381 Artritis reumatoide

Vista previa del material en texto

Medicine. 2021;13(30):1669-80 1669
Artritis reumatoide
M. Revenga Martíneza,b,*, P. Morán-Álvareza, J. Arroyo-Palomoa, M. Valero Expósitoa y M. Vázquez Díaza
aServicio de Reumatología. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España. 
bDepartamento de Medicina y Especialidades Médicas. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.
Resumen
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune que afecta a las ar-
ticulaciones, causando daño a nivel de cartílago y hueso. Además, debido a su cronicidad, provoca im-
portantes costes directos e indirectos, tanto para el individuo como para la sociedad, incluyendo disca-
pacidad, pérdidas en la productividad laboral y disminución de la calidad de vida. De etiología desconoci-
da y distribución universal, afecta al 1% de la población. Su patogenia, parcialmente desconocida, se ha 
relacionado con la exposición repetida a factores ambientales como el tabaco y la citrulinización de pro-
teínas que provoca, asociado a una predisposición genética del individuo, una respuesta inmune. Los pa-
cientes presentan tumefacción poliarticular simétrica con dolor inflamatorio y rigidez matutina. No obs-
tante, existen diferentes patrones clínicos de inicio, evolución y afectación. Además, pueden desarrollar 
manifestaciones extraarticulares como nódulos reumatoides, afectación pulmonar, hematológica, neuro-
lógica y otras comorbilidades asociadas. Los criterios utilizados son clasificatorios. El diagnóstico se rea-
liza en base a la presencia de artritis con datos radiológicos y analíticos característicos como son factor 
reumatoide y anticuerpos antipéptidos citrulinados.
Abstract
Rheumatoid arthritis
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease of autoimmune origin that affects the joints, 
damaging bone and cartilage. In addition, because it is chronic, it generates significant direct and 
indirect costs, both for the individual and for society. These costs include disability, work productivity 
losses and reduced quality of life. Universally distributed and of unknown aetiology, RA affects 1% of the 
population. The pathogenesis of RA, partially unknown, has been linked with repeated exposure to 
environmental factors such as tobacco and to protein citrullination, associated with a genetic 
predisposition to develop an immune response. Patients present symmetrical multi-joint swelling with 
inflammatory pain and morning stiffness. However, there are different clinical patterns of the onset, 
evolution and impact of RA. Patients can also develop extra-articular clinical features such as 
rheumatoid nodules, pulmonary, haematological or neurological involvement and other associated 
comorbidities. The criteria used depend on classifications. Patients are diagnosed based on the presence 
of arthritis, along with typical laboratory and radiology data such as rheumatoid factor and anti-
citrullinated peptide antibodies.
Palabras Clave:
- Artritis reumatoide
- Anticuerpos antipéptidos 
citrulinados
- Etiopatogenia
Keywords:
- Rheumatoid arthritis
- Anti-citrullinated peptide 
antibodies
- Etiopathogenesis
ACTUALIZACIÓN
Concepto
La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad articular infla-
matoria crónica más frecuente y grave. De etiología desco-
nocida, patogenia inmunológica y carácter sistémico, se ca-
racteriza por una inflamación sinovial o sinovitis persistente 
de patrón simétrico y erosivo de las articulaciones diartro-
diales, fundamentalmente de las manos, aunque también se 
pueden afectar grandes articulaciones de forma asimétrica, y 
mostrar afectación extraarticular de otros órganos o sistemas. 
Si no se trata a tiempo, conduce a un deterioro progresivo 
articular, con diferentes grados de discapacidad e impotencia 
funcional, pérdida de calidad de vida y aumento de la morbi-
lidad. Sin embargo, el diagnóstico y el tratamiento precoces, 
*Correspondencia 
Correo electrónico: marcelino.revenga@salud.madrid.org
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1669 18/3/21 12:27
1670 Medicine. 2021;13(30):1669-80
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
los nuevos criterios de clasificación, el desarrollo de nuevos 
fármacos y la aplicación de eficientes protocolos y estrategias 
terapéuticas han conseguido mejorar su pronóstico.
Epidemiología
La AR es la poliartritis crónica más frecuente. De distribu-
ción universal, con una prevalencia del 0,5%-1%, afecta a 
todas las razas, con una frecuencia mayor en algunas pobla-
ciones nativas norteamericanas. Su incidencia anual es de 
8-50 casos nuevos por 100 000 habitantes1-5. De inicio en 
cualquier época de la vida, con dos picos de incidencia en los 
30 y 60 años, afecta más al sexo femenino, con una relación 
3:1 (mujer:varón). Además, en los pacientes con AR la carga 
de enfermedad o años de vida ajustados por discapacidad 
(AVAD) y el impacto de la discapacidad (AVD) han aumen-
tado en España y en el sexo femenino, motivado por el pro-
gresivo envejecimiento, y el aumento de esperanza de vida 
que provoca más tiempo con la enfermedad3-5.
Etiopatogenia
La etiología de la AR es desconocida. En su desarrollo y pro-
gresión intervienen múltiples factores de riesgo (genéticos, 
sexo femenino y ambientales) antes de que se alcance un um-
bral por encima del cual se desencadene la AR3,6. La progre-
sión de la enfermedad implica el inicio y la extensión de la 
autoinmunidad con la formación de autoanticuerpos como 
factor reumatoide (FR) y anticuerpos antipéptidos citrulina-
dos (ACPA), años antes del inicio de la sinovitis subclínica y 
los síntomas clínicos que definen a la AR.
Factores de riesgo genéticos
La mayoría de los casos de AR son esporádicos, sin familiares 
afectos en primer grado, aunque se estima en un 60% la sus-
ceptibilidad o riesgo genético a la enfermedad, en estudios 
con gemelos y autoanticuerpos positivos. Más de 100 varian-
tes genéticas se han relacionado con la susceptibilidad y gra-
vedad de la AR, el más conocido es el gen del HLA DRB1, y 
sus subtipos HLA-DR1 y DR4 que tienen en común la codi-
ficación de las mismas secuencias peptídicas (QKRAA, 
QRRAA o RRRAA) en las posiciones 70-74 de la tercera 
región hipervariable de la cadena beta de la molécula HLA, 
el denominado epítopo compartido, que se considera la in-
fluencia genética más importante (30%) en la susceptibilidad 
a la AR7. Los portadores de HLA-DR4 se asocian a enferme-
dad más grave y formación de autoanticuerpos FR y ACPA. 
Se han detectado otros factores genéticos con menor asocia-
ción con la AR como PTPN22 (protein tyrosine phosphatase 
nonreceptor type), STAT4 (signal transducer and activation of 
transcription 4) y PADI4 (peptidyl arginine deiminase type 4). 
Las modificaciones epigenéticas como alteraciones en la me-
tilación del ADN o expresión de micro ARN pueden incre-
mentar la expresión de genes proinflamatorios8.
Factores de riesgo no genéticos
Lo factores no genéticos suponen el 40% del riesgo de la AR. 
El sexo femenino tiene 2-3 veces más probabilidad de desa-
rrollar AR que el varón, aumenta con la nuliparidad, suele 
remitir con el embarazo, rebrotar en el posparto y mostrarse 
sintomática alrededor de la mediana edad o cerca de la me-
nopausia9,10. El varón suele tener una AR de inicio tardío y 
con positividad para FR y ACPA. El tabaco es el factor am-
biental más consistente y relacionado, pues aumenta la sus-
ceptibilidad de desarrollar AR hasta 3 veces en la población 
fumadora en general y hasta 20 veces en portadores del epí-
topo compartido. Su capacidad para elevar los niveles de cito-
quinas proinflamatorias y de citrulinar proteínas aumenta en 
función de la cantidad y duración del hábito tabáquico11,12. 
La inhalación de polvo, cemento, sílice, asbesto, fibra de vi-
drio y otros materiales por el personal de emergencia que 
trabajó tras el atentado del World Trade Center aumentó el 
riesgo de enfermedades sistémicas autoinmunes, incluyendo 
la AR. Lamicrobiota podría modelar la respuesta inmunita-
ria e inflamatoria local y sistémica en personas predispuestas 
y facilitar el desarrollo de la AR13. La enfermedad periodon-
tal se asocia con mayor riesgo de AR mediada por la micro-
biota periodontal como Porphyromona gingivalis y Aggregati-
bacter actinomycetemcomitans. Ambas enfermedades, AR y 
periodontitis, asocian inflamación crónica y erosiones óseas. 
La microbiota intestinal también podría estar implicada, 
pues su diversidad se reduce en personas con AR, donde se 
observa un aumento de Actinobacterias en comparación con la 
población sana y niveles intestinales elevados de Prevotella 
copri en pacientes con AR precoz. Las infecciones víricas por 
parvovirus B19 y virus de Epstein-Barr se relacionan con el 
desarrollo de AR. Finalmente, otros factores de riesgo son la 
obesidad, con un índice de masa corporal (IMC) igual o su-
perior a 30 kg/m2 14 y el síndrome de estrés postraumático15. 
El consumo moderado de alcohol podría reducir el riesgo de 
AR. Un bajo nivel cultural y económico se relacionan con 
una peor evolución de la AR.
Patogenia
El proceso patogénico de la AR probablemente ocurra en 
cuatro fases secuenciales1-3,16 que enumeramos a continua-
ción.
Susceptibilidad a la artritis reumatoide
Fase asintomática y sin signos de autoinmunidad en la que 
actuarían los factores de riesgo.
Artritis reumatoide preclínica
En esta fase, se iniciaría en las mucosas de la boca, en el pul-
món y en el intestino el proceso de autoinmunidad asinto-
mática, con modificaciones traslacionales como citruliniza-
ción de proteínas, formación de autoanticuerpos como FR y 
ACPA, pérdida de inmunotolerancia en mucosas y aumento 
de citoquinas, quimiocinas y proteína C reactiva (PCR) en la 
circulación.
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1670 18/3/21 12:27
Medicine. 2021;13(30):1669-80 1671
ARTRITIS REUMATOIDE
Artritis reumatoide indiferenciada
Fase en la que se expande el perfil de autoanticuerpos y pro-
paga la autoinmunidad, con inicio de la sintomatología clíni-
ca como artritis indiferenciada que no cumple criterios de AR.
Artritis reumatoide establecida
Fase sintomática en la que ya cumple criterios de AR.
La activación de la inmunidad innata es probablemente 
el inicio de la AR, seguido de la citrulinización y presenta-
ción antigénica por las células presentadoras de antígeno 
(CPA). Las CPA migran a los órganos linfoides centrales y 
allí presentan múltiples antígenos a los linfocitos T, que acti-
varían a su vez los linfocitos B y la producción de anticuer-
pos, los macrófagos y mastocitos, y sinoviocitos fibroblásti-
cos. Los linfocitos T también podrían migrar de nuevo a la 
sinovial perpetuando y reactivando el daño. Establecido el 
proceso autoinmune, la producción de citoquinas, quimoci-
nas y metaloproteasas causarán la sinovitis que se comporta 
como un tejido invasivo que degradará cartílago y hueso. El 
factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ) y otras interleucinas 
como IL-1, IL-6, IL-17 y IL-23 tienen actividad proinflama-
toria que inician, perpetúan y propagan la inflamación, y 
otras IL tienen actividad antiinflamatoria como IL-4 e IL-10. 
En la sinovial inflamada se generan neovasos sanguíneos que 
producen un trasudado de fluido y transmigración de linfo-
citos en la membrana sinovial (MS) y polimorfonucleares al 
líquido sinovial. Las citocinas producidas en la sinovial en 
respuesta al TNF- activarán las células endoteliales para 
producir moléculas de adhesión que activan la diapédesis y 
extravasación de células en la MS. No obstante, se desconoce 
la transición desde la autoinmunidad sistémica a la AR clíni-
ca. El FR y los ACPA no son capaces de inflamar la articula-
ción por sí mismos, precisan de una segunda señal o second hit 
que explicaría la inflamación de las articulaciones y no de 
otros órganos. Se han postulado factores vasculares, micro-
traumatismos o infecciones como segunda señal que podría 
formar inmunocomplejos en la articulación e iniciar la casca-
da inflamatoria. En las erosiones óseas se produce un des-
equilibrio del recambio óseo con mayor resorción local os-
teoclástica que formación ósea osteoblástica, donde la IL-1 y 
el TNF- favorecerán la resorción ósea por inducción del 
ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa 
beta (Receptor Activator for Nuclear Factor B Ligand-RANKL) 
e ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular tipo 1) en los 
osteoblastos1,2,6.
Anatomía patológica
La diana del proceso inflamatorio en la AR es la MS que 
recubre la cara interna de las articulaciones diartrodiales. La 
MS es un tejido mesenquimal o conectivo con sinoviocitos A 
(macrófagos) y sinoviocitos B (fibroblastos). La inflamación 
crónica produce un crecimiento hiperplásico en múltiples 
capas de la MS con intenso infiltrado inflamatorio de macró-
fagos y otras células como linfocitos B y T, dendríticas, mas-
tocitos y plasmáticas en el estroma o sublining y neoangiogé-
nesis. La proliferación de sinoviocitos fibroblásticos forma 
un frente invasivo, con la proteína de cohesión celular cad-
herina-11, llamado pannus que invade el cartílago articular y 
el hueso subcondral. Estos fibroblastos sintetizan múltiples 
factores como citoquinas, quimiocinas, factores de creci-
miento y metaloproteasas que degradan la matriz cartilagi-
nosa e inducen la diferenciación y activación de osteoclastos, 
como unas células multinucleadas, en el frente de invasión y 
erosión del hueso subcondral1,2,6. Los factores implicados 
mencionados en la artritis crónica se consideran dianas sobre 
las que diseñar fármacos específicos con efecto terapéutico 
sobre la AR. 
Manifestaciones clínicas
La AR es un reto diagnóstico16-19 que presenta gran variedad 
de manifestaciones clínicas en sus cinco formas de inicio, a 
saber, poliarticular de inicio insidioso, polimiálgica, reuma-
tismo palindrómico, monoartritis y extraarticular1-3. En su 
presentación suelen predominar las manifestaciones articula-
res con síntomas generales como febrícula, astenia, hiporexia 
o pérdida de peso. La forma más característica es una poliar-
tritis simétrica de pequeñas articulaciones de manos y pies, 
de inicio insidioso y rigidez matutina. Con excepción de la 
columna cervical, no suele presentar afectación axial. La AR 
puede progresar según tres patrones evolutivos: intermiten-
te, remitente y progresivo.
Formas de inicio
En la AR se describen clásicamente cinco formas de inicio 
que detallamos a continuación.
Poliarticular de inicio insidioso
La AR clásica y típica se presenta como poliarticular de ini-
cio insidioso, con afectación simétrica de pequeñas articula-
ciones de manos y pies, y posterior afectación de grandes 
articulaciones, dolor de ritmo inflamatorio, impotencia fun-
cional, debilidad y atrofia muscular y rigidez matutina mayor 
de treinta minutos de duración. Las articulaciones interfa-
lángicas distales (IFD) no suelen afectarse.
Polimiálgica
Es la forma de presentación más frecuente en el anciano con 
afectación de cintura escapular y pelviana. La sinovitis puede 
tardar en aparecer meses o incluso años.
Reumatismo palindrómico
La afectación episódica es menos frecuente, con patrón de 
mono- o poliartritis migratoria de horas o días de duración y 
un intervalo libre de síntomas que va de días a meses. La 
progresión a AR varía de un 30%-60%, hasta el 83% si tie-
nen ACPA positivos. El tratamiento con antimaláricos puede 
reducir esta progresión a AR.
Monoartritis
La inflamación monoarticular persistente afecta a articula-
ciones grandes como rodilla, hombro, cadera, muñeca o to-
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1671 18/3/21 12:27
1672 Medicine. 2021;13(30):1669-80
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
billo. Suele ser la única manifestación o preceder al desarro-
llo de la forma poliarticular. En los casos de progresión, el 
intervalo de tiempo entre monoartritis y poliartritis puede 
oscilar entre unos días y varias semanas.
Manifestación extraarticular
Excepcionalmente, haypacientes que comienzan, en ausen-
cia de artritis, con manifestaciones extraarticulares como nó-
dulos subcutáneos, afectación intersticial pulmonar, manifes-
taciones neurológicas u otras.
Patrón evolutivo
Patrón intermitente
Presente en un 15%-20% de los casos y caracterizado por 
períodos de remisión parcial o total de la AR. El período de 
remisión suele ser más largo que el de actividad de la enfer-
medad, pero con cada brote inflamatorio suele aumentar el 
número de articulaciones afectas.
Patrón remitente
En un 10% de los casos, caracterizado por períodos de remi-
sión prolongados de la enfermedad, incluso de años, y reini-
cios agudos.
Patrón progresivo
Es la forma más frecuente (65%-70%). De evolución pro-
gresiva e incapacitante, con afectación simétrica y aditiva de 
las articulaciones y deterioro estructural articular con defor-
midad e incapacidad funcional.
Manifestaciones articulares
Las manifestaciones articulares 
predominan al inicio de la AR. Su 
clínica consiste en tumefacción, 
dolor inflamatorio, aumento de la 
temperatura local, rigidez y ocasio-
nalmente rubor articular. Con el 
paso del tiempo, se acompañan de 
deformidad articular, debilidad y 
atrofia muscular. Las dividiremos 
según su localización en miembro 
superior, inferior, columna verte-
bral y otras20.
Miembro superior
Manos y carpo. Las articulaciones 
afectadas con más frecuencia en la 
AR son las metacarpofalángicas 
(MCF) e interfalángicas proxima-
les (IFP). La afectación de MCF, 
desdibuja el límite entre los nudi-
llos y produce desviación cubital de 
los dedos y atrofia de la musculatu-
ra interósea. Las IFP inflamadas 
toman un aspecto fusiforme. En fases avanzadas de la AR, se 
pueden producir tres tipos de deformidades en los dedos: 
a) inestabilidad de las IFP; b) deformidad en ojal o boutonniére 
por hiperflexión de la IFP e hiperextensión de la IFD y 
c) deformidad en cuello de cisne por hiperextensión de la 
IFP e hiperflexión de la IFD. En el primer dedo destaca 
la deformidad en Z con flexión de la MCF y extensión de la 
IF (fig. 1). Excepcionalmente se pueden afectar las IFD, obli-
gando al diagnóstico diferencial con la artrosis y la artropatía 
psoriásica. En el carpo, se afectan la radiocubital distal, ra-
diocarpiana e intercarpiana. La tenosinovitis del retináculo 
de los flexores en la cara volar del carpo puede comprometer 
el nervio mediano, como síndrome del túnel carpiano, que 
en un 1%-5% de los pacientes es la forma de presentación de 
la AR.
Codo. Se afecta de forma infrecuente. Al inicio con limita-
ción funcional de la extensión y posteriormente compromete 
la flexión y la pronosupinación, e incluso produce una acti-
tud de flexión mantenida.
Hombro. La artritis de hombros es frecuente, en fase avan-
zada, aunque difícil de apreciar por ser una articulación pro-
funda. Se puede acompañar de bursitis subacromial, rotura 
del tendón bicipital y afectación del manguito de los rotado-
res.
Miembro inferior
Pie. En el antepié, la artritis de las metatarsofalángicas 
(MTF) es la primera localización donde se producen las ero-
Fig. 1. Se aprecia en manos (1) ráfaga cubital, deformidad en cuello de cisne, pulgar en «Z», hipertrofia sinovial 
en articulaciones metacarpofalángicas (MCF) y atrofia de interóseos; en pies (2) hallux valgus, pie triangular y 
dedos en garra. Carpitis bilateral, erosiones y subluxaciones en articulaciones MCF e interfalángicas proxima-
les de manos (3) y en articulaciones metatarsofalángicas (4).
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1672 18/3/21 12:27
Medicine. 2021;13(30):1669-80 1673
ARTRITIS REUMATOIDE
siones en el pie, provoca dolor con la deambulación y causa 
desviación peroneal de los dedos, más marcada en el primero 
como hallux valgus. También puede luxar las MTF con des-
viación de las cabezas de los MTT en dirección plantar, y 
lesión de tendones flexores con deformidad de los dedos «en 
garra» o dedos «en martillo». Se pueden formar callosidades 
plantares e incluso necrosis por presión a este nivel con ries-
go de sobreinfección. Otras lesiones típicas son el pie trian-
gular, con primer dedo desviado en valgo y quinto en varo, y 
el pie plano valgo por ensanchamiento del pie, desaparición 
del arco transverso y espasmo de músculos peroneos. En el 
tarso, la articulación tibioperoneoastragalina y astragalonavi-
cular se afectan en las formas graves y agresivas. También se 
puede afectar el nervio tibial posterior originando un síndro-
me del túnel tarsiano. En el talón son frecuentes la fractura 
de estrés del calcáneo, la bursitis retrocalcánea y los nódulos 
reumatoides en el tendón de Aquiles que pueden provocar su 
rotura.
Rodilla. En ella es frecuente detectar la presencia de sinovi-
tis y el derrame sinovial. La inflamación mantenida y el de-
terioro estructural causan inestabilidad, contractura en fle-
xión y deformidad en varo o valgo. Siempre se explorará el 
hueco poplíteo, pues el líquido sinovial a tensión puede pro-
gresar a la bolsa del gastrocnemio y generar un quiste poplí-
teo o de Baker. Su complicación con la rotura aguda obliga 
al diagnóstico diferencial con la tromboflebitis o la trombo-
sis venosa profunda con ecografía o resonancia magnética 
(RM).
Cadera. La cadera se ve afectada en fases tardías, con un 
deterioro radiológico en más del 50% de las AR, pero al ser 
una articulación profunda no se manifiestan signos de infla-
mación, aunque sí limitación y dolor al movimiento. La ca-
beza femoral migra medialmente, protruye en el acetábulo y 
suele precisar artroplastia de cadera. También se pueden 
afectar las bolsas serosas trocantérea e iliopsoas.
Columna vertebral
La afectación axial cervical es la más frecuente en la AR mal 
controlada y evolucionada, con sinovitis a nivel C1-C2, ero-
siones en la apófisis odontoides y deterioro del ligamento 
transverso que provoca subluxación atloaxoidea. La subluxa-
ción atloaxoidea se define como el aumento del espacio entre 
el borde posterior del arco anterior del atlas y el borde ante-
rior de la apófisis odontoides mayor de 3 mm, en la radiogra-
fía lateral cervical en flexión forzada. Presente en un 30% de 
los pacientes, manifiesta desde una clínica de dolor y rigidez 
cervicales irradiados a occipucio, región temporal y retroor-
bitaria, hasta serias lesiones neurológicas y mielopatía cervi-
cal. Aunque rara, se pueden afectar las articulaciones intera-
pofisarias cervicales. La afectación de la columna dorsal y 
lumbosacra es rara y a nivel interapofisario, y más infrecuen-
te aún es la afectación sacroilíaca.
Otras articulaciones
La articulación temporomandibular puede afectarse radioló-
gicamente en un 78% de las AR, pero solo en un 55% pro-
duce dolor con la masticación y limitación de la apertura 
oral. La articulación cricoaritenoidea se afecta causando dis-
fonía y ocasional estridor inspiratorio. Los huesecillos del 
oído se pueden afectar incluso con erosiones y causar pérdida 
parcial de audición. La articulación esternoclavicular es poco 
sintomática por su escasa movilidad.
Manifestaciones extraarticulares
Un tercio de los pacientes con AR presenta sintomatología 
de afectación sistémica como febrícula, astenia y fatiga, mial-
gia, pérdida de peso y depresión. Con menor frecuencia su-
fren manifestaciones extraarticulares como nódulos reuma-
toides, vasculitis, neumológicas, oculares, cardíacas y otras21. 
Son más frecuentes en pacientes con FR y anticuerpos ACPA 
positivos, forma erosiva y homocigotos para el subtipo DW4 
de HLA DR4.
Cutáneas
La afectación cutánea incluye nódulos reumatoides, vasculi-
tis y dermatitis neutrofílica, entre otros22.
Nódulos reumatoides. Son la manifestación extraarticular 
más frecuente en la AR, sobre todo en pacientes seropositi-
vos, fumadores y con enfermedad activa. Aparecen en el 7% 
de las AR en etapa temprana y en el 30% en etapa tardía. 
Histológicamente se caracterizan por un área central de ne-
crosis rodeada de una corona de fibroblastos en empalizada 
rodeada a su vez por una cápsulade colágeno. Pueden ser 
únicos o múltiples y de tamaño variable, pueden persistir o 
disminuir de tamaño e incluso desaparecer (fig. 2). Los nó-
dulos superficiales o subcutáneos se desarrollan en áreas de 
presión o roce, siendo más frecuentes en los codos, aunque 
también se localizan en los tendones, sobre todo los aquíleos, 
y en las vainas de los flexores de los dedos de la mano, y con 
menor frecuencia en pabellón auricular, esclera, cuerdas vo-
cales y sistema nervioso central (SNC) e intradérmicos en el 
caso de vasculitis. Los nódulos reumatoides profundos apa-
recen en áreas con relativa movilidad como pericardio, pleu-
ra y parénquima cardíaco y pulmonar. El tratamiento con 
metotrexato puede provocar la aparición de nódulos genera-
lizados o «nodulosis reumatoide» en pacientes con AR con-
trolada.
Vasculitis. Aparece en la AR de larga evolución en trata-
miento con corticoides, y en menos del 1% de los enfer-
mos. La vasculitis se caracteriza por necrosis fibrinoide de 
la pared con infiltrado inflamatorio transmural que condu-
ce a la trombosis con isquemia. Dependiendo del tamaño 
de los vasos afectos, se producirán petequias, púrpura, in-
fartos ungueales, miocárdicos y gastrointestinales, gangre-
na digital y mononeuritis o polineuropatía. Con menor 
frecuencia la vasculitis puede afectar al SNC, los pulmones 
y el riñón.
Dermatitis neutrofílica. Como en otras conectivopatías, se 
caracteriza por placas eritematosas infiltradas con histología 
diagnóstica por la presencia de infiltración estéril de neutró-
filos.
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1673 18/3/21 12:27
1674 Medicine. 2021;13(30):1669-80
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
Otras manifestaciones cutáneas. Púrpura, livedo reticularis, 
úlceras cutáneas y pioderma gangrenoso.
Manifestaciones oculares
La queratoconjuntivitis seca es la manifestación ocular más 
frecuente, presentándose en un 20% de los pacientes con 
AR. En menos del 1%, pueden tener epiescleritis con ojo 
rojo, sin dolor ni pérdida de visión, y escleritis con dolor 
intenso, fotofobia y disminución de la agudeza visual. La es-
cleritis puede evolucionar a escleromalacia perforante. La 
queratitis ulcerativa perforante (PUK) es una infrecuente 
pero muy grave afectación que presentan pacientes con xe-
roftalmia intensa que precisa intensificar el tratamiento local 
y sistémico, e incluso cirugía ocular reconstructiva con mem-
brana amniótica23.
Manifestaciones cardíacas
Es una afectación infrecuente en la AR que deberá sospe-
charse ante la aparición de dolor de características pericárdi-
cas, insuficiencia cardíaca o alteraciones de la conducción24. 
La pericarditis es la manifestación cardíaca más frecuente de 
la AR y, aunque está presente en el 50% de las autopsias, 
suele pasar asintomática y desapercibida. La miocarditis es 
menos frecuente en la AR que en otras enfermedades del 
tejido conectivo y puede presentarse como una insuficiencia 
cardíaca congestiva con mala contractibilidad miocárdica en 
el ecocardiograma. El compromiso del endocardio puede 
causar insuficiencia mitral o aórtica. Los pacientes con AR 
presentan con mayor frecuencia datos ecocardiográficos de 
disfunción ventricular subclínica. La aterosclerosis será des-
crita en el epígrafe de comorbilidades25.
Manifestaciones pulmonares
Las manifestaciones pulmonares son frecuentes, están infra-
diagnosticadas clínicamente y suponen una importante causa 
de mortalidad26.
Derrame pleural. Es la manifestación torácica más frecuen-
te en la AR, solo es sintomático en el 20%, bilateral y un 
hallazgo casual en una radiografía de tórax. Es un exudado, 
con menos de 5000 leucocitos/mm3 de predominio linfocita-
rio, niveles bajos de glucosa y complemento y aumentados de 
proteínas, lactatodeshidrogenasa (LDH), adenosindeaminasa 
(ADA) y FR.
Nódulos reumatoides pulmonares. Son asintomáticos, 
más frecuentes en lóbulos superiores y de localización sub-
pleural que, salvo complicaciones, no necesitan tratamiento. 
El síndrome de Caplan es la asociación de neumoconiosis, 
nódulos reumatoides pulmonares y poliartritis. Un único nó-
dulo reumatoide requiere diagnóstico diferencial con neo-
plasia o infección.
Enfermedad pulmonar intersticial difusa. La enfermedad 
pulmonar intersticial difusa (EPID) es con frecuencia asinto-
mática, aparece en un 10%-50% de los pacientes con AR 
grave y, aunque suele ser un hallazgo post mortem, su apari-
ción puede preceder a la clínica articular, siendo la mayor 
causa de mortalidad pulmonar en la AR. Su incidencia se 
estima en 4 casos/1000 pacientes al año y su prevalencia pre-
senta una gran variabilidad por los diferentes métodos diag-
nósticos empleados, oscilando entre un 10%-30% en la AR 
precoz y un 3,6%-42% en la AR establecida. Se asocia a fac-
tores de riesgo como género masculino, tabaquismo, edad 
avanzada y positividad para FR y ACPA. Se manifiesta con 
disnea, tos seca, crepitantes, acropaquias y síndrome consti-
tucional. Su pronóstico de mortalidad es del 50% a los 5 años. 
Si se aprecia un patrón intersticial reticulonodular en la ra-
diografía de tórax, la enfermedad está ya muy evolucionada. 
El diagnóstico se confirmará con tomografía computadoriza-
da de alta resolución (TCAR) y pruebas de función respira-
toria (PFR) con descenso de la difusión de monóxido de 
carbono. La correlación del patrón histopatológico y la 
TCAR ayudan a establecer el pronóstico evolutivo. La neu-
monía intersticial usual es el patrón más frecuente, pero la 
neumonía intersticial no específica o la neumonía organizada 
responden mejor al tratamiento. La bronquiolitis obliterante 
es una forma grave que cursa con disnea, tos seca y patrón 
obstructivo en las PFR. El tratamiento con metotrexato y 
anti-TNF en contadas ocasiones puede provocar una enfer-
medad intersticial de inicio más agudo y progresivo, o tener 
efecto negativo en la EPID de la AR, que suele responder a 
la suspensión del fármaco. Se han descrito otras formas como 
neumonitis intersticial linfoide, intersticial descamativa y 
bronquiectasias e hipertensión pulmonar aislada.
Manifestaciones renales
La actividad y la larga evolución de la AR pueden producir 
afectación glomerular, vasculitis o amiloidosis secundaria27. 
Se sospechará amiloidosis ante proteinuria, insuficiencia re-
nal, hepatomegalia, insuficiencia cardíaca y diarrea. El uso de 
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede provocar 
afectación tubulointersticial e hipertensión arterial.
Manifestaciones neurológicas
Las más frecuentes son neuropatías por atrapamiento del 
nervio mediano y tibial posterior como síndromes del túnel 
del carpo y del tarso, respectivamente. Se producen por com-
promiso del espacio por sinovitis al paso de estos nervios. 
Con menor frecuencia se observarán polineuropatía o mo-
noneuritis múltiple en la vasculitis reumatoide y mielopatía 
cervical secundaria a luxación atloaxoidea28.
Amiloidosis secundaria
La AR con actividad inflamatoria persistente y prolongada 
produce amiloide AA, cuyo depósito en los órganos deteriora 
su función e implica mal pronóstico y elevada mortalidad. El 
buen control clínico y los nuevos fármacos biológicos han 
reducido su incidencia en la AR29. Se producen alteraciones 
nefrológicas como proteinuria y deterioro de la función re-
nal, hepática como colostasis e insuficiencia cardíaca y, si se 
depositara en intestino, diarrea.
Manifestaciones digestivas
Suelen ser yatrogénicas por toxicidad farmacológica a nivel 
hepático o gastrointestinal. Las más frecuentes por AINE 
con erosiones gastrointestinales y hemorragia digestiva, que 
podrían reducirse con el uso de AINE inhibidor de la ci-
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1674 18/3/21 12:27
Medicine. 2021;13(30):1669-80 1675
ARTRITIS REUMATOIDE
clooxigenasa 2. También se asocia amiloidosis secundaria, 
vasculitis, hipoclorhidria, hipergastrinemia y anticuerpos an-
ticélulas parietales30.
Manifestaciones musculares
En la AR es habitual la debilidad y la atrofia muscular por 
desuso, sinolvidar la miopatía secundaria a fármacos como 
corticoides y antipalúdicos. La miopatía esteroidea es suba-
guda, indolora, con debilidad de cinturas, enzimas muscula-
res y electromiograma normales, y responde a la reducción 
de dosis.
Manifestaciones óseas
En la AR se observan dos patrones de osteopenia: yuxtaarti-
cular o relacionada con factores locales y difusa o multifacto-
rial. En esta última influyen la baja actividad física, la inmo-
vilización, el tratamiento con corticoides a largo plazo, 
incluso en dosis baja, y la elevada actividad de la AR. La os-
teopenia se favorece por activación del RANKL que pro-
mueve la resorción ósea y los ACPA que activan la osteoclas-
togénesis.
Hematológicas
Pueden afectar a cualquiera de las tres series.
Serie roja. Anemia de trastornos crónicos. La mayoría de las 
AR tienen anemia normocítica normocrómica correlaciona-
da con la actividad y elevación de reactantes de fase aguda 
(RFA). Es una anemia leve, producida por la incapacidad de 
incorporar el hierro atrapado en el sistema monocito-macro-
fágico, con cifras de hemoglobina iguales o superiores a 10 g/l, 
transferrina y hierro sérico bajos, ferritina normal o elevada 
e índice de saturación de la transferrina superior al 7%. Su 
tratamiento es el de la AR y en casos graves y sintomáticos se 
puede utilizar eritropoyetina31.
Anemia por déficit de hierro. Es muy frecuente y causada 
por pérdida crónica de hierro, en relación con una gastropa-
tía por fármacos y menstruación. Suele ser normocítica o 
microcítica, presentar ferritina y hierro bajos y un índice de 
saturación de la transferrina menor del 7%.
Anemia macrocítica. Secundaria a déficit de ácido fólico y/o 
de vitamina B12, generalmente relacionada con fármacos 
como metotrexato y azatioprina.
Anemia hemolítica autoinmune. Rara en la AR, se ha des-
crito la prueba de Coombs positiva o prueba de antiglobulina 
de forma primaria en el síndrome de Felty, también descrita 
por el uso de AINE.
Hipoplasia de la médula ósea con anemia. Descrita en el 
síndrome de Felty y también tras la administración de sales 
de oro, D-penicilamina, azatioprina, ciclofosfamida y otros 
fármacos inmunosupresores. La aplasia pura de la serie roja 
es una anemia grave normocrómica con bajo recuento de 
reticulocitos y en ausencia de datos de hemolisis. Ha sido 
descrita en la AR como manifestación aislada o secundaria a 
fármacos inmunosupresores y parvovirus.
Serie blanca. Leucopenia. Es frecuente como consecuencia 
de la administración de fármacos modificadores de la enfer-
medad (FAME). El síndrome de Felty o la tríada de AR, neu-
tropenia y esplenomegalia ocurre en el 1% de las AR de lar-
ga evolución con FR elevado, formas nodulares y a menudo 
asociadas a vasculitis32. La leucopenia menor de 2000 mm3 
no causa síntomas a menos que exista infección de la piel, 
pulmón y tracto urinario. La posibilidad de desarrollar un 
linfoma no Hodgkin se incrementa por 12 en estos pacientes. 
Existe un síndrome pseudo-Felty o de linfocitos grandes gra-
nulares (LGG) definido como poliartritis, neutropenia y es-
plenomegalia y con linfocitos grandes en sangre periférica, 
hígado o médula ósea33. Estos linfocitos son una expansión 
clonal de linfocitos atípicos, fenotipo T citotóxico o con me-
nor frecuencia células natural killer (NK). Aparece en el 1% 
de las AR positivas para FR y ACPA, y en un tercio de todos 
los casos está asociado a AR. El diagnóstico diferencial de 
síndrome de Felty y pseudo-Felty requiere la identificación 
inmunofenotípica de los linfocitos. El 40% de estos pacien-
tes tiene infecciones graves, incluso mortales, y otro gran 
porcentaje desarrolla una leucemia de células T o leucemia 
de LGG que se tratará con metotrexato en dosis bajas y fac-
tores estimuladores de colonias.
Leucocitosis. Es muy frecuente en brotes de actividad de AR, 
tratamiento con corticoides y artritis idiopática juvenil. 
Siempre se deberá descartar la posibilidad de infección. La 
eosinofilia se correlaciona con vasculitis, pleuropericarditis, 
fibrosis pulmonar, nódulos subcutáneos o exantema inducido 
por fármacos como sales de oro.
Plaquetas. La trombocitosis es frecuente en la AR activa. La 
trombopenia es rara y relacionada con FAME o síndrome de 
Felty.
Trastornos linfoproliferativos. La AR aumenta el riesgo de 
desarrollar linfoma no Hodgkin (LNH) en un 1,9 con res-
pecto a la población general, y en menor grado linfoma de 
Hodgkin. Parece que se asocian a la intensidad de la activi-
dad de la AR y no con el tratamiento, ya que los fármacos 
anti-TNF se indican en las formas más graves de AR34.
Comorbilidades y complicaciones 
Las comorbilidades más frecuentes de la AR son las infeccio-
nes, el aumento del riesgo cardiovascular, la osteoporosis y 
las neoplasias35.
Infecciones
Son la principal causa de morbimortalidad en la AR por la 
propia enfermedad, el tratamiento con corticoides e inmu-
nosupresores y otras comorbilidades. Suelen producirse por 
gérmenes habituales en aparato respiratorio, aparato urina-
rio, piel y articulaciones, así como por gérmenes oportunistas 
como la tuberculosis.
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1675 18/3/21 12:27
1676 Medicine. 2021;13(30):1669-80
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
Riesgo cardiovascular
Como en otras enfermedades inflamatorias, la AR tiene un 
elevado riesgo cardiovascular3,25 por desarrollo de ateroscle-
rosis acelerada. La enfermedad cardiovascular es la principal 
causa de muerte prematura en pacientes con AR. El riesgo 
relativo de desarrollo de un episodio cardiovascular en suje-
tos con AR es casi el doble que en las personas de la misma 
edad y del mismo sexo sin AR. Además, este incremento de 
eventos cardiovasculares es independiente de la presencia 
de los factores tradicionales de riesgo cardiovascular como 
tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus, dislipemia e hiper-
tensión arterial. Se considera a la AR como un factor de ries-
go independiente para padecer enfermedad cardiovascular.
Osteoporosis
También multifactorial, duplica el riesgo de fractura en la AR 
en comparación con la población general.
Neoplasias
Por último, también tienen mayor riesgo de neoplasias como 
LNH y cáncer de pulmón, por el estado proinflamatorio de 
la AR, el mal control de la actividad, la persistencia de taba-
quismo y el tratamiento, aunque no se ha encontrado mayor 
riesgo con el uso de anti-TNF. En cuanto a pacientes con 
antecedentes de neoplasia, no hay evidencia robusta que 
identifique el riesgo de tratar o no con anti-TNF, la decisión 
se tomará de manera individualizada y conjunta con el oncó-
logo3.
Exploraciones complementarias
El juicio clínico apoyado por datos clínicos, analíticos y ra-
diológicos podrá establecer el diagnóstico de AR, pues nin-
guno de ellos por sí solo es diagnóstico1,2,17,18.
Pruebas de laboratorio
Las pruebas de laboratorio pueden 
ayudar a confirmar el diagnóstico y 
anticipar el pronóstico de la AR1,2.
Reactantes de fase aguda
La elevación de la velocidad de se-
dimentación globular (VSG) y la 
PCR, aunque reflejan la presencia 
y la actividad de un proceso infla-
matorio, no es específica de la AR y 
está presente en los criterios de cla-
sificación EULAR/ACR. La PCR 
refleja mejor la fase aguda de la 
inflamación y la VSG la combina-
ción de aguda y crónica. Los reac-
tantes de fase aguda también pueden estar elevados en otras 
enfermedades reumatológicas autoinmunes, infecciones, trau-
matismos, quemaduras y neoplasias.
Factor reumatoide
Los factores reumatoides son autoanticuerpos contra la frac-
ción Fc de la IgG. Suelen ser de isotipo IgM, pero también 
IgG e IgA. El FR es característico de la AR y se encuentra en 
el 40%-80% de los casos. Su presencia en un paciente con 
poliartritis hace probable el diagnóstico de AR, pero su au-
sencia no lo excluye. Puede estar presente años antes del pri-
mer síntoma, aparecer después o desaparecer con el trata-
miento. Se puede encontrar en el 1% de la población sana 
mayor de 60 años y en otros pacientescon enfermedades 
reumáticas autoinmunes, infecciones crónicas, enfermeda- 
des crónicas hepáticas y pulmonares y neoplasias. El FR tie-
ne además valor pronóstico, pues se asocia a enfermedad más 
grave, con mayor compromiso y deterioro articular, discapa-
cidad, nódulos reumatoides y peor evolución.
Anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados
Los ACPA son anticuerpos dirigidos contra péptidos que 
contienen el aminoácido citrulina. Son útiles en artralgias 
inflamatorias, artritis de inicio e indiferenciadas pues su pre-
sencia puede predecir la evolución a AR y preceder en años 
a la clínica. Los ACPA se relacionan con mayor gravedad y 
peor pronóstico evolutivo. No sirven para monitorizar la AR 
y sus niveles suelen permanecer constantes. Comparados con 
el FR, tienen una mayor especificidad, 96% frente a 86%, 
con una sensibilidad similar, solo aparecen en un 1%-3% de 
las personas sanas, y el hecho de que sean positivos en un 
40% de las AR con FR negativo hace que algunos los consi-
deren de mayor utilidad que el FR. 
Análisis del líquido sinovial
El estudio del líquido sinovial extraído por artrocentesis no 
es útil para el diagnóstico de AR, pero sí para descartar otros 
procesos como artritis infecciosa o artritis por microcristales. 
Es un líquido de características inflamatorias, de color ama-
rillento, ligeramente turbio que no permite leer a su través, 
poco viscoso y con escasa filancia, con 1500-25000 leucoci-
tos/mm3, más de 50% de tipo polimorfonuclear y glucosa 
normal, similar a la glucemia1,2.
Fig. 2. Biopsia de nódulo reumatoide. En la imagen A, se aprecian tres típicos granulomas en empalizada (1, 2 y 
3) de centro necrótico con material fibrinoide. En la imagen B se muestra magnificado el granuloma número 1. 
Cortesía de la Dra. R. Carrillo. Anatomía Patológica del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid.
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1676 18/3/21 12:27
Medicine. 2021;13(30):1669-80 1677
ARTRITIS REUMATOIDE
Técnicas de imagen
La radiología simple, la RM y la ecografía son técnicas habi-
tuales en el estudio de la AR. Hoy en día la valoración eco-
gráfica es casi imprescindible, sin perder importancia la anti-
gua radiología simple36.
Radiología simple
Es la técnica radiológica básica en la AR. La afectación radio-
lógica inicial suele ser el aumento de partes blandas y osteo-
penia yuxtaarticular o en bandas. El posterior deterioro del 
cartílago articular se mostrará como pinzamiento del espacio 
articular y erosiones marginales en zonas adyacentes al cartí-
lago articular, por invasión del pannus sinovial. Las erosiones 
marginales son un factor predictivo de progresión de la AR. 
Aparecen en el primer año de enfermedad en el 15%-30% 
de los pacientes, inicialmente en la estiloides cubital y articu-
laciones MCF e IFP de manos y MTF e IFP de pies (fig. 1). 
La radiología simple es de gran utilidad en la práctica clínica 
habitual para apoyar el diagnóstico y evaluar y monitorizar la 
progresión y respuesta al tratamiento de la enfermedad36.
Ecografía y resonancia magnética
La ecografía y la RM son técnicas de imagen muy sensibles, 
capaces de detectar existencia de sinovitis y cambios preco-
ces. La ecografía en modo Doppler (fig. 3) es de gran utilidad 
en la AR precoz para detectar sinovitis activa, y también en 
la AR establecida para detectar sinovitis con actividad e infla-
mación subyacente cuando la proliferación sinovial y la ex-
tensión de las secuelas nos generen dudas razonables, además 
de ayudar en la valoración del deterioro del cartílago articu-
lar, erosiones y afectación de tendones y partes blandas37. La 
RM ha demostrado ser más sensible que el examen físico y la 
radiología simple en la detección de cambios inflamatorios y 
destructivos en la AR precoz. Además, el edema óseo yux-
taarticular tiene valor predictivo de desarrollo de erosiones. 
Su elevado coste y accesibilidad limitada la reservan para si-
tuaciones especiales o estudios clí-
nicos38.
Diagnóstico
El diagnóstico de la AR es clínico, 
como una poliartritis simétrica y 
aditiva en una mujer con afectación 
de pequeñas articulaciones de ma-
nos y pies. No existe ninguna prue-
ba analítica o radiológica patogno-
mónica, pero la presencia de FR, 
ACPA y erosiones radiológicas 
apoyarían el diagnóstico1,2. Existen 
unos criterios de clasificación ACR 
de 1987, con buena sensibilidad y 
especificidad para detectar AR es-
tablecida, pero que no son válidos 
para identificar pacientes que se be-
neficiarían de un diagnóstico y tra-
tamiento precoces17. Por este moti-
vo se diseñaron los criterios de clasificación EULAR/ACR 
de 2010 (tabla 1), con mayor sensibilidad y menor especifici-
dad, que identifican a pacientes en fases precoces de la AR o 
AR de reciente comienzo, con la intención de iniciar el tra-
TABLA 1
Criterios ACR/EULAR 2010 para la clasificación de la artritis reumatoide
Población diana (¿a quién se debe hacer la prueba?). Pacientes con
Sinovitis (inflamación) confirmada en al menos 1 articulación
Sinovitis no explicada por otra enfermedad
La suma de puntuación de los ítems A-D ≥ 6/10 clasificará como AR definida
La suma < 6/10 no clasifica como AR, pero se puede reevaluar y cumplirse 
acumulativamente en la evolución
A. Afectación articular1
1 Articulación grande (AG)
2-10 AG
1-3 Articulaciones pequeñas (AP) (con o sin afectación de AG)
4-10 AP (con o sin afectación de AG)
> 10 articulaciones (con al menos una AP)2
Puntuación
0
1
2
3
5
B. Serología3
ACPA y FR negativos
ACPA o FR positivos (títulos bajos)
ACPA o FR positivos (títulos altos)
0
2
3
C. Reactantes de fase aguda
PCR y VSG normales
PCR o VSG elevados
0
1
D. Duración de los síntomas
< 6 semanas
≥ 6 semanas
0
1
1La afectación articular se refiere a cualquier articulación dolorosa o inflamada en la 
exploración que puede ser confirmada por pruebas de imagen. Las articulaciones IFD, 
primeras carpo-MTC y primeras MTF se excluyen de la valoración. AG: hombros, codos, 
caderas, rodillas y tobillos; AP: metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, 
2ª a 5ª metatarsofalángica, interfalángicas del pulgar y muñecas.
2En esta categoría, al menos una articulación afectada debe ser AP. Puede incluir 
combinaciones de AG y AP, así como otras articulaciones en distintas localizaciones 
como temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular, etc.
3Títulos bajos: valores ≤ 3x el límite superior de normalidad. Títulos altos: valores > 3x el 
límite superior de la normalidad. Si solo conociéramos si el FR es positivo o negativo 
(y no su titulación), un resultado positivo se puntuará como positivo-bajo.
ACPA: anticuerpos antipéptido citrulinado; ACR: American College of Rheumatology; 
AR: artritis reumatoide; EULAR: European League Against Rheumatism; FR: factor 
reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Fig. 3. Ecografía de articulaciones metacarpofalángicas (MCF) en la que se aprecia: sinovitis severa con señal 
Doppler grado 3 en MCF5 (flecha sólida) y severo daño estructural con erosión y luxación de MCF5 (flecha hue-
ca). Cortesía de la Dra. A. Rodríguez. Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid.
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1677 18/3/21 12:27
Medicine. 2021;13(30):1669-80 1677
ARTRITIS REUMATOIDE
Técnicas de imagen
La radiología simple, la RM y la ecografía son técnicas habi-
tuales en el estudio de la AR. Hoy en día la valoración eco-
gráfica es casi imprescindible, sin perder importancia la anti-
gua radiología simple36.
Radiología simple
Es la técnica radiológica básica en la AR. La afectación radio-
lógica inicial suele ser el aumento de partes blandas y osteo-
penia yuxtaarticular o en bandas. El posterior deterioro del 
cartílago articular se mostrará como pinzamiento del espacio 
articular y erosiones marginales en zonas adyacentes al cartí-
lago articular, por invasión del pannus sinovial. Las erosiones 
marginales son un factor predictivo de progresión de la AR. 
Aparecen en elprimer año de enfermedad en el 15%-30% 
de los pacientes, inicialmente en la estiloides cubital y articu-
laciones MCF e IFP de manos y MTF e IFP de pies (fig. 1). 
La radiología simple es de gran utilidad en la práctica clínica 
habitual para apoyar el diagnóstico y evaluar y monitorizar la 
progresión y respuesta al tratamiento de la enfermedad36.
Ecografía y resonancia magnética
La ecografía y la RM son técnicas de imagen muy sensibles, 
capaces de detectar existencia de sinovitis y cambios preco-
ces. La ecografía en modo Doppler (fig. 3) es de gran utilidad 
en la AR precoz para detectar sinovitis activa, y también en 
la AR establecida para detectar sinovitis con actividad e infla-
mación subyacente cuando la proliferación sinovial y la ex-
tensión de las secuelas nos generen dudas razonables, además 
de ayudar en la valoración del deterioro del cartílago articu-
lar, erosiones y afectación de tendones y partes blandas37. La 
RM ha demostrado ser más sensible que el examen físico y la 
radiología simple en la detección de cambios inflamatorios y 
destructivos en la AR precoz. Además, el edema óseo yux-
taarticular tiene valor predictivo de desarrollo de erosiones. 
Su elevado coste y accesibilidad limitada la reservan para si-
tuaciones especiales o estudios clí-
nicos38.
Diagnóstico
El diagnóstico de la AR es clínico, 
como una poliartritis simétrica y 
aditiva en una mujer con afectación 
de pequeñas articulaciones de ma-
nos y pies. No existe ninguna prue-
ba analítica o radiológica patogno-
mónica, pero la presencia de FR, 
ACPA y erosiones radiológicas 
apoyarían el diagnóstico1,2. Existen 
unos criterios de clasificación ACR 
de 1987, con buena sensibilidad y 
especificidad para detectar AR es-
tablecida, pero que no son válidos 
para identificar pacientes que se be-
neficiarían de un diagnóstico y tra-
tamiento precoces17. Por este moti-
vo se diseñaron los criterios de clasificación EULAR/ACR 
de 2010 (tabla 1), con mayor sensibilidad y menor especifici-
dad, que identifican a pacientes en fases precoces de la AR o 
AR de reciente comienzo, con la intención de iniciar el tra-
TABLA 1
Criterios ACR/EULAR 2010 para la clasificación de la artritis reumatoide
Población diana (¿a quién se debe hacer la prueba?). Pacientes con
Sinovitis (inflamación) confirmada en al menos 1 articulación
Sinovitis no explicada por otra enfermedad
La suma de puntuación de los ítems A-D ≥ 6/10 clasificará como AR definida
La suma < 6/10 no clasifica como AR, pero se puede reevaluar y cumplirse 
acumulativamente en la evolución
A. Afectación articular1
1 Articulación grande (AG)
2-10 AG
1-3 Articulaciones pequeñas (AP) (con o sin afectación de AG)
4-10 AP (con o sin afectación de AG)
> 10 articulaciones (con al menos una AP)2
Puntuación
0
1
2
3
5
B. Serología3
ACPA y FR negativos
ACPA o FR positivos (títulos bajos)
ACPA o FR positivos (títulos altos)
0
2
3
C. Reactantes de fase aguda
PCR y VSG normales
PCR o VSG elevados
0
1
D. Duración de los síntomas
< 6 semanas
≥ 6 semanas
0
1
1La afectación articular se refiere a cualquier articulación dolorosa o inflamada en la 
exploración que puede ser confirmada por pruebas de imagen. Las articulaciones IFD, 
primeras carpo-MTC y primeras MTF se excluyen de la valoración. AG: hombros, codos, 
caderas, rodillas y tobillos; AP: metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, 
2ª a 5ª metatarsofalángica, interfalángicas del pulgar y muñecas.
2En esta categoría, al menos una articulación afectada debe ser AP. Puede incluir 
combinaciones de AG y AP, así como otras articulaciones en distintas localizaciones 
como temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular, etc.
3Títulos bajos: valores ≤ 3x el límite superior de normalidad. Títulos altos: valores > 3x el 
límite superior de la normalidad. Si solo conociéramos si el FR es positivo o negativo 
(y no su titulación), un resultado positivo se puntuará como positivo-bajo.
ACPA: anticuerpos antipéptido citrulinado; ACR: American College of Rheumatology; 
AR: artritis reumatoide; EULAR: European League Against Rheumatism; FR: factor 
reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Fig. 3. Ecografía de articulaciones metacarpofalángicas (MCF) en la que se aprecia: sinovitis severa con señal 
Doppler grado 3 en MCF5 (flecha sólida) y severo daño estructural con erosión y luxación de MCF5 (flecha hue-
ca). Cortesía de la Dra. A. Rodríguez. Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid.
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1677 18/3/21 12:27
1678 Medicine. 2021;13(30):1669-80
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
tamiento en la ventana de oportunidad, sin olvidar que al 
perder especificidad podrían tener otras enfermedades reu-
máticas inflamatorias diferentes a AR, que diagnosticaríamos 
más tarde18. Los nuevos criterios de 2010 difieren de los an-
teriores de 1987 en que no se requiere la presencia de daño 
articular, ni de nódulos reumatoides, ambos signos de AR 
evolucionada, ni la rigidez matutina por su falta de especifi-
cidad; se incluyeron los niveles de RFA y autoanticuerpos FR 
y ACPA, y se modificó la evaluación de los síntomas articu-
lares, aunque se sigue dando más peso a las pequeñas articu-
laciones. Aquellos con una puntuación igual o superior a 6 
serán clasificados como AR. Con ello evitaremos retraso 
diagnóstico y terapéutico que ensombrezca el pronóstico de 
la enfermedad16,39,40. La realidad asistencial nos dice que el 
paciente tarda no menos de 6 meses en recibir su primer 
FAME por diferentes razones, como percepción de enferme-
dad no grave, tardanza en consultar y retrasos asistenciales 
entre los niveles de Atención Primaria (AP) y hospitalaria, 
realización de pruebas complementarias y dificultad para 
realizar visitas de seguimiento y monitorización. Se ha pro-
puesto una estrategia diagnóstica en la guía de práctica clíni-
ca GUIPCAR (fig. 4) para optimizar estos tiempos, y que 
desde AP se intente remitir a reumatología a los pacientes 
con los siguientes tres criterios: a) tumefacción en tres o más 
articulaciones; b) dolor con la palpación en articulaciones 
MCF o MTF y c) rigidez matutina de más de 30 minutos de 
duración3.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial deberá incluir todas aquellas enti-
dades que puedan presentar poliartritis o incluso monoartri-
tis u oligoartritis, entre ellas: a) espondiloartritis con afecta-
ción de miembros inferiores, FR y ACPA negativos como 
espondiloartropatías con afectación periférica y artritis pso-
riásica, sin descartar artritis reactivas y relacionadas con en-
fermedad inflamatoria intestinal; b) artropatías microcristali-
nas como gota y, en especial, condrocalcinosis seronegativas 
con microcristales de urato y pirofosfato cálcico en el líquido 
sinovial; c) otras enfermedades inflamatorias y autoinmunes 
como síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico 
(LES), enfermedad mixta del tejido conectivo, dermatomio-
sitis, polimialgia reumática y sarcoidosis; d) infecciones víri-
cas por parvovirus B19, virus de la hepatitis B y C o Chikun-
guya que suelen ser poliartritis agudas; e) artritis infecciosas 
monoarticulares bacterianas o tuberculosis, a menudo en-
mascaradas por medicaciones como corticoides; f) degenera-
tivas como artrosis y artrosis erosiva de manos; g) reumatis-
mo palindrómico o inflamación articular de escasos días de 
duración, con períodos asintomáticos intercríticos que suele 
ser el comienzo de AR, LES u otras conectivopatías; h) en-
fermedad de Lyme con fiebre, cefalea, eritema migrans y mo-
noartritis de rodilla e i) cuadros paraneoplásicos con dolor 
articular nocturno en neoplasias pulmonares y digestivas, 
poliartritis en síndromes mielodisplásicos y formas destruc-
tivas articulares en la reticulohistiocitosis multicéntrica1-3.
Fig. 4. Estrategia diagnóstica de la artritis reumatoide. ACPA: anticuerpos antipéptidos citrulinados; AR: artritis reumatoide; FR: factor reumatoide; Rx: radiografía.
Estrategia diagnósticaSospecha de artritis reumatoide
Solicitar
FR y ACPA (autoanticuerpos-AutoAb)
Rx manos y pies
Presencia de erosiones típicas de AR
Es una AR
(según un reumatólogo)
Datos que orienten a 
otro diagnóstico no AR
Diagnóstico de AR
Inicio de tratamiento
AutoAb
(–)
Buscar otros 
diagnósticos
Buscar otros 
diagnósticos
No NoSí Sí
AutoAb
(+)
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1678 18/3/21 12:27
Medicine. 2021;13(30):1669-80 1679
ARTRITIS REUMATOIDE
Valoración clínica 
del paciente
En cada revisión se deberá llevar a 
cabo, además de la exploración clí-
nica habitual, analíticas y pruebas 
complementarias pertinentes, una 
clinimetría para evaluar y monito-
rizar la actividad inflamatoria de la 
AR y de respuesta al tratamiento, 
como remisión y baja, moderada o 
alta actividad. Para ello se utilizan diversos índices articula-
res41,42 sobre herramientas informáticas y aplicaciones para 
teléfonos inteligentes (tabla 2). El DAS28 (Disease Activity 
Score sobre 28 articulaciones) incluye en su compleja fór-
mula recuento de articulaciones dolorosas, inflamadas, va-
loración del paciente del estado de su enfermedad (de 0 a 
100) y un reactante de fase aguda (VSG o PCR). Más sen-
cillos y sin necesidad de usar calculadora son el SDAI (Sim-
plified disease activity index) y el CDAI (Clinical disease activi-
ty index). La discapacidad se evaluará con cuestionarios 
como HAQ (Health Assessment Questionnaire). Para evaluar 
de forma conjunta actividad y discapacidad se utilizará el 
índice RAPID 3.
Pronóstico
La AR es una enfermedad crónica de curso progresivo. En 
pocas ocasiones se consigue la remisión libre de fármaco o 
ausencia de clínica sin recibir tratamiento; en estos casos, 
suelen ser varones con autoanticuerpos negativos. Por ello, 
diagnosticada la AR, debemos identificar a los pacientes que 
puedan presentar una forma más agresiva. Entre el 30%-
50% de los pacientes con AR alcanzarán una importante dis-
capacidad a los 10 años del comienzo que impedirá la reali-
zación de su trabajo habitual; no obstante, el estrecho control 
de la enfermedad y los nuevos tratamientos han mejorado 
mucho el pronóstico. Según la guía de práctica clínica para 
el manejo de la AR en España (GUIPCAR), los factores pre-
dictivos de gravedad en la AR se clasifican en sociodemográ-
ficos, dependientes de la enfermedad y del tratamiento1-3.
Factores sociodemográficos
El sexo femenino, el tabaquismo, la edad de presentación an-
tes de los 40 años y un bajo nivel de estudios se asocian a 
peor pronóstico.
Factores dependientes de la enfermedad
Las AR seropositivas, con FR y ACPA en títulos elevados, y 
elevada actividad inflamatoria con PCR x 2 veces el límite 
superior de la normalidad y VSG superior a 60 mm/hora se 
asocian a peor evolución, con mayor riesgo de erosiones, le-
sión estructural y manifestaciones extraarticulares. Un ma-
yor número de articulaciones inflamadas afectas al inicio 
también condiciona una evolución más grave.
Factores dependientes del tratamiento
Existe peor pronóstico en los pacientes que no inician trata-
miento de forma precoz en la llamada ventana de oportuni-
dad o con una menor duración o adherencia39.
Complicaciones y gestión del riesgo
La propia AR con su progresión, comorbilidades y toxici- 
dad del tratamiento farmacológico son causa frecuente de 
complicaciones1-3. Las más frecuentes por toxicidad o inmu-
nosupresión del tratamiento son la afectación nefrológica 
tubulointersticial o hipertensión (AINE, ciclosporina, leflu-
nomida), hepatotoxicidad (metotrexato, sulfasalazina, azatio-
prina y leflunomida), diabetes, cataratas y pérdida de masa 
ósea (corticoides) y EPID más relacionada con la propia evo-
lución de la AR que con el uso de metotrexato. La estrategia 
de tratamiento actual tiene como objetivo el conseguir la 
remisión clínica de la enfermedad o la mínima actividad clí-
nica posible, para ello en cada visita se deberá realizar una 
exploración completa con recuentos articulares y descartar 
manifestaciones extraarticulares o efectos secundarios del 
tratamiento, analítica (VSG, PCR, hemograma, función he-
pática y renal y lipídica) y radiografías anuales de manos y 
pies durante los tres primeros años. Se debe tener un cuidado 
ex tremo en la prevención de infecciones, con actualización y 
recuerdos de inmunizaciones y vacunas, y tratamiento pre-
coz en su caso, aún más en pacientes con FAME sintéticos o 
biológicos, detección y tratamiento de la infección tubercu-
losa latente y de infección por virus de la hepatitis B y C.
Cirugía en la artritis reumatoide
La cirugía en la AR ha disminuido mucho con los nuevos 
tratamientos, tanto la inherente a la progresión de la enfer-
medad (cirugía de reemplazo articular, osteotomías alineado-
ras, tenotomías, sinovectomías) como otras intervenciones 
no relacionadas43. El cirujano y el paciente deben valorar el 
riesgo/beneficio de la intervención, y se intentará realizar 
siempre con la AR inactiva o en baja actividad y el ajuste del 
tratamiento para reducir la incidencia de brotes, riesgo de 
TABLA 2
Medidas de actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide
Índice Fórmula
Actividad
Remisión Baja Moderada Alta
DAS28 NAD28, NAT28, VSG o PCR y VGP* ≤ 2,6 > 2,6-3,2 > 3,2-5,1 > 5,1 
SDAI NAD28 + NAT28 + VGP + VGM + PCR ≤ 3,3 > 3,3–11 > 11-26 > 26 
CDAI NAD28 + NAT28 + VGP + VGM ≤ 2,8 > 2,8–10 > 10-22 > 22 
AR: artritis reumatoide; CDAI: índice de actividad clínica de la enfermedad (Clinical Disease Activity Index); DAS28: puntuación de 
la enfermedad valorando 28 articulaciones; NAD: número de articulaciones dolorosas; NAT: número de articulaciones inflamadas; 
PCR: proteína C reactiva; SDAI: índice simplificado de la actividad de la enfermedad (Simplified Disease Activity Index); 
VGM: valoración global del médico (en una escala de 0-10 cm); VGP: valoración global del paciente (en una escala de 0-10 cms); 
VGP*: valoración global de la salud del paciente (en una escala de 0-100); VSG: velocidad de sedimentación globular.
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1679 18/3/21 12:27
1680 Medicine. 2021;13(30):1669-80
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
infección, hemorragia, supresión del eje hipotálamo-hipofi-
sario-adrenal, alteraciones en la cicatrización, así como co-
morbilidades cardiovasculares, respiratorias y endocrinas.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran 
que para esta investigación no se han realizado experimentos 
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en 
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los 
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de 
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
✔1. •• Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and management of rheuma-
toid arthritis: a review. JAMA. 2018;320(13):1360-72.
✔2. •• Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Fi-
restein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018; 
4:18001. 
✔3. •• Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica 
para el Manejo de Pacientes con Artritis Reumatoide. Madrid: So-
ciedad Española de Reumatología; 2019. Disponible en: https://
www.ser.es/guipcar/ [consultado 6 nov 2020].
✔4. Carmona L, Villaverde V, Hernández-García C, Ballina J, Gabriel R, 
Laffon A. The prevalence of rheumatoid arthritis in the general popula-
tion of Spain. Rheumatology (Oxford). 2002;41(1):88-95.
✔5. Cross M, Smith E, Hoy D, Carmona L. The global burden of rheumatoid 
arthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. 2014; 
73(7):1316-22.
✔6. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheu-
matoid arthritis. Lancet. 2017;389(10086):2328-37.7. Viatte S, Barton A. Genetics of rheumatoid arthritis susceptibility, severi-
ty, and treatment response. Semin Immunopathol. 2017;39(4):395-408.
 8. Klein K, Gay S. Epigenetics in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheuma-
tol. 2015;27(1):76-82.
 9. Alpizar-Rodríguez D, Finckh A. Environmental factors and hormones in 
the development of rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol. 2017; 
39(4):461-8.
10. Giles I, Yee CS, Gordon C. Stratifying management of rheumatic disease 
for pregnancy and breastfeeding. Nat Rev Rheumatol. 2019;15(7):391-
402.
11. Vittecoq O, Richard L, Banse C, Lequerré T. The impact of smoking on 
rheumatoid arthritis outcomes. Joint Bone Spine. 2018;85(2):135-8.
12. Olivares-Martínez E, Hernández-Ramírez DF, Núñez-Álvarez CA, Ca-
biedes J. Proteínas citrulinadas en artritis reumatoide [Citrullinated pro-
teins in rheumatoid arthritis]. Reumatol Clin. 2011;7(1):68-71.
13. De Luca F, Shoenfeld Y. The microbiome in autoimmune diseases. Clin 
Exp Immunol. 2019;195(1):74-85.
14. Ljung L, Rantapää-Dahlqvist S. Abdominal obesity, gender and the risk 
of rheumatoid arthritis - a nested case-control study. Arthritis Res Ther. 
2016;18(1):277. 
15. Lee YC, Agnew-Blais J, Malspeis S, Keyes K, Costenbader K, Kubzansky 
LD, et al. Post-traumatic stress disorder and risk for incident rheumatoid 
arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;68(3):292-8.
✔16. •• van Steenbergen HW, Aletaha D, Beaart-van de Voorde LJ, 
Brouwer E, Codreanu C, Combe B, et al. EULAR definition of ar-
thralgia suspicious for progression to rheumatoid arthritis. Ann 
Rheum Dis. 2017;76(3):491-6.
✔17. •• Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheu-
matism Association 1987 revised criteria for the classification of 
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31(3):315-24.
✔18. •• Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham 
CO 3rd, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an 
American College of Rheumatology/European League Against 
Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9): 
2569-81.
19. Berglin E, Dahlqvist SR. Comparison of the 1987 ACR and 2010 ACR/
EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis in clinical practice: 
a prospective cohort study. Scand J Rheumatol. 2013;42(5):362-8.
20. Brasington RD. Clinical features of rheumatoid arthritis. En: Hochberg 
MC, Silman AJ, Smolen JS, et al, eds. Rheumatology. Vol. 1. 6ª ed. Phila-
delphia: Elsevier; 2015. p. 704-11.
✔21. •• Loza E, Lajas C, Andreu JL, Balsa A, Gonzalez-Alvaro I, Illera 
O, et al. Consensus statement on a framework for the management 
of comorbidity and extra-articular manifestations in rheumatoid ar-
thritis. Rheumatol Int. 2015;35(3):445-58.
22. Chua-Aguilera CJ, Möller B, Yawalkar N. Skin manifestations of rheuma-
toid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, and spondyloarthritides. Clin 
Rev Allergy Immunol. 2017;53(3):371-93.
23. Murray PI, Rauz S. The eye and inflammatory rheumatic diseases: The 
eye and rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis. 
Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(5):802-25.
24. Turiel M, Sitia S, Atzeni F, Tomasoni L, Gianturco L, Giuffrida M, et al. 
The heart in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2010;9(6):414-8.
✔25. •• Matteson EL, Mankad R. Assessment of Cardiovascular Risk 
in Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2016;43(11): 
1947-9.
26. Kelly C, Iqbal K, Iman-Gutierrez L, Evans P, Manchegowda K. Lung 
involvement in inflammatory rheumatic diseases. Best Pract Res Clin 
Rheumatol. 2016;30(5):870-88.
27. Kapoor T, Bathon J. Renal Manifestations of Rheumatoid Arthritis. 
Rheum Dis Clin North Am. 2018;44(4):571-84.
28. DeQuattro K, Imboden JB. Neurologic manifestations of rheumatoid 
arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2017;43(4):561-71.
29. Nakamura T, Shiraishi N, Morikami Y, Fujii H, Kuratsu J. Systemic 
amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis may be treatable but is still 
difficult to manage in daily clinical practice. Amyloid. 2019;26Suppl1:123-4.
30. Craig E, Cappelli LC. Gastrointestinal and hepatic disease in rheumatoid 
arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2018;44(1):89-111.
31. Masson C. Rheumatoid anemia. Joint Bone Spine. 2011;78(2):131-7.
32. Balint GP, Balint PV. Felty’s syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 
2004;18(5):631-45.
33. Lois Iglesias A, Sifuentes Giraldo WA, Bachiller Corral J, Saiz González 
A, Brito Brito E, Zea Mendoza A. Large granular lymphocyte leukemia as 
a complication of rheumatoid arthritis. Reumatol Clin. 2012;8(6):365-37.
34. Klein A, Polliack A, Gafter-Gvili A. Rheumatoid arthritis and lymphoma: 
Incidence, pathogenesis, biology, and outcome. Hematol Oncol. 2018; 
36(5):733-9.
35. Balsa A, Lojo-Oliveira L, Alperi-López M, García-Manrique M, Ordó-
ñez-Cañizares C, Pérez L, et al. Prevalence of comorbidities in rheuma-
toid arthritis and evaluation of their monitoring in clinical practice: the 
spanish cohort of the COMORA study. Reumatol Clin. 2019;15(2):102-8.
✔36. •• Colebatch AN, Edwards CJ, Ostergaard M, van der Heijde D, 
Balint PV, D’Agostino MA, et al. EULAR recommendations for the 
use of imaging of the joints in the clinical management of rheuma-
toid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(6):804-14.
37. Filippucci E, Cipolletta E, Mashadi Mirza R, Carotti M, Giovagnoni A, 
Salaffi F, et al. Ultrasound imaging in rheumatoid arthritis. Radiol Med. 
2019;124(11):1087-100.
38. Østergaard M, Boesen M. Imaging in rheumatoid arthritis: the role of 
magnetic resonance imaging and computed tomography. Radiol Med. 
2019;124(11):1128-41.
✔39. •• van Nies JA, Krabben A, Schoones JW, Huizinga TW, Klop-
penburg M, van der Helm-van Mil AH. What is the evidence for the 
presence of a therapeutic window of opportunity in rheumatoid ar-
thritis? A systematic literature review. Ann Rheum Dis. 
2014;73(5):861-70.
40. Raza K, Stack R, Kumar K, Filer A, Detert J, Bastian H, et al. Delays in 
assessment of patients with rheumatoid arthritis: variations across Euro-
pe. Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1822-5.
✔41. •• Buzatu C, Moots RJ. Measuring disease activity and response to 
treatment in rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol. 2019; 
15(2):135-45.
✔42. •• Smolen, Josef, Aletaha, Daniel. Monitoring rheumatoid arthri-
tis. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(3):252-8.
43. Kapetanovic MC, Lindqvist E, Saxne T, Eberhardt K. Orthopaedic sur-
gery in patients with rheumatoid arthritis over 20 years: prevalence and 
predictive factors of large joint replacement. Ann Rheum Dis. 2008;67(10): 
1412-6.
01_ACT_MEDICINE_30 (1669-1680).indd 1680 18/3/21 12:27