes de esta tesis de doctorado han sido comunicadas parcialmente 
en las siguientes publicaciones y reuniones científicas: 
 
Publicaciones: 
 Autosomal dominant cerebellar ataxias: a systematic review of clinical 
features. Rossi M, Perez-Lloret S, Doldan L, Cerquetti D, Balej J, Millar 
P, Hawkes M, Cammarota A, Merello M. Eur J Neurol. 2014;21(4):607-
615. 
 
 Movement Disorders in autosomal dominant cerebellar ataxias: a 
systematic review. Rossi M, Perez-Lloret S, Cerquetti D, Merello M. Mov 
Disord Clin Pract. 2014;1(3):156-160. 
 
 Manifestaciones clínicas de las ataxias espinocerebelosas: actualización 
de la literatura. Rossi M, Merello M. Arch Neurol Neuroc Neuropsiquiatr. 
2015;31:1-14 (Español) 
 
 Ataxia: un abordaje diagnostico práctico. Rossi M, Merello M. Arch 
Neurol Neuroc Neuropsiquiatr. 2015;36:1-6 (Español). 
 
Congresos: 
 Spinocerebellar Ataxias: ASystematic Review. Rossi M, Perez-Lloret S, 
Doldan L, Hawkes M, Millar P, Cerquetti D, Balej J, Cammarota A, 
Merello M. 17th International Congress of Parkinson’s Disease and 
Movement Disorders, 2013. 
 
 Spinocerebellar Ataxias: A Systematic Review. Rossi M, Doldan L, 
Perez-Lloret S, Hawkes M, Millar P, Cerquetti D, Balej J, Cammarota A, 
Merello M. American Academy of Neurology 65th Annual Meeting, 2013. 
 
 Ataxias Espinocerebelosas: revisión sistemática. Rossi M, Doldan L, 
Perez-Lloret S, Hawkes M, Millar P, Cammarota A, Merello M. Congreso 
Argentino de Neurología, 2012. 
 
 Determinación automatizada del subtipo de ataxia espinocerebelosa: 
una nueva herramienta médica. Balej J, Rossi M, Cerquetti D, Merello M. 
Congreso Argentino de Neurología, 2012. 
 
 Revisión sistemática de fenomenología, prevalencia y correlatos clínicos 
de los movimientos anormales asociados a ataxias espinocerebelosas 
hereditarias. Rossi M, Doldan L, Perez-Lloret S, Cammarota A, Merello 
M. Congreso Argentino de Neurología, 2012. 
6 
 
 
 
Abreviaturas*. 
 
ADCA: ataxia de herencia autosómica dominante. 
ADN: acido desoxirribonucleico. 
ANOVA: análisis de la varianza. 
AOA: ataxia con apraxia oculomotora. 
ARCA: ataxia de herencia autosómica recesiva. 
ARN: ácido ribonucleico. 
ARSACS: ataxia neuromuscular autosómica recesiva de Charlevoix-Saguenay. 
ARSAL: ataxia espástica autosómica recesiva con leucoencefalopatia. 
CAG: citosina-adenina-guanina. 
CAMOS: ataxia cerebelosa, retraso mental, atrofia óptica y anormalidades piel 
CI: intervalo de confianza. 
CTG: citosina - timina – guanina. 
DRPLA: atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana. 
EBV: virus de Epstein-Barr. 
EFNS: European Federation of Neurological Societies. 
EMQN: European Molecular Quality Genetics Network. 
EMBASE: Excerpta Medica dataBASE. 
ENS: European Neurological Society. 
FXTAS: síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil. 
GAD: decarboxilasa del ácido glutámico. 
HGNC: HUGO -Human Genome Organization- Gene Nomenclature Committee. 
HIV: virus de la inmunodeficiencia humana. 
ICARS: International Cooperative Ataxia Rating Scale. 
IBZM: iodobenzamida. 
IOSCA: ataxia espinocerebelosa de inicio en la infancia. 
KSS: síndrome de Kearns-Sayre. 
LILACS: Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la Salud. 
MEDLINE: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online. 
MERRF: epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas. 
MeSH: Encabezados de Temas Médicos. 
7 
 
 
 
MILS: síndrome de Leigh con herencia maternal. 
MSA-C: atrofia multisistemica tipo cerebelosa. 
NARP: síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa. 
NE: no especificado. 
NMDA: N-metil D-Aspartato. 
NORD: National Organization for Rare Disorders. 
OECD: Organization for Economic Co-operation and Development. 
OR: odds ratio o razón de posibilidades. 
PET: tomografía por emisión de positrones. 
PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews - Meta-Analyses. 
REM: movimientos oculares rápidos. 
RMN: resonancia magnética nuclear. 
SANDO: neuropatía atáxica sensitiva y oftalmoparesia con disartria. 
SARA: Scale for the assessment and rating of ataxia. 
SCA: ataxia espinocerebelosa de herencia autosómica dominante. 
SCAN: ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal. 
SCAR: ataxia espinocerebelosa de herencia autosómica recesiva. 
SNC: sistema nervioso central. 
SPAX: ataxia espástica. 
SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotón único. 
SPSS: Statistical Package for the Social Sciences. 
TAC: tomografía axial computada. 
XLSA/A: anemia sideroblastica con ataxia ligada al cromosoma X. 
XML: lenguaje de marcado extensible. 
 
 
* No se mencionan los nombres completos de las abreviaturas de los genes. 
 
8 
 
 
 
Resumen. 
Introducción: Las ataxias espinocerebelosas (SCA) son un grupo de trastornos 
neurodegenerativos y heterogéneos desde el punto de vista clínico y genético que se 
caracterizan por la presencia de ataxia progresiva como manifestación clínica 
principal, asociada en mayor o menor medida de otros signos y síntomas cerebelosos 
y extracerebelosos. Se clasifican desde el punto de vista genético en diferentes 
subtipos. Esta clasificación genética, al no incluir información de las manifestaciones 
clínicas, no es útil en la práctica clínica diaria para orientar el diagnóstico del subtipo 
genético. Por otro lado, la clasificación clínica propuesta por Harding en el año 1984 
ha quedado desactualizada y no fue diseñada de manera rigurosa y sistemática. La 
determinación del subtipo genético en la práctica clínica diaria y previo a la selección 
del test genético basándose únicamente en las manifestaciones clínicas del paciente 
es difícil, debido a varios factores, como la heterogeneidad clínica entre y dentro de las 
familias de un determinado subtipo genético, la ausencia en algunos casos de 
antecedentes familiares, la presencia de determinadas manifestaciones clínicas al 
inicio de la enfermedad en ausencia de ataxia, y el desconocimiento de la frecuencia 
real de las diversas manifestaciones clínicas asociadas a los subtipos genéticos. 
Diferencias en la frecuencia de las manifestaciones clínicas podrían tener un rol 
importante para orientar la sospecha del subtipo genético que podría estar involucrado 
en un paciente determinado. Objetivos: Mejorar y facilitar la predicción del subtipo 
genético involucrado en pacientes con SCA a través del fenotipo clínico. Métodos: Se 
realizó una revisión sistemática de la literatura sobre los subtipos genéticos de las 
SCA y sus manifestaciones clínicas. La búsqueda bibliográfica fue realizada en varias 
bases de datos electrónicas en octubre de 2011 y actualizada en enero de 2013 e 
incluyo diversos tipos de publicaciones escritas en seis idiomas diferentes. Se 
seleccionaron aquellas publicaciones que pudieran contener descripciones, 
9 
 
 
 
proporciones o cualquier tipo de información clínica o demográfica de pacientes con 
SCA confirmada genéticamente. Se extrajeron los datos demográficos, clínicos, de 
estudios imagenologicos o de anatomía patológica. Resultados: De las 1062 
publicaciones incluidas, se obtuvieron datos de 12141 pacientes con alguno de los 30 
subtipos genéticos de SCA. La ataxia de tronco o de la marcha fue la manifestación 
clínica más frecuente al inicio y durante la evolución de la enfermedad. La ataxia se 
presentó comúnmente al inicio y durante la evolución de la enfermedad en la mayoría 
de los subtipos genéticos en asociación a otros signos y síntomas clínicos. Algunos 
subtipos genéticos comenzaron más frecuentemente con signos y síntomas extra 
cerebelosos. Ciertos subtipos genéticos de SCA presentaron algunas manifestaciones 
clínicas distintivas y/o con una significativa mayor o menor proporción en relación a 
otros subtipos genéticos. Esto permitió proponer una nueva clasificación clínica de las 
SCA para su uso en la práctica clínica diaria y crear algoritmos clínicos para facilitar la 
orientación del subtipo genético según el fenotipo clínico. Además se desarrolló una 
herramienta informática en formato de aplicación para teléfonos móviles de acceso 
libre y gratuito para la rápida predicción diagnostica de los subtipos genéticos más 
probablemente involucrados según las manifestaciones clínicas de un determinado 
paciente. Conclusiones. A pesar del solapamiento de numerosas manifestaciones 
clínicas entre los diferentes subtipos genéticos de SCA, existen características clínicas 
distintivas de ciertos subtipos genéticos que permiten, mediante una nueva 
clasificación clínica, de algoritmos clínicos y/o de una herramienta informática, orientar 
o predecir el subtipo genético involucrado en pacientes con SCA a través del fenotipo 
clínico. En la práctica clínica diaria esto acotara la sospecha diagnostica de un 
paciente determinado a un reducido número de subtipos genéticos, lo que podría 
eventualmentereducir marcadamente la indicación de numerosos estudios genéticos y 
limitarlos a aquellos subtipos genéticos más probables según el fenotipo clínico. 
10 
 
 
 
Abstract. 
Introduction. Spinocerebellar ataxias (SCA) are a group of clinically and genetically 
heterogeneous neurodegenerative disorders, characterized by progressive ataxia, but 
often associated with a broad spectrum of neurological or other clinical findings. They 
are genetically classified in several genetic subtypes that are continuously expanding. 
This genetic classification is not useful in clinical practice to orient genetic subtype 
diagnosis, as it does not include information regarding clinical features. Harding’s 
clinical classification proposed in 1984 is outdated and was not developed in a rigorous 
and systematic way. In clinical practice, it is a real challenge to determine the genetic 
subtype solely on the basis of patient’s clinical features, because of several factors, like 
the clinical heterogeneity within and between different families of a same genetic 
subtype, the absence in some cases of a family history of ataxia, the presence of 
certain clinical features at disease onset in the absence of ataxia, and the uncertainty 
of the real frequency of all clinical features associated to the different genetic subtypes. 
Differences in the frequency of clinical features might have an important role to orient 
the suspicion of the genetic subtype involved in a certain patient. Objectives. To 
facilitate genetic subtype prediction through clinical phenotype in patients with SCA. 
Methods. A systematic review of the literature was conducted to assess clinical 
features of the different SCA genetic subtypes. The search was performed in several 
electronic databases between October 2011 and actualized in January 2013 and 
included diverse publications types written in six different languages. Publications that 
potentially could contain clinical data or demographics of patients with genetically 
confirmed SCA were selected. Data about demographics, clinical features, 
imagenological studies or anatomical pathology were extracted. Results. Information 
of 12141 patients from 30 SCA genetic subtypes included in 1062 publications was 
obtained. Gait or truncal ataxia was the most frequent clinical feature at disease onset 
11 
 
 
 
and during overall disease course. Ataxia presents commonly in association to other 
neurological characteristics in the most genetic subtypes. Extra-cerebellar features at 
disease onset are frequent in some genetic subtypes. Some clinical features were 
distinctive or had a significantly higher or lower frequency in some genetic subtypes 
than in others, which allowed us to propose a new clinical classification of SCA that 
might serve as a practical and didactical approach to orient genetic diagnosis in clinical 
practice. We also created diagnostic algorithms to facilitate the orientation of the 
probable genetic subtype involved according to the clinical phenotype and developed a 
simple informatic tool to simplify the physician the request of genetic testing by offering 
the information of the most probable genetic subtypes involved in a certain patient by 
evaluating the clinical phenotype. Conclusions. Besides the clinical overlap between 
the different SCA genetic subtypes, several clinical features are distinctive and allow 
through a new classification, diagnostic algorithms and an informatics tool, to orientate 
or predict the most probable genetic subtype involved in SCA patients according to the 
clinical phenotype. This will narrow the differential diagnosis to a reduced number of 
genetic subtypes, which in turn will significantly reduce genetic testing to those genetic 
subtypes most probably involved according to the clinical phenotype.
12 
 
 
 
Introducción. 
1.1 Ataxia. 
La ataxia (del griego a- que significa "ausencia" o "sin" y taxia- que significa 
"orden") es una manifestación clínica resultante de la alteración de la 
coordinación de los movimientos. Es un síntoma común en neurología y puede 
ser de origen sensitivo, vestibular o cerebeloso. Se entiende por ataxia 
cerebelosa, a la incoordinación del movimiento debido a disfunción cerebelosa. 
La ataxia puede ser apendicular o axial y sus principales causas pueden ser 
congénitas, genéticas o hereditarias y adquiridas o esporádicas. Numerosas 
enfermedades o entidades presentan ataxia como manifestación clínica 
principal en asociación con otros signos y síntomas cerebelosos, como por 
ejemplo disartria, hipotonía, inestabilidad de la marcha, temblor de intención, 
alteración de los movimientos oculares sacadicos y vértigo. Algunas entidades 
clínicas presentan ataxia o un síndrome cerebeloso puro, pero la mayoría de 
ellas evidencian otras manifestaciones clínicas asociadas, como por ejemplo 
convulsiones, deterioro cognitivo, signos piramidales, movimientos anormales, 
disautonomía y neuropatía periférica, entre otras1. 
 
1.2 Clasificación de las ataxias. 
Las ataxias pueden clasificarse en: congénitas, adquiridas o esporádicas, de 
herencia autosómica dominante, autosómica recesiva, mitocondrial o ligada al 
cromosoma X. Existen más de 200 causas de ataxias2. Las principales causas 
de ataxia se enumeran en las tablas 9.1.1 a 9.1.4 que se muestran en la 
sección 9.1 (Principales causas de ataxia). 
http://es.wikipedia.org/wiki/Idioma_griego
13 
 
 
 
1.3 Ataxias espinocerebelosas. 
Las ataxias espinocerebelosas de herencia autosómica dominante no 
episódicas (SCA, por sus siglas en inglés) son un grupo de trastornos 
neurodegenerativos y heterogéneos desde el punto de vista clínico y genético. 
Se caracterizan por la presencia de ataxia progresiva como manifestación 
clínica principal, asociado en mayor o menor medida de otros signos y 
síntomas cerebelosos y extra-cerebelosos3-5. En los últimos años se han 
identificado las causas genéticas de muchos subtipos genéticos de SCA, 
observándose entre las mutaciones más frecuentes mutaciones 
convencionales y expansión de tripletes o pentanucleótidos repetidos. En 
algunas SCA no se ha podido identificar aun la mutación genética responsable, 
pero se han delimitado las regiones cromosómicas que más probablemente 
podrían estar alteradas. Actualmente las mutaciones en los genes conocidos 
explican únicamente un 50% a 60% de los casos de SCA3. Es común la 
afectación de varios miembros en una misma familia, pero también se han 
descripto casos aislados. 
 
1.3.1 Clasificación genética. 
Las ataxias espinocerebelosas de herencia autosómica dominante no 
episódicas se pueden clasificar desde el punto de vista genético en diferentes 
subtipos, es decir, según el gen afectado o la región cromosómica involucrada, 
en aquellos casos en los que no se ha descubierto aun el gen causante. Se usa 
la abreviatura SCA seguida por un número y se los ordena en forma creciente 
de acuerdo al momento temporal en que fueron descubiertas o propuestas. 
14 
 
 
 
Últimamente, numerosas publicaciones incluyen también el símbolo genético 
del HUGO (Human Genome Organization) Gene Nomenclature Committee 
(HGNC), una entidad mundial que asigna a los genes humanos una 
nomenclatura estandarizada. La SCA9, la SCA33 y la SCA39 están vacantes, 
mientras que la SCA24 fue renombrada a SCAR4 e incluida en la clasificación 
de las ataxias de herencia autosómica recesiva. La DRPLA (atrofia dentato-
rubro-pálido-luisiana) fue de las primeras SCA descripta, pero es incluida 
habitualmente al final del listado de SCA. Actualmente se conocen 35 subtipos 
genéticos de SCA que se enumeran en la siguiente Tabla y se describen a 
continuación. 
Tabla 1.1. Subtipos genéticos de las ataxias espinocerebelosas (SCA). 
Subtipo genético Subtipo genético 
SCA1 (ATXN1) SCA21 (TMEM240) 
SCA2 (ATXN2) SCA23 (PDYN) 
SCA3 – Machado-Joseph (ATXN3) SCA25 (SCA25) 
SCA4 (PLEKHG4) SCA26(EEF2) 
SCA5 (SPTBN2) SCA27 (FGF14) 
SCA6 (CACNA1A) SCA28 (AFG3L2) (heterocigotos) 
SCA7 (ATXN7) SCA29 (ITPR1) 
SCA8 (ATXN8 – ATXN8OS) SCA30 (SCA30) 
SCA10 (ATXN10) SCA31 (BEAN1) 
SCA11 (TTBK2) SCA32 (SCA32) 
SCA12 (PPP2R2B) SCA34 (ELOVL4) 
SCA13 (KCNC3) SCA35 (TGM6) 
SCA14 (PRKCG) SCA36 (NOP56) 
SCA15-16 (ITPR1) SCA37 (SCA37) 
SCA17 (TBP) SCA38 (ELOVL5) 
SCA18 (IFRD1) SCA40 (CCDC88C) 
SCA19-22 (KCND3) DRPLA (Atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana) (ATN1) 
SCA20 (SCA20) 
Entre paréntesis se indica el nombre según el HUGO Gene Nomenclature Committee. 
15 
 
 
 
A continuación, se resumen brevemente algunos aspectos genéticos de los 
diferentes subtipos genéticos de SCA. 
SCA1. Se debe a una expansión de repetición de tripletes CAG del gen ATXN1 
con localización cromosómica en 6p22.3. La ataxina-1 mutada se agrega y 
forma inclusiones intranucleares en las células de Purkinje, lo que genera una 
ganancia toxica de función. En sucesivas generaciones se puede observar el 
fenómeno de anticipación, con un elevado número de repetición de tripletes 
CAG, un inicio a edades más tempranas y manifestaciones clínicas más 
severas. La penetrancia estimada es del 95%6. 
SCA2. Conocida también como ataxia de Holguín, por su elevada prevalencia 
en la provincia de Holguín en Cuba. El gen afectado es ATXN2, con 
localización cromosómica en 12q24.12 y se debe a la expansión de 
trinucleotidos repetidos CAG7. 
SCA3. Conocida también como enfermedad de Machado-Joseph, en referencia 
a William Machado y Antone Joseph, los casos índices o probandos de las 
familias originarias de las islas Azores en las que se describió la enfermedad. 
Es la SCA más común y es causada por una expansión de tripletes CAG 
repetidos en el gen ATXN3, con localización cromosómica en 14q32.12. Esto 
lleva a la formación anormal de la proteína ataxina-3, que induce la 
degeneración de estructuras cerebelosas y extra-cerebelosas mediante la 
ganancia de función de las inclusiones intranucleares8. 
16 
 
 
 
SCA4. Es un subtipo genético muy raro que se caracteriza por la presencia de 
ataxia con neuropatía axonal sensitiva. El gen afectado PLEKHG4 fue 
mapeado al cromosoma 16q22.19. 
SCA5. Es un subtipo genético infrecuente, descripto en pocas familias y de 
curso lentamente progresivo. Se debe a la afectación del gen SPTBN2, 
localizado en 11q13.2, que codifica una proteína β-espectrina, que podría ser 
importante para el normal funcionamiento de proteínas de membrana celular 
involucradas en la vía de señalización del glutamato. Existen controversias 
acerca de si el expresidente norteamericano Abraham Lincoln pudiera haber 
tenido este subtipo genético, debido a su conocida afectación de la marcha y la 
confirmación genética en 56 de 170 descendientes de linaje paterno10, 11. 
SCA6. Es el prototipo de SCA relativamente “pura”, es decir, con ausencia o 
escasas manifestaciones clínicas extra-cerebelosas en los pacientes afectados. 
Sin embargo, en los últimos años se han reportado varios casos de SCA6 
asociada a manifestaciones clínicas diversas, como por ejemplo 
parkinsonismo. Si bien hay algunos casos de inicio a edades tempranas, la 
mayoría de los pacientes presentan los primeros síntomas en la quinta o sexta 
década de la vida. Se debe a la expansión de tripletes CAG repetidos en el gen 
CACNA1A, de localización cromosómica 19p13.2 y que interviene en el 
metabolismo del calcio intracelular12. 
SCA7. Se debe a una expansión de repetición de tripletes CAG del gen ATXN7 
con localización cromosómica en 3p14.1. Su característica principal es la 
retinopatía pigmentaria y atrofia óptica que llevan a una progresiva afectación 
17 
 
 
 
de la visión en colores y de la agudeza visual central hasta llegar a la 
ceguera13. 
SCA8. Se caracteriza por un curso evolutivo lento y por una penetrancia 
reducida, por lo que en ocasiones solamente un miembro familiar se ve 
afectado. Se debe a una expansión de tripletes CTG repetidos de los genes 
ATXN8 y ATXN8OS, localizados en 13q2114. 
SCA10. Es un subtipo genético que se encuentra más comúnmente en 
Latinoamérica, principalmente en México, Brasil y Argentina. Se asocia 
frecuentemente a convulsiones, excepto en Brasil. SCA10 es causada por la 
expansión de repeticiones del pentanucleótido ATTCT en el intron 9 del gen 
ATXN10 en 22q13.315, 16. 
SCA11. Subtipo relativamente “puro”, de inicio tardío y evolución lenta, por 
afectación del gen TTBK2 (15q15.2), involucrado en la fosforilacion de la 
proteína tau17. 
SCA12. Es un subtipo genético raro, identificado inicialmente en pacientes de 
India, que se caracteriza por iniciar frecuentemente con temblor postural o de 
intención aislado y preceder al desarrollo de ataxia por varios años, por lo que 
en ocasiones puede ser diagnosticada erróneamente como temblor esencial. 
Se debe a la expansión de repeticiones de tripletes CAG en la región no 
codificante del gen PPP2R2B en 5q3218. 
SCA13. El fenotipo de SCA13, principalmente al comenzar con retraso 
madurativo, puede en ocasiones asemejarse a muchas ataxias autosómicas 
18 
 
 
 
recesivas de inicio en la infancia o en las primeras décadas de la vida. El gen 
afectado es el KCNC3 localizado en 19q13.33 y tiene una penetrancia alta19. 
SCA14. La presencia de mioclonias (generalmente mioclono axial) orienta a 
este subtipo genético, aunque muchos pacientes nunca presentaran esta 
manifestación clínica a lo largo de la evolución de la enfermedad. La mutación 
que origina este subtipo genético se encuentra en el gen PRKCG localizado en 
19q13.4220. 
SCA15-16. Es un subtipo genético raro, relativamente “puro” y de curso 
evolutivo lento, que se debe a la afectación del gen ITPR1 (3p26.1)21. 
SCA17. Este subtipo genético es uno de los principales diagnósticos 
diferenciales ante un paciente con corea y/o trastornos psiquiátricos o 
cognitivos en el que se sospecha enfermedad de Huntington, pero cuyo 
resultado genético es negativo. En ocasiones también puede simular un 
parkinsonismo “puro”. El gen alterado es el TBP y provoca la expansión 
repetida de tripletes CAA/CAG22. 
SCA18. Descripta hasta el momento en una sola familia de Estados Unidos, 
con ascendencia irlandesa. Se caracteriza por ataxia asociada a una 
neuropatía axonal sensitiva y a pie cavo. El gen alterado es desconocido aun 
(se presume que sería el IFRD1) y estaría delimitado a la región cromosómica 
7q22-q3223. 
SCA19-22. Subtipo genético raro y cuyo gen alterado fue identificado en 2012 y 
es el KCND3, que codifica un canal de potasio dependiente de voltaje24. 
19 
 
 
 
SCA20. Subtipo genético raro, descripto en Australia en una familia de origen 
étnico anglo-céltico. Presenta como rasgos distintivos una alta frecuencia de 
temblor o mioclono palatino y disfonía espasmódica asociados a calcificaciones 
del núcleo dentado en ausencia de dichas calcificaciones en el globo pálido u 
otros núcleos de los ganglios basales. Se debe a una duplicación genómica en 
la región cromosómica 11q12.2-11q12.325. 
SCA21. Subtipo genético muy infrecuente, de inicio entre la primera y tercera 
década de la vida y asociado a parkinsonismo y deterioro cognitivo. El gen 
causante es el TMEM240. Fue identificado recientemente en el año 2014 y 
codifica una proteína transmembrana de función aún desconocida26. 
SCA23. Descripto en escasos pacientes, es un subtipo genético muy 
infrecuente. El gen alterado es el PDYN, localizado a nivel cromosómico en 
20p1327. 
SCA25. Subtipo genético descripto hasta el momento en una única familia de 
Francia. Se caracteriza por la presencia de neuropatía sensitiva asociada a 
ataxia. Se desconoce el gen afectado, pero estaría delimitado a la región 
cromosómica 2p21-p1528. 
SCA26. Subtipo genético descripto hasta el momento en una única familia de 
Estados Unidos con ascendencia noruega. Se caracteriza por presentar un 
síndrome cerebeloso relativamente puro. Elgen afectado fue identificado en 
2012 y es el EEF2 en la región cromosómica 19p13.329. 
20 
 
 
 
SCA27. Subtipo genético infrecuente, caracterizado por la presencia de 
disquinesias orofaciales. El gen alterado es el FGF14 (factor de crecimiento de 
fibroblastos-14)30. 
SCA28. Descripto hasta el momento en Europa, es un subtipo genético 
infrecuente y caracterizado clínicamente por un síndrome cerebeloso con 
signos piramidales. El gen mutado es el AFG3L2, de localización cromosómica 
en 18p11.2131. 
SCA29. Se caracteriza por no ser progresiva en muchos pacientes o serlo de 
una forma muy lenta. Se desconoce el gen afectado, pero estaría delimitado a 
la región cromosómica 3p2632. 
SCA30. Subtipo genético raro y al igual que SCA20, fue descripto en Australia 
en una familia de origen étnico anglo-céltico. De comienzo tardío, se 
caracteriza clínicamente por un síndrome cerebeloso con signos piramidales. 
Se desconoce el gen afectado, pero estaría delimitado a la región cromosómica 
4q34.3-q35.133. 
SCA31. Subtipo genético raro, descripto en pacientes de origen asiático. 
Presenta una frecuencia elevada de hipoacusia. Causado por una inserción de 
2.5- to 3.8-kb conteniendo pentanucleótidos TGGAA repetidos en el intron del 
gen BEAN1, de localización cromosómica en 16q22.134. 
SCA32. Está asociada a deterioro cognitivo y azoospermia con atrofia 
testicular. Hasta el momento se ha publicado únicamente un resumen a un 
21 
 
 
 
congreso en el año 2010 sin descripciones detalladas de las manifestaciones 
clínicas. El gen afectado estaría localizado a nivel cromosómico 7q32-q33. 
SCA34. Fue descripta inicialmente en 1972 en una familia canadiense de 
ascendencia francesa, pero fue en el año 2014 en el que se identificó la 
mutación p.L168F (c.504G>C) en el gen responsable de la misma: el ELOVL4 
en 6p12.3-q16.1. Otras mutaciones en este gen fueron previamente asociadas 
con una forma juvenil de degeneración macular (enfermedad de Stargardt tipo 
3). La SCA34 se caracteriza por la presencia de ataxia asociada a lesiones 
cutáneas típicas de eritroqueratodermia variabilis (lesiones eritematosas e 
hiperqueratosis). Las lesiones cutáneas suelen ser simétricas y más notorias 
en la infancia, pueden ser minimizadas con lociones hidratantes de la piel y en 
algunas ocasiones pueden hasta desaparecer con el tiempo35-37. 
SCA35. Subtipo genético raro descripto hasta el momento únicamente en 
China. Se debe a la afectación del gen TGM6 que codifica una proteína 
transglutaminasa-6, de función aún desconocida38. 
SCA36. Se caracteriza por la elevada frecuencia de hipoacusia entre los 
pacientes afectados. El gen defectuoso es el NOP56, localizado en 20p1339. 
SCA37. Fue descripta recientemente en el año 2013 en una familia de España. 
Se caracteriza por presentar ataxia lentamente progresiva asociada a la 
alteración de los movimientos oculares verticales. Se desconoce el gen 
alterado, aunque se presume que se encuentra ubicado en la región 
cromosómica 1p3240. 
22 
 
 
 
SCA38. Fue descripta recientemente en el año 2014 en familias de Italia. Se 
debe a una mutación (c.689G>T [p.Gly230Val]) en el gen ELOVL5. Una 
variante (c.214C>G [p.Leu72Val] fue descripta luego en una familia de Francia 
en un estudio de tamizaje en 456 pacientes europeos, lo que arroja una 
frecuencia de SCA38 menor a 1%. 
SCA40. Fue descripta recientemente en el año 2014 en una familia de Hong 
Kong con 5 miembros afectados, de los cuales de 2 se detallaron las 
manifestaciones clínicas. Se debe a una mutación (c.G1391A (p.R464H) en el 
gen CCDC88C, que induce apoptosis celular41. 
DRPLA. Es un subtipo genético de SCA más frecuente en pacientes asiáticos, 
especialmente de Japón. Se debe a la afectación del gen ATN1 que codifica la 
proteína atrofina-1 y provoca la expansión repetida de tripletes CAG. Se 
caracteriza principalmente por la presencia de mioclonias, convulsiones y 
deterioro cognitivo42. 
 
1.3.2 Epidemiologia. 
La prevalencia de las ataxias de herencia autosómica dominante (ADCA o 
SCA) y de sus subtipos genéticos es difícil de estimar debido a la escasez de 
estudios epidemiológicos. Se estima que la prevalencia de SCA es de 1-
18/100.000 habitantes, variando ampliamente entre etnias, países y 
continentes3. Aquellas SCA debidas a expansión de tripletes de poliglutamina 
(SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17 y DRPLA) son más frecuentes que 
las que se deben a mutaciones convencionales, reordenamiento de genes u 
23 
 
 
 
otros desarreglos genéticos. Las SCA1, SCA2 y SCA3 son los tres subtipos 
genéticos más prevalentes. La SCA3 es la más prevalente de todas3 y es 
originaria de Portugal43. La frecuencia de SCA3 es elevada en comparación 
con otros subtipos genéticos en Brasil (69% de los casos)3, Portugal (58%)43 
China (49%)44, Japón (26-63%)45, Alemania (42%)5 y Países Bajos (28%)46, 
siendo comparativamente baja en Canadá (24%)47, EEUU (21%)48, Francia 
(20%)3 y rara en Noruega (4%)49, India (3%)50 e Italia (1%)51. A la SCA3, le 
sigue en frecuencia la SCA2, con un efecto fundador en Cuba (40/100.000 
habitantes)52. En Japón es común la DRPLA, siendo rara en otras partes del 
mundo3. La SCA10 es más común en Latinoamérica, especialmente en 
Brasil53, México54 y Argentina16, aunque menos frecuente que las SCA más 
comunes globalmente como la SCA1, SCA2, SCA3 y SCA6. 
 
1.3.3 Fisiopatología. 
Los diferentes subtipos de SCA se deben a la expansión de tripletes repetidos 
en regiones codificantes o no codificantes y a mutaciones convencionales. 
Estas alteraciones genéticas se asocian a diferentes mecanismos 
fisiopatológicos y que incluyen la afectación de complejas vías moleculares por 
medio de los cuales los productos del gen mutante causan la enfermedad. 
Algunos de estos mecanismos involucran, por ejemplo, la regulación de la 
homeostasis del calcio, la transmisión glutamaterica y las funciones 
mitocondriales55. La siguiente Tabla resume los diferentes mecanismos 
fisiopatológicos propuestos en los diferentes subtipos genéticos de SCA. 
 
24 
 
 
 
Tabla 1.2. Principales mecanismos fisiopatológicos en las SCA. 
Mecanismo fisiopatológico Expansión de tripletes 
repetidos en regiones 
codificantes 
Expansión de tripletes 
repetidos en regiones 
no codificantes 
Mutaciones 
convencionales 
Formación y acumulación 
de inclusiones nucleares y/o 
citoplasmáticas 
SCA1, SCA2, SCA3, 
SCA6, SCA7, SCA17, 
DRPLA 
SCA8 
Alteraciones en el ARN SCA1, SCA2, SCA7 SCA8, SCA31 
Anormalidades 
estructurales de la 
cromatina 
SCA7 SCA10 
Disfunción mitocondrial SCA2, SCA6, SCA7, 
DRPLA 
SCA12 SCA28 
Homeostasis del calcio SCA2, SCA6 SCA5, SCA13, 
SCA14, SCA15-16, 
SCA27 
Transmisión glutamatergica SCA1, SCA3, SCA7, 
SCA17, DRPLA 
 SCA5 
Anormalidades del 
citoesqueleto y del 
transporte axonal 
 SCA5 
Fosforilación Tau SCA11 
Disfunción de canales de 
potasio 
 SCA13 
Adaptado de Durr A3. 
 
Las SCA debidas a repetición de tripletes se manifiestan a partir de un 
determinado umbral de repeticiones que varía dependiendo del subtipo 
genético. En líneas generales, a mayor número de repeticiones, mayor es la 
severidad y la progresión de la enfermedad y en ocasiones más temprano es el 
inicio de los síntomas3. Las SCA por repetición de tripletes en regiones 
codificantes y no codificantes pueden causar la enfermedad mediante un 
mecanismo de ganancia de función toxica, gatillado por la acumulación de 
transcriptos conteniendo la expansión de tripletes repetidos. Es característica la 
formación de tractos de residuos de glutamina anormalmente largos que 
25 
 
 
 
generan una ganancia de función en aquellas SCA por repetición de tripletes 
(CAG) en regiones codificantes, mientras que en las SCA por repetición de 
tripletes en regiones no codificantes se pueden producir transcriptos de ARN 
tóxicos conteniendo tripletes ribonucleótidos repetidos55-58. Todo esto induceal 
anormal plegamiento de las proteínas codificadas por los respectivos genes 
afectados (ej.: ATXN1, ATXN2, CACNA1A, etc…) y a un déficit en su reciclaje, 
lo que finalmente lleva a la formación y acumulación de inclusiones nucleares 
y/o citoplasmáticas, cuyo exacto rol patogénico en la disfunción celular y 
apoptosis se desconoce aún57, 59. Es también incierta la selectiva vulnerabilidad 
de las células de Purkinje y otras neuronas cerebelosas y del tronco 
encefálico60. 
 
Un reciente estudio de análisis de expresión genética del exoma completo en 
788 muestras de autopsia de cerebro de 101 individuos sanos desde el punto 
de vista clínico y neuropatológico, identifico algunos genes candidatos para ser 
estudiados como posibles responsables de algunos subtipos genéticos de 
SCA61. Se observó también que aproximadamente un 40% de los genes de 
SCA actualmente conocidos (SPTBN2, CACNA1A, ATXN7, KCNC3, ITPR1, 
TBP, KCND3, FGF14, NOP56 y ATN1) tienen la mayor expresión en el 
cerebelo. También se asoció a las células cerebelosas granulares y de Purkinje 
con algunas SCA y se encontraron 2 posibles módulos de genes: por un lado, 
aquellos genes involucrados en el sistema ubiquitina-proteasoma y algunos 
genes de SCA con fenotipo variado (ataxia asociada a otras manifestaciones 
neurológicas) y por otro lado, aquellos genes importantes para la homeostasis 
26 
 
 
 
y las vías de señalización del calcio y algunos genes de SCA con fenotipo 
relativamente puro. Este estudio tiene relevancia para una mayor comprensión 
de la fisiopatología de las SCA y el desarrollo de futuros tratamientos. 
 
1.3.4 Características demográficas. 
La distribución geográfica de algunas SCA, como por ejemplo SCA1, SCA2 y 
SCA3 es universal, habiendo sido descriptas en todos los continentes, mientras 
que otras SCA han sido descriptas únicamente en familias aisladas de 
determinados países, como por ejemplo es el caso de SCA30 en Australia. En 
determinados países e incluso continentes, son más prevalentes determinados 
subtipos genéticos, tal es el caso de DRPLA en Asia3. 
 
El rango etario de inicio de los síntomas también es muy variado, existiendo 
casos de inicio durante el primer año de vida y otros de inicio en la novena 
década de la vida. El promedio de edad de inicio en la mayoría y en las más 
prevalentes SCA es de 30 años aproximadamente3, 4. En líneas generales, en 
aquellas SCA por repetición de tripletes expandidos se observa el fenómeno de 
anticipación genética, que implica el inicio de la enfermedad a edades más 
tempranas en las sucesivas generaciones de una familia3, 62. En el caso de las 
SCA, la transmisión paterna suele caracterizarse por este fenómeno de 
anticipación debido al incremento en el número de divisiones mitóticas que 
preceden la gametogénesis masculina o a alteraciones en la actividad y 
concentración de proteínas que reparan el ADN63. En un estudio multicéntrico 
que incluyo a 1255 pacientes con alguna SCA debida a expansión de tripletes 
27 
 
 
 
CAG repetidos (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 y SCA7) se confirmó la relación 
inversa entre el tamaño de la expansión y la edad de inicio de los síntomas en 
SCA1, SCA3 y SCA664. Sin embargo, tal como se conocía previamente, esta 
relación explica el 50-70% de la variabilidad por lo que otros factores estarían 
en juego. El estudio encontró que, excepto para SCA1, la edad de inicio 
también se vio afectada por otros genes que contienen tripletes CAG: ATXN7 
(gen de SCA7) en SCA2: ATXN2 (gen de SCA2), ATN1 (gen de DRPLA) y HTT 
(huntingtina) en SCA3; ATXN1 (gen de SCA1) and ATXN3 (gen de SCA3) en 
SCA6; ATXN3 y TBP (gen de SCA17) en SCA7. Esto sugiere que habría 
relaciones biológicas entre estos genes de tripletes CAG y que esta interacción 
puede explicar parcialmente la variabilidad en la relación entre el tamaño de la 
expansión y la edad de inicio. 
 
La duración de la enfermedad es variable entre los diferentes subtipos 
genéticos, encontrándose casos rápidamente evolutivos y otros de progresión 
lenta (ej. SCA6). En aquellos subtipos genéticos debidos a expansión de 
tripletes repetidos, la duración de la enfermedad se relaciona de manera 
positiva con el número de tripletes repetidos3. 
 
1.3.5 Caracteristicas clínicas. 
Las manifestaciones clínicas de las SCA son muy heterogéneas, existiendo 
comúnmente una amplia variabilidad clínica entre diferentes familias de una 
misma SCA e incluso entre los miembros de una misma familia. El curso 
evolutivo y pronóstico también es variado entre los diferentes subtipos 
28 
 
 
 
genéticos de SCA. Las manifestaciones clínicas pueden agruparse según los 
sistemas afectados y resumirse de la siguiente manera: 
 Síndrome cerebeloso: ataxia de tronco, de la marcha y apendicular. La 
severidad de la ataxia puede ser evaluada con determinadas escalas como 
ICARS y SARA. Otros síntomas cerebelosos son: disartria, hipotonía, 
temblor postural o de intención, temblor cefálico, alteración de los 
movimientos oculares sacadicos, nistagmo, diplopía, oscilopsias, nauseas, 
vómitos y vértigo. 
 Trastornos oculomotores, disminución de la agudeza visual, retinopatía 
pigmentaria, apraxia oculomotora, atrofia óptica, cataratas, alteraciones 
pupilares o de los colores, estrabismo, ptosis palpebral, pseudoexoftalmos, 
coloboma, trastornos deglutorios o del reflejo nauseoso o tusígeno, 
alteración del olfato, acufenos, hipoacusia, disfonía o hipofonía, parálisis 
pseudobulbar y estridor laríngeo. 
 Trastornos psiquiátricos: depresión, irritabilidad, agresividad o psicosis. 
 Retraso neuromadurativo y deterioro cognitivo. 
 Piramidalismo: espasticidad, reflejo plantar extensor, hiperreflexia, signo de 
Hoffmann, paraparesia espástica y clonus. 
 Movimientos anormales: parkinsonismo (rigidez, bradicinesia, temblor de 
reposo), distonia, corea, disquinesias, mioclonias, mioquimias, tics, 
síndrome de piernas inquietas, disfonía espasmódica, temblor o mioclono 
palatino y acatisia. 
29 
 
 
 
 Neuromuscular: amiotrofia, debilidad muscular, fasciculaciones, neuropatía 
periférica con hipo-arreflexia, trastornos sensitivos superficiales y profundos, 
calambres, foot drop y pie cavo. 
 Disautonomía: hipotensión ortostatica, trastornos urinarios y disfunción 
sexual. 
 Convulsiones. 
 Trastornos del sueño: insomnio, somnolencia diurna y trastorno de la 
conducta en el sueño REM. 
 Dismorfias faciales o corporales, micro o macrocefalia, escoliosis, 
hiperostosis, osteomas, entre otros. 
 Telangiectasias, lesiones cutáneas, xantelasmas, xantomas, ictiosis, 
lipodistrofia. 
 Síntomas constitucionales: fatiga, astenia, pérdida de peso, fiebre, diarrea, 
baja estatura, pie plano. 
 Síntomas gastrointestinales, respiratorios, hematológicos, endocrinológicos, 
renales, hepáticos, cardiovasculares, entre otros. 
 
La presencia de alguno de estos signos podría en algunos casos orientar el 
diagnóstico del subtipo genético involucrado. Llegar al diagnóstico etiológico en 
el caso de un paciente con SCA puede ser una tarea compleja debido a los 
numerosos posibles diagnósticos diferenciales y la gran variabilidad fenotípica 
30 
 
 
 
y genética. El rango de manifestaciones clínicas en un paciente con SCA 
puede ir desde ataxia aislada o un síndrome cerebeloso incompleto, hasta la 
afectación de múltiples sistemas neurológicos y generales. Únicamente en 
casos muy aislados la ataxia puede estar ausente. La presencia de nistagmo, 
alteración de los movimientos oculares sacadicos, piramidalismo o neuropatía 
periférica es muy común y en líneas generales, no suelen ser de mucha ayuda 
para orientar el diagnostico. En cambio, determinadas manifestaciones clínicas 
son infrecuentes o distintivas (se sugiere evitar el término “patognomónico”) y 
son de gran utilidad para acercarnos al diagnóstico etiológico. Ciertas 
características clínicas a su vez orientan a otras causas deataxia 
neurodegenerativas o adquiridas y alejan el diagnostico de SCA (Tabla 1.7). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
31 
 
 
 
Tabla 1.3. Manifestaciones clínicas infrecuentes o distintivas de las 
ataxias. 
Hipoacusia SCA7, SCA18, SCA31, SCA36, SPAX3, Ataxia de Friedreich, SCAR3, ataxia 
por déficit selectivo de vitamina E, IOSCA, Enfermedad de Refsum, 
Malformación de Dandy Walker, SANDO, MERRF, NARP, KSS 
Retinopatía SCA7, Trastorno congénito glicosilación tipo 1A - Síndrome de Jaeken, 
 Aceruloplasminemia, Ataxia por déficit selectivo vitamina E, NARP, MILS, 
 Abetalipoproteinemia, Enfermedad de Refsum, Síndrome Kearns-Sayre 
Pseudoexoftalmos SCA1, SCA2, SCA3 
Apraxia oculomotora Ataxia telangiectasia, AOA1, SCAR1 (AOA2), SPAX5, SCAR5 
 Síndrome de Joubert 1 
Parálisis pseudobulbar SCA35, Xantomatosis cerebrotendinosa 
Parkinsonismo SCA2, SCA3, SCA7, SCA17, SCA20, SCA21, Aceruloplasminemia, 
 FXTAS, NBIA tipo 2 
Corea SCA17, DRPLA, NBIA tipo 2, Aceruloplasminemia, Ataxia de Friedreich 
 Enfermedad de Wilson, Ataxia telangiectasia, AOA1, SCAR1 (AOA2) 
Mioclonias SCA14, SCA20, DRPLA, SPAX5, Ataxia telangiectasia, SCAR4 
 Xantomatosis cerebrotendinosa, MERRF 
Disfonía espasmódica SCA20 
Mioclono palatino SCA20 
Disquinesias orofaciales SCA27 
Telangiectasias Ataxia telangiectasia 
Escoliosis Ataxia de Friedreich, SCAR1 (AOA2), Ataxia por déficit selectivo vitamina E, 
 Síndrome de Marinesco Sjögren, SPAX3 (ARSAL) 
Convulsiones SCA10, SCA13, SCA17, DRPLA, EA2, SPAX5, Niemann-Pick tipo C, 
 NBIA tipo 2, SCAR9 (Ataxia por déficit de coenzima Q10 – ARCA tipo 2), 
 SCAR12, SCAR13, SCAR15, IOSCA, Malformación de Dandy Walker, 
 Trastorno congénito glicosilación tipo 1A (Síndrome de Jaeken), SANDO, 
 MERRF, NARP, MILS 
Hipogonadismo Síndrome de Marinesco Sjögren, Ataxia telangiectasia, SCAR16, IOSCA 
Cataplexia gelastica Niemann-Pick tipo C 
Xantelasmas y xantomas Ataxia por déficit selectivo vitamina, Xantomatosis cerebrotendinosa 
Aniridia Síndrome de Gillespie 
 
Actualmente se estima que la ataxia de tronco o de la marcha es la 
manifestación clínica de inicio de la enfermedad más común, estando presente 
en al menos las dos terceras partes de los pacientes65. Otros síntomas 
cerebelosos o de afectación del tronco encefálico, como por ejemplo diplopía, 
32 
 
 
 
disartria y vértigo pueden preceder a la ataxia en el 4% de los casos65. La 
presencia de alteración de los movimientos oculares sacadicos es frecuente en 
SCA1, SCA2 y SCA366, mientras que el nistagmo es común en SCA667. En 
SCA1 es frecuente encontrar signos piramidales, mientras que en SCA2 es 
común observar la presencia de neuropatía periférica68. La afectación de la 
agudeza visual por retinopatía es característica de SCA769. 
 
La ataxia puede agruparse dentro de los movimientos anormales y como tal 
puede estar asociada a parkinsonismo, distonia, corea, mioclono, síndrome de 
piernas inquietas, síndrome de persona rígida o acatisia, entre otros70, 71. 
Muchos subtipos genéticos pueden presentar alguno de los tres síntomas 
cardinales del parkinsonismo (bradicinesia, rigidez y temblor de reposo) o todos 
y asemejarse clínicamente a la enfermedad de Parkinson e incluso responder a 
levodopa72-74. En ocasiones el parkinsonismo puede ser la manifestación 
clínica de inicio y no estar asociado a ataxia, dificultando en estos casos el 
diagnostico etiológico. La presencia de atrofia cerebelosa en TAC o RMN de 
encéfalo y/o la aparición posterior de ataxia pueden facilitar el diagnostico12. En 
SCA2 es particularmente más común la presencia de parkinsonismo en 
pacientes asiáticos75, 76. La distonia, ya sea focal, segmentaria o generalizada, 
ha sido descripta en pacientes con diversos subtipos de SCA, pero sería más 
frecuente en SCA3 y SCA1768, 77, 78. Se han reportado casos de distonia tarea-
especifica como el calambre del escribiente en SCA679. La corea se encontró 
particularmente en muchos pacientes con SCA17 y es un diagnóstico 
diferencial en pacientes con corea que tienen un estudio genético negativo para 
33 
 
 
 
la enfermedad de Huntington78, 80, 81. El mioclono ha sido documentado en 
varios subtipos genéticos, particularmente en SCA2, SCA14 y DRPLA20, 82. 
Puede ser de origen cortical, del tronco encefálico o espinal y usualmente tiene 
pobre respuesta a los tratamientos farmacológicos83. Los subtipos genéticos de 
SCA por repetición de tripletes suelen presentar más síntomas y más severos 
que aquellas SCA debidas a mutaciones convencionales3. Una excepción 
podría ser la SCA6, que se debe a la expansión de tripletes CAG repetidos y 
que se caracteriza por ser oligo-sintomatica y tener un curso evolutivo 
relativamente benigno67. 
 
 
1.3.6 Diagnostico 
1.3.6.1 Genético molecular. 
Se conocen los genes afectados en al menos 27 subtipos genéticos de SCA, 
los cuales podrían por lo tanto estar disponibles comercialmente para análisis. 
Surge entonces el siguiente interrogante: ¿cuándo debería un paciente con 
ataxia espinocerebelosa ser evaluado mediante un test genético para los 
diferentes subtipos genéticos de SCA? Las estrategias de testeo genético 
necesitan ser adaptadas individualmente basándose en el fenotipo clínico y en 
la frecuencia estimada de los diferentes subtipos genéticos en una población 
determinada. Los estudios genéticos debieran ser realizados en laboratorios 
centralizados que trabajen bajo las prácticas y normas de calidad de la 
European Molecular Quality Genetics Network (EMQN) y las guías de 
Organization for Economic Co-operation and Development (OECD)84. El 
34 
 
 
 
estudio genético en menores de edad clínicamente afectados debe ser 
realizado siguiendo precisos lineamientos éticos y legales85. 
 
Las sociedades EFNS (European Federation of Neurological Societies) y ENS 
(European Neurological Society) publicaron en conjunto un consenso para el 
diagnóstico y tratamiento de las ataxias crónicas del adulto86. En relación a las 
SCA, la recomendación del consenso fue que ante un paciente con ataxia 
esporádica o con antecedentes familiares compatible con ataxia cerebelosa 
autosómica dominante, la solicitud inicial de estudios genéticos debería ser 
orientada a SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 y SCA17 y también DRPLA en 
pacientes asiáticos (grado de recomendación B: es recomendable, dado que la 
evidencia científica sugiere que los beneficios son mayores que los riesgos 
potenciales. Los médicos deben discutir la solicitud inicial con los pacientes). 
 
En la práctica clínica diaria, cuando la búsqueda dirigida resulta negativa, se 
puede optar por el testeo genético mediante el uso de los paneles de SCA, 
disponibles en algunos laboratorios genéticos en la Argentina y en el exterior. A 
modo de ejemplo, un panel de SCA disponible comercialmente puede incluir a 
los siguientes subtipos genéticos: SCA1, SCA2, SCA3, SCA5, SCA6, SCA7, 
SCA8, SCA10, SCA11, SCA12, SCA13, SCA14, SCA15-16, SCA17, SCA18, 
SCA19-22, SCA23, SCA27, SCA28, SCA31, SCA35, SCA36 y DRPLA. La 
desventaja de este tipo de paneles que incluye muchos subtipos genéticos es 
su elevado costo y a requerir diferentes análisis genéticos como el de 
expansión de tripletes y la secuenciación completa de determinados genes. Es 
35 
 
 
 
por ello que la selección de los subtipos genéticos más probables según el 
fenotipo clínico del paciente podría ser una estrategia diagnostica más costo-
efectiva. La limitación actual es la presencia de manifestaciones clínicas que se 
solapan entre si entre diferentes subtipos genéticos y a la ausencia de 
algoritmos o herramientas de predicción que puedan guiar al médico en la 
solicitud de los estudios genéticos. 
 
El tamizaje de subtipos genéticos de SCA en pacientes con parkinsonismo sin 
un síndrome cerebeloso no se recomienda, excepto para SCA2 (especialmente 
en pacientes asiáticos) y SCA17 en familias con parkinsonismo con un patrón 
de herencia autosómicodominante70. 
 
El estudio genético en pacientes adultos asintomáticos en riesgo de desarrollar 
la enfermedad puede ser realizado únicamente luego de que el paciente 
probando haya sido estudiado genéticamente y en el contexto de un consejo 
genético formal con un médico especialista en genética. En estos casos, el 
estudio genético no es útil para predecir la edad de comienzo, el fenotipo 
clínico, la severidad de los síntomas o el grado de progresión de la 
enfermedad. No se recomienda el estudio genético en menores de edad 
asintomáticos87. 
 
1.3.6.2 Neuroimagenes. 
Los estudios complementarios principales en neuroimagenes son la resonancia 
magnética nuclear (RMN) o la tomografía axial computada (TAC) de encéfalo, 
36 
 
 
 
que permite excluir causas estructurales y evaluar potenciales afectaciones del 
encéfalo. El hallazgo más característico en las ataxias espinocerebelosas es la 
presencia de atrofia cerebelosa, especialmente del vermis cerebeloso3, 88, 89. La 
misma puede en ocasiones estar presente en estadios pre-sintomáticos y suele 
encontrarse desde el inicio de los síntomas, aunque en algunos pacientes 
puede ser evidente recién luego de algunos años del desarrollo de la 
enfermedad88. La atrofia cerebelosa puede ser la única alteración 
imagenológica presente, si el cuadro clínico es relativamente “puro”, es decir, 
en ausencia o mínimas manifestaciones clínicas más allá del síndrome 
cerebeloso90. En cambio, la presencia de numerosos signos y síntomas 
neurológicos, con afectación de diversos sistemas, generalmente se asocia a la 
presencia de atrofia cerebelosa y también del tronco encefálico (principalmente 
la protuberancia, aunque en ocasiones puede incluso extenderse hasta a la 
medula espinal cervical), ganglios basales y atrofia del cerebro91. Si bien se ha 
observado que la SCA2 presenta usualmente mayor severidad de atrofia en 
cerebelo y tronco encefálico en comparación con SCA1 y SCA392, se considera 
que no existe un patrón específico de atrofia que diferencia a los diferentes 
subtipos genéticos de SCA entre sí88, 89. Algunos pacientes con ataxias 
espinocerebelosas pueden presentar también lesiones de sustancia blanca 
supratentoriales y en tronco encefálico o depósitos de minerales en ganglios 
basales y en otras3. Por ejemplo, la presencia de calcificaciones en el núcleo 
dentado es características de la SCA20 y no de otros subtipos genéticos de 
SCA pero también puede encontrarse en otras causas de ataxia, como la 
enfermedad de Fahr25, 93. 
37 
 
 
 
1.3.6.3 Anatomía patológica. 
La atrofia cerebelosa y de tronco encefálico observada en RMN es indicativa de 
los hallazgos observados en las muestras de anatomía patológica de pacientes 
con ataxia espinocerebelosa57. También es común de observar lesiones de 
sustancia blanca a nivel supratentorial o en el tronco encefálico57. A la 
microscopia, es característico observar la pérdida de células de Purkinje y en 
menor medida de células granulosas en el cerebelo con astrogliosis reactiva, 
presencia de “torpedos” (axones anormales de células de Purkinje 
supervivientes) y degeneración de núcleos del tronco encefálico 
(especialmente pontinos) y de las olivas inferiores94, 95. En aquellas SCA 
debidas a expansión de tripletes repetidos es común la formación de 
inclusiones intranucleares y citoplasmáticas95. En algunos casos, se han 
demostrado la presencia de ovillos neurofibrilares y depósitos de proteína tau96. 
En las SCA por repetición de tripletes, en las que las manifestaciones clínicas 
suelen ser muy diversas y afectar diferentes sistemas, la pérdida neuronal y de 
otros tipos celulares no suele limitarse al cerebelo y/o tronco encefálico, sino 
también abarcar la medula espinal cervical, los ganglios basales y la corteza 
cerebral97. En cambio, en aquellas SCA debidas a mutaciones puntuales, la 
atrofia suele limitarse al cerebelo3. 
 
1.4 Clasificación clínica actual y necesidad de actualizarla. 
La clasificación genética enumera a todos los subtipos genéticos según un 
orden creciente de reporte en la literatura médica, pero no incluye información 
de las características clínicas. La clasificación de A. Harding, basada en el 
38 
 
 
 
fenotipo fue publicada en el año 198498, previo a la identificación genética de 
SCA1, cuyo gen fue descubierto en el año 199399 y por lo tanto denominaba a 
las SCA como ADCA (ataxias cerebelosas autosómicas dominantes). Esta 
clasificación clínica se muestra en la siguiente tabla. 
Tabla 1.4. Clasificación clínica de Harding. 
ADCA o SCA Ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA) o 
SCA con: 
ADCA tipo I. Oftalmoplegia, atrofia óptica, demencia, signos 
extrapiramidales (incluida la enfermedad de Machado Joseph) 
 
ADCA tipo II. Retinopatía pigmentaria con o sin oftalmoplegia o signos 
extrapiramidales 
 
ADCA tipo III. Ataxias cerebelosas autosómicas dominantes “puras”, con 
inicio luego de los 50 años. 
Adaptado de Harding AE (1993)100. 
Según esta clasificación clínica, algunos subtipos genéticos como SCA1, 
SCA2, SCA3, SCA4, SCA8, SCA12 y DRPLA, entre otros, podrían 
corresponder a la categoría I, la cual agruparía a todos los subtipos genéticos 
que presentan un fenotipo clínico amplio con afectación de múltiples sistemas. 
Los subtipos genéticos que presentan un síndrome cerebeloso en asociación 
con deterioro cognitivo, oftalmoplegia, signos piramidales o extrapiramidales, 
convulsiones, neuropatía periférica o disautonomia, entre otros, 
corresponderían a esta categoría. La SCA7 es el único subtipo genético que 
podría corresponder a la categoría II, mientras que los subtipos genéticos 
relativamente “puros”, es decir, que presentan casi exclusivamente un 
39 
 
 
 
síndrome cerebeloso aislado, pertenecerían a la categoría III, como por 
ejemplo SCA5, SCA6, SCA 11, SCA31, entre otros. 
 
Esta clasificación clínica puede ser un abordaje práctico y didáctico para 
orientar el diagnóstico del subtipo genético a través de las manifestaciones 
clínicas. Sin embargo, dicha clasificación ha quedado desactualizada dado que 
fue realizada hace más de 30 años en base a la información clínica de una 
serie reducida de pacientes sin confirmación genética y previamente a la 
descripción y reporte de los más de 30 subtipos genéticos actuales. Además, 
esta clasificación clínica separa en una categoría diferente a aquellos pacientes 
con retinopatía, por ser aparentemente esta manifestación clínica un rasgo 
distintivo y no estar asociado a otros signos y síntomas no cerebelosos. Sin 
embargo, reportes posteriores mencionan la presencia de retinopatía en 
pacientes con variada sintomatología clínica no cerebelosa y en otros subtipos 
genéticos además de SCA7, que es el subtipo genético que típicamente 
presenta retinopatía101-103. Cabria entonces la posibilidad de que la retinopatía 
tenga un peso diagnostico similar a otras características clínicas no 
cerebelosas. Por último, la categoría III agrupa a aquellos pacientes con un 
síndrome cerebeloso relativamente “puro” de comienzo luego de los 50 años, 
sin trazar una clara línea del significado de “puro”, es decir, sin explicar si 
determinados signos y síntomas no cerebelosos son aceptados dentro de esta 
categoría y sin considerar aquellos pacientes que comenzaron con los 
síntomas antes de dicha edad. Resulta un desafío poder clasificar a los 
diferentes subtipos genéticos de acuerdo a las manifestaciones clínicas, 
40 
 
 
 
teniendo en cuenta la enorme superposición de signos y síntomas dentro y 
entre los diferentes subtipos genéticos. Estas limitaciones motivan a explorar la 
posibilidad de actualizar esta clasificación de acuerdo a los conocimientos 
clínicos y genéticos actuales. 
 
La necesidad de una nueva clasificación clínica se fundamenta además en las 
limitaciones que tiene la clasificación genética actual. La clasificación genética 
en subtipos genéticosordenados en forma creciente puede ser confusa104. Por 
ejemplo, la numeración no es continua (los subtipos genéticos SCA9, SCA24, 
SCA33 y SCA39 están vacantes), existen posibles variantes alélicas (SCA15-
16-29 y SCA 19-22) y el subtipo genético DRPLA no tiene asignado un numero 
de SCA. Toda clasificación en medicina puede ser de ayuda para el médico a 
los fines diagnósticos o terapéuticos, pero no deja de ser en la mayoría de los 
casos, un ordenamiento arbitrario o subjetivo de, por ejemplo, enfermedades o 
síntomas. La taxonomía es la teoría y práctica de las clasificaciones. Una 
clasificación ideal es aquella que contiene ítems independientes entre sí, es 
completa, práctica y fácilmente comprensible. Esto raramente puede ser 
logrado en medicina, donde las clasificaciones no logran ser perfectas, pero 
pueden ser útiles como guía o herramienta para codificar información. Las 
ataxias adquiridas o heredo degenerativas son un ejemplo claro de los 
controversial que puede ser en termino de nomenclatura y clasificación. 
 
La ventaja de desarrollar una nueva clasificación clínica actualizada o de 
algoritmos clínicos diagnósticos o de alguna herramienta electrónica que 
41 
 
 
 
pudiera facilitar la orientación o predicción de los subtipos genéticos que más 
probablemente pudieran estén involucrados según el fenotipo clínico, radica en 
la posibilidad de acotar el estudio genético de un paciente determinado a un 
limitado número de tests genéticos, evitando así recurrir a numerosos y 
costosos tests genéticos. 
 
1.5 Herramientas informáticas en medicina: desarrollo en SCA 
El uso de las herramientas informáticas en medicina están en constante 
crecimiento y, particularmente, las aplicaciones para dispositivos móviles se 
postulan como una de las grandes apuestas para médicos, pacientes y sus 
familiares105-109. Una aplicación para dispositivos móviles o “App” (abreviatura 
de la palabra en inglés «application»), es un programa que se instala en un 
dispositivo móvil, ya sea tableta digital o teléfono inteligente y cuyo objetivo es 
facilitar la realización de una tarea determinada o asistir en actividades diarias, 
siendo el tacto el modo de interacción entre el usuario y la aplicación. En 
medicina, existen aplicaciones para dispositivos móviles con distintos fines, que 
se pueden agrupar en distintas categorías, como por ejemplo, hábitos de vida 
saludables, informativas, diagnóstico y tratamiento, entre otras. Una reciente 
revisión sistemática encontró 69 aplicaciones para dispositivos móviles 
orientadas a las neurociencias disponibles al momento de realizar la búsqueda 
en febrero de 2015106. Entre ellas, 32 estaban dirigidas a pacientes, 25 a los 
profesionales sanitarios y 12 aplicaciones tanto para profesionales, como para 
pacientes. 
 
42 
 
 
 
Hasta el momento, no se ha desarrollado ninguna herramienta informática 
orientada a las ataxias, y particularmente, a las SCA, con el fin de asistir al 
médico en la solicitud de los tests genéticos más probables en pacientes con 
probable SCA, de acuerdo a su fenotipo clínico. 
 
43 
 
 
 
2. Fundamento de la elección del tema. 
Las ataxias espinocerebelosas son un grupo de trastornos neurodegenerativos 
heterogéneos desde el punto de vista clínico y genético. El listado de los 
subtipos genéticos va aumentando continuamente año tras año. La 
clasificación genética en subtipos genéticos ordenados en forma creciente 
puede ser confusa. Por otro lado, la clasificación clínica propuesta por A. 
Harding en el año 198498, es un abordaje practico y didáctico para orientar el 
diagnóstico genético. Sin embargo, dicha clasificación fue realizada en base a 
la información clínica de una serie reducida de pacientes, algunas 
manifestaciones clínicas de diferentes subtipos genéticos se superponen entre 
sí y ha quedado desactualizada luego del reporte en los últimos años de 
números subtipos genéticos. 
 
La determinación del subtipo genético en la práctica clínica diaria y previo a la 
selección del test genético basándose únicamente en las manifestaciones 
clínicas del paciente, es difícil, debido a varios factores, entre ellos, la 
heterogeneidad clínica entre y dentro de las familias de un determinado subtipo 
genético, la ausencia en algunos casos de antecedentes familiares, la 
presencia de determinadas manifestaciones clínicas al inicio de la enfermedad 
en ausencia de ataxia, y el desconocimiento de la frecuencia real de las 
diversas manifestaciones clínicas asociadas a los subtipos genéticos de SCA. 
Además, en algunos subtipos genéticos no se ha podido identificar aun la 
mutación genética responsable (a excepción de la posible localización 
cromosómica involucrada) y por lo tanto no existe la posibilidad de solicitar un 
44 
 
 
 
test genético para el diagnóstico etiológico. En estos casos, las diferencias en 
las manifestaciones clínicas podrían tener un rol importante para orientar la 
sospecha del subtipo genético que podría estar involucrado en un paciente 
determinado. 
 
Por lo expuesto, es de gran relevancia poder contar con herramientas clínicas, 
como por ejemplo una clasificación clínica actualizada o algoritmos 
diagnósticos basados en las principales manifestaciones clínicas, o una 
herramienta informática previo a la solicitud de los tests genéticos, para reducir 
o limitar el estudio genético a aquellos subtipos de SCA mas probablemente 
involucrados en un paciente determinado, de acuerdo a su fenotipo clínico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
45 
 
 
 
3. Hipótesis. 
 
1. Las SCA presentan determinadas manifestaciones clínicas que son 
distintivas de ciertos subtipos genéticos. 
2. Estas características clínicas distintivas permiten orientar o predecir el 
subtipo genético involucrado en pacientes con SCA a través del fenotipo 
clínico. 
3. La orientación o predicción del subtipo genético según el fenotipo clínico 
puede ser realizado por medio de una nueva clasificación clínica, algoritmos 
clínicos y/o una herramienta informática. 
 
 
 
46 
 
 
 
4. Objetivos. 
 
Objetivo general. 
Mejorar la predicción del subtipo genético involucrado en pacientes con SCA a 
través del fenotipo clínico. 
 
Objetivos específicos. 
1. Caracterizar la frecuencia de las distintas manifestaciones clínicas, 
incluyendo los movimientos anormales, las características demográficas de 
los pacientes afectados, las características imagenológicas y la anatomía 
patológica de cada subtipo genético de las SCA. 
 
2. Establecer si determinadas manifestaciones clínicas son distintivas de 
ciertos subtipos genéticos de SCA. 
 
3. Proponer una nueva clasificación clínica de las SCA basada en las 
manifestaciones clínica de inicio y distintivas entre los diferentes subtipos 
genéticos. 
 
4. Proponer algoritmos clínicos para el diagnóstico clínico de las SCA según la 
manifestación clínica inicial o el signo principal durante la evolución de la 
enfermedad. 
 
5. Desarrollar una herramienta informática de acceso libre y gratuito, basada 
en los datos de frecuencia de manifestaciones clínicas encontrados en la 
revisión sistemática que permita predecir los subtipos genéticos más 
47 
 
 
 
probables en un paciente determinado para orientar al diagnóstico genético 
molecular. 
 
6. Evaluar el funcionamiento de la herramienta informática con datos clínicos 
de pacientes evaluados en el servicio de Movimientos Anormales de FLENI. 
 
 
48 
 
 
 
5. Materiales y métodos. 
5.1 Tipo de estudio. 
Se realizó una revisión sistemática de la literatura sobre los subtipos genéticos 
de las ataxias espinocerebelosas y sus manifestaciones clínicas. La 
metodología utilizada concuerda con el procedimiento estandarizado para la 
realización de una revisión sistemática propuesto por la declaración PRISMA 
(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews - Meta-Analyses)110, que se 
describen enla sección 9.2 (Procedimiento de la declaración PRISMA). 
 
5.2 Estrategia de búsqueda bibliográfica. 
Una búsqueda bibliográfica exhaustiva y estructurada fue realizada por dos 
investigadores (Malco Rossi y Leila Doldan) independientes entre sí y que 
trabajaron de forma enmascarada. Se contó con la asistencia del equipo de 
bibliotecarias de la Biblioteca del Instituto de Investigaciones Neurológicas Raúl 
Carrea (FLENI). La búsqueda bibliográfica fue realizada en octubre de 2011 y 
actualizada en enero de 2013. El detalle completo de los términos y límites de 
la búsqueda se describen en la sección 9.3 (Detalle de la búsqueda 
bibliográfica). Las siguientes bases de datos electrónicas fueron utilizadas: 
MEDLINE, EMBASE, MD-Consult, LILACS, Global Health, Orphanet, y NORD. 
Se exploró en ellas la presencia de artículos originales, notas clínicas, reportes 
de casos o serie de casos, cartas al editor, resúmenes a congresos, revisiones 
sistemáticas o no sistemáticas, meta-análisis y cualquier tipo de publicación 
científica que pudiera contener descripciones, proporciones o cualquier tipo de 
información clínica o demográfica de pacientes con ataxia espinocerebelosa. 
49 
 
 
 
Algunos autores de las publicaciones fueron contactados en caso de no poder 
obtener acceso a alguna publicación, o cuando surgieran dudas respecto a la 
información clínica, o para identificar “literatura gris” o no convencional, es 
decir, cualquier tipo de publicación no difundida por los canales ordinarios de 
publicación medica científica, como por ejemplo tesis de doctorado. Los 
listados de referencias o citas bibliográficas de cada publicación científica 
fueron revisados con el fin de identificar publicaciones potencialmente 
relevantes que no hayan sido detectadas durante el proceso de búsqueda 
estructurada. Si bien las primeras confirmaciones genéticas de los pacientes 
con ataxia espinocerebelosa fueron realizadas en la década de los noventa, 
para el proceso de búsqueda bibliográfica no se aplicaron restricciones de 
tiempo, es decir, que se incluyeron todas las publicaciones posibles sobre las 
ataxias espinocerebelosas, independientemente del año en que hayan sido 
publicadas. El motivo de esta amplia inclusión de publicaciones se debe a que 
ciertos autores describieron clínicamente y reportaron a pacientes, previo a su 
confirmación genética, la cual fuera mencionada en publicaciones posteriores 
por los mismos autores. Por lo tanto, los datos de algún paciente descripto por 
ejemplo en el año 1980 (previo a los estudios genéticos) fueron incluidos en el 
análisis si en una publicación posterior se confirmó en dicho paciente el 
diagnóstico del subtipo genético (ej.: SCA1). La búsqueda incluyo a todas las 
publicaciones en los idiomas inglés, español, alemán, francés, italiano y 
portugués. 
 
 
50 
 
 
 
5.3 Selección de publicaciones. 
Se revisaron los títulos y resúmenes de las publicaciones para la selección de 
aquellas que tuvieran información clínica o demográfica de pacientes con 
ataxia espinocerebelosa. Aquellas publicaciones que no contenían un resumen, 
se seleccionaron igualmente para revisión del texto completo. Todas las 
publicaciones seleccionadas fueron incluidas en una base de datos, en la que 
se consignó para cada publicación el título, el primer autor, la revista científica y 
el año de publicación. 
 
5.4 Extracción de datos y variables a evaluar. 
El texto completo de las publicaciones seleccionadas fue utilizado para la 
extracción de la información. Todos los datos demográficos, clínicos, de 
estudios imagenologicos o de anatomía patológica fueron recopilados. Se 
extrajeron los datos del número de pacientes con determinados síntomas. Se 
incluyeron todos los pacientes con ataxia espinocerebelosa confirmada 
genéticamente que tuvieran datos demográficos o la descripción de las 
manifestaciones clínicas. Para el sub-análisis de los movimientos anormales 
asociados a ataxia, se extrajeron, cuando fuera posible dependiendo la 
información ofrecida por las publicaciones, los datos individualizados de cada 
paciente. Se extrajeron a una base de datos los siguientes aspectos 
demográficos: género, edad, etnicidad o nacionalidad, edad de inicio de los 
síntomas, edad al último examen físico, duración de la enfermedad y edad de 
fallecimiento. Se extrajeron todos los datos clínicos descriptos en cada 
publicación y ordenados según los sistemas afectados, incluyendo el síndrome 
51 
 
 
 
cerebeloso, los trastornos oculomotores, psiquiátricos o cognitivos, el desarrollo 
neuromadurativo, la presencia de piramidalismo, disautonomía, convulsiones, 
movimientos anormales, signos o síntomas neuromusculares, trastornos del 
sueño, dismorfias faciales o corporales, afectación de la piel, tejidos blandos, 
síntomas constitucionales, gastrointestinales, respiratorios, hematológicos, 
endocrinológicos, renales, hepáticos, cardiovasculares y cualquier otra 
manifestación clínica. La ausencia de determinadas manifestaciones clínicas se 
incluyó en una base de datos únicamente cuando la ausencia de las mismas 
haya sido explícitamente mencionada en las publicaciones. Se unificaron 
diferentes términos que hacían referencia a la misma manifestación clínica y 
podían considerarse sinónimos, como por ejemplo: ataxia apendicular, ataxia 
de miembros, dismetría, adiadococinesia o incoordinación apendicular. Se 
extrajeron datos de estudios complementarios, como por ejemplo TAC y RMN, 
de los que se consignó la presencia de atrofia, lesiones de sustancia blanca u 
cualquier otra anomalía descripta. Del mismo modo se obtuvo información de la 
anatomía patológica en aquellos casos que estuviera disponible. 
 
Se excluyeron aquellos pacientes sin confirmación genética o los pacientes 
duplicados (en dicho caso se incluyeron los pacientes con descripción clínica 
más detallada o publicación más reciente). Además fueron excluidos aquellos 
casos raros que presentaban dos mutaciones genéticas diferentes o la 
presencia simultánea de ataxia espinocerebelosa con otra enfermedad 
neurológica, (ej.: esclerosis múltiple) o síntomas neurológicos inducidos por 
fármacos o tóxicos, en los que los síntomas neurológicos podían superponerse 
52 
 
 
 
o no ser claramente atribuidos únicamente a la ataxia espinocerebelosa. Todo 
desacuerdo entre ambos investigadores fue resuelto de manera conjunta por 
consenso. El proceso de extracción de datos fue realizado entre noviembre de 
2011 y abril de 2013. 
 
Para la simulación del funcionamiento de la herramienta informática, se 
extrajeron datos clínicos de las historias clínicas de los pacientes con SCA 
evaluados en el servicio de Movimientos Anormales de FLENI. 
 
5.5 Análisis estadístico. 
Los datos descriptivos son presentados como promedio ± error estándar de la 
media o proporciones. Las comparaciones entre grupos de variables 
cuantitativas fueron realizadas mediante ANOVA con corrección de Brown-
Forsythe cuando las varianzas no fueron homogéneas. Se realizaron 
comprobaciones post-hoc mediante pruebas t pareadas al obtener una p<0.01. 
Se aplicó la prueba Chi-cuadrado con corrección de Yates para analizar 
variables categóricas. Se realizaron comparaciones pareadas para la prueba 
Chi-cuadrado al obtener una p<0.01. Se utilizó el análisis multivariado de 
regresión logística para evaluar la relación entre determinadas variables 
categóricas (manifestaciones clínicas) en función de otras variables 
independientes o predictoras. La tasa de error alfa (es decir, la probabilidad de 
obtener “falsos positivos”) para todo el conjunto de las comparaciones 
estadísticas se mantuvo en 0.05 utilizando el procedimiento de reducción de 
pasos de Holms111. Para evaluar la posible falta de potencia en las 
53 
 
 
 
comparaciones estadísticas (es decir, la probabilidad de obtener “falsos 
negativos”) se calculó el tamaño muestral necesario