Interaccion_oxido_nitrico-dopamina_estudios_farmac

Vista previa del material en texto

52 Psiq Biol. 2005;12(2):52-7
INTRODUCCIÓN
Desde que fue identificado por primera vez como
“factor relajante derivado del endotelio”1, pronto se de-
terminó que el óxido nítrico era la molécula intermedia-
ria, con un papel crítico y esencial, en la activación de la
enzima guanilato-ciclasa y la producción de GMPc me-
diada por el receptor NMDA2. A partir de ahí, la evi-
dencia experimental indica que el óxido nítrico media
numerosos procesos a través de un mecanismo de ac-
ción único y una gran cantidad de sistemas efectores3,4.
A nivel sináptico, el óxido nítrico puede actuar de di-
versas maneras. La liberación del gas puede activar me-
canismos efectores en las células cercanas, principal-
mente el sistema vinculado a la enzima guanilato-cicla-
sa, activándolo y generando GMPc. Además, activa
varias proteínas G y proteincinasa, y al enlazar con las
enzimas ciclooxigenasas provoca la activación de es-
tas enzimas, induciendo la síntesis de eicosanoides. La
REVISIÓN
Interacción óxido nítrico-dopamina: 
estudios farmacológicos y conductuales
M. Cavas y J.F. Navarro
Universidad de Málaga. Málaga. España.
Correspondencia: Dr. J.F. Navarro.
Departamento de Psicobiología y Metodología. Facultad de Psicología.
Universidad de Málaga. 
Campus de Teatinos, s/n. 29071 Málaga. España.
Correo electrónico: navahuma@uma.es
El óxido nítrico es una sustancia gaseosa de amplia
difusión que presenta un mecanismo de acción único,
capaz de afectar a numerosas células cercanas. Este
gas desempeña un papel clave como
neuromodulador. La evidencia experimental señala
que entre los sistemas del óxido nítrico y
dopaminérgico se produce una interacción, que ha
sido objeto de un abundante número de
investigaciones, principalmente en el cuerpo estriado.
Los estudios conductuales indican la presencia de una
interacción entre el sistema dopaminérgico y el óxido
nítrico en el control del comportamiento motor. Los
mecanismos mediante los cuales se produce esta
interacción y sus resultados parecen depender de
varios factores, entre ellos las condiciones del tejido,
pero numerosos trabajos sugieren que, en
condiciones fisiológicas, la transmisión
dopaminérgica modula en algunas regiones la
actividad óxido nítrico sintasa, y que el óxido nítrico
regula la transmisión dopaminérgica, facilitándola.
En este artículo se revisan los datos disponibles
acerca de la interacción del óxido nítrico con el
sistema dopaminérgico, los mecanismos propuestos 
a través de los cuales el óxido nítrico modula la
liberación de dopamina y los trabajos conductuales
que han puesto de manifiesto esta interacción.
Palabras clave:
Óxido nítrico. Dopamina. Neuromodulador.
Nitric oxide-dopamine interaction:
pharmacological and behavioral studies
Nitric oxide is a widely diffused gaseous substance
that presents a unique mechanism of action, capable
of affecting numerous nearby cells. This gas plays a
key role as a neuromodulator. Experimental evidence
indicates that an interaction is produced between
nitric oxide and dopaminergic systems, which has
been the object of numerous investigations, mainly in
the corpus striatum. Behavioral studies indicate that
there is an interaction between the dopaminergic
system and nitric oxide in the control of motor
behavior. The mechanisms through which this
interaction is produced and its results seem to depend
on various factors, among them the tissular
conditions, but several studies suggest that in
physiological conditions dopaminergic transmission
modulates nitric oxide synthase activity in some
regions and that nitric oxide regulates dopaminergic
transmission, facilitating it. The present article
reviews the available data on the interaction between
nitric oxide and the dopaminergic system, the
proposed mechanisms through which nitric oxide
modulates dopamine release and the behavioral
studies which have reported this interaction.
Key words:
Nitric oxide. Dopamine. Neuromodulator.
105.738
30
04 Revisión 622 52-57 20/4/05 08:16 Página 52
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Cavas M, et al. Interacción óxido nítrico-dopamina: estudios farmacológicos y conductuales
molécula de óxido nítrico es capaz también de modular
la actividad de varios canales iónicos, directamente me-
diante mecanismos de nitrosilación o indirectamente a
través de la activación de proteincinasas, de modo que
la comunicación vía óxido nítrico puede ejercer una
enorme influencia en la excitabilidad de la membrana5.
Así, el óxido nítrico inhibe la entrada de calcio en el 
receptor NMDA5 y la entrada de cloro en el receptor
GABAA
6. Además de modular la función de los canales
iónicos, el óxido nítrico facilita la liberación de gluta-
mato al inducir el acoplamiento y la fusión de la vesícu-
la sináptica con la membrana plasmática7. Finalmente,
entre sus efectos conocidos se encuentra la inducción de
la expresión de c-fos y c-jun. 
Como sustancia que se difunde y que puede ejercer su
mecanismo de acción en numerosas células cercanas, el
óxido nítrico desempeña un papel clave como neuromo-
dulador. La interacción del óxido nítrico con el sistema
dopaminérgico ha sido objeto de un abundante número
de estudios, principalmente en el cuerpo estriado. En es-
ta estructura, entre el 1 y el 2% de las neuronas contie-
nen la enzima productora de monóxido de nitrógeno. La
actividad óxido nítrico sintasa se localiza en interneuro-
nas, que son neuronas espinosas de tamaño medio que
contienen igualmente somatostatina y neuropéptido Y,
pero carecen de la presencia de sustancias neurotransmi-
soras clásicas. Numerosos autores consideran que el
óxido nítrico constituye en estas neuronas una sustancia
transmisora, al difundirse y afectar a otras células8. La
amplia distribución de las neuronas con actividad óxido
nítrico sintasa en el estriado convierte al monóxido de
nitrógeno en el candidato ideal para integrar la actividad
neuronal y la liberación de sustancias neurotransmisoras
dentro de esta estructura. La localización de las neuro-
nas productoras de óxido nítrico en el estriado permite
que integren la actividad neural al recibir impulsos exci-
tatorios desde la corteza e inhibitorios desde el globo
pálido9. Asimismo, las células más cercanas a las pro-
ductoras de monóxido de nitrógeno son predominante-
mente GABA-érgicas, con actividad guanilato-ciclasa10.
De este modo, el óxido nítrico, al funcionar como men-
sajero retrógrado tras la estimulación de los receptores
NMDA para glutamato, puede mediar la modulación
corticoestriatal glutamatérgica de la liberación de dopa-
mina en el estriado11.
Se ha demostrado la estrecha proximidad de termina-
les dopaminérgicos con actividad tirosina hidroxilasa
sobre las neuronas estriatales que contienen las enzimas
productoras de óxido nítrico, lo que sugiere que la acti-
vidad de las neuronas que sintetizan monóxido de nitró-
geno puede estar regulada directamente por los impulsos
de neuronas dopaminérgicas12. Asimismo, el terminal
dopaminérgico con actividad tirosina hidroxilasa próxi-
mo a los procesos dendríticos de las neuronas con acti-
vidad óxido nítrico sintasa parece ser el sitio desde el
cual el monóxido de nitrógeno ejerce su influencia sobre
la liberación de dopamina desde los terminales cerca-
nos13. Varios estudios recientes apoyan la hipótesis de
que la dopamina participa en la regulación de la activi-
dad óxido nítrico sintasa. Así, en el estriado, la inten-
sidad con la que aparecen teñidas las neuronas con ac-
tividad óxido nítrico sintasa varía tras la administración
de sustancias antagonistas de dopamina. Esta intensidad
disminuye tras el tratamiento con SCH-23390, antago-
nista del receptor D1, y aumenta tras el tratamiento con
la eticloprida, antagonista del receptor D2, lo que mues-
tra la regulación dopaminérgica de la actividad óxido ní-
trico sintasa mediante los receptores D1 y D214. Ade-
más, la actividad óxido nítrico sintasa se ve disminuidatras la lesión de las células dopaminérgicas con 6-hi-
droxidopamina15. Inversamente, 24 h después de la mi-
croinfusión de SNAP, sustancia facilitadora de la pro-
ducción de óxido nítrico, se produce una regulación al
alza de receptores D3, lo que sugiere que el óxido nítri-
co podría modificar a largo plazo la densidad de recep-
tores dopaminérgicos16.
ESTUDIOS CONDUCTUALES
En estudios conductuales, la administración de sus-
tancias inhibidoras de la producción de óxido nítrico
produce catalepsia en varias especies17-20, que desarro-
llan rápidamente tolerancia17,19,21; aunque el mecanis-
mo explicativo de este desarrollo de tolerancia no ha po-
dido ser completamente explicado, se alude a procesos
de plasticidad en el sistema dopaminérgico17. Por otro
lado, algunos autores han observado la conducta de ca-
talepsia tras administrar sustancias facilitadoras de óxi-
do nítrico20,22, que ha sido relacionada con los efectos
bifásicos que podría presentar la L-arginina en la libera-
ción de dopamina23.
Al abordar la interacción entre sustancias que afectan
a la producción de óxido nítrico y antagonistas dopami-
nérgicos se ha observado que la inhibición subcrónica
de óxido nítrico disminuye la catalepsia inducida por la
administración de haloperidol24; sin embargo, en estu-
dios con administración aguda se ha observado que sus-
tancias facilitadoras de la producción de monóxido de
nitrógeno pueden antagonizar la catalepsia inducida por
la administración de haloperidol y se ha sugerido que
pueden tener una implicación potencial para el trata-
miento de la enfermedad de Parkinson. Además, la ad-
ministración conjunta de haloperidol y L-NOARG, inhi-
bidor del óxido nítrico, en dosis no cataleptogénicas, en
ambos casos, produce catalepsia en ratas25. Del mismo
modo, la administración de L-NOARG potencia la cata-
lepsia inducida por tiapride26 y los movimientos de mas-
Psiq Biol. 2005;12(2):52-7 5331
04 Revisión 622 52-57 20/4/05 08:16 Página 53
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Cavas M, et al. Interacción óxido nítrico-dopamina: estudios farmacológicos y conductuales
ticación inducidos por la administración de haloperi-
dol27. Estos resultados sugieren la presencia de una inte-
racción entre el sistema dopaminérgico y el óxido nítri-
co en el control del comportamiento motor.
MODULACIÓN DE LA TRANSMISIÓN
DOPAMINÉRGICA MEDIANTE EL
SISTEMA DEL ÓXIDO NÍTRICO:
ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS 
Y ELECTROFISIOLÓGICOS
En el estriado, un gran número de estudios han anali-
zado la regulación que ejerce el óxido nítrico sobre el
sistema dopaminérgico. La mayoría de los trabajos han
evidenciado que el óxido nítrico producido de forma en-
dógena facilita la liberación tónica de dopamina, puesto
que los inhibidores de la síntesis de óxido nítrico redu-
cen sus concentraciones28, así como la liberación de do-
pamina inducida por L-arginina29,30, por estimulación
eléctrica31 o por la infusión de NMDA32. Es preciso se-
ñalar que la microinfusión de dosis bajas y moderadas
de inhibidores de óxido nítrico no produce la dismi-
nución de liberación de dopamina evaluada mediante
microdiálisis32-34, efecto que sólo se aprecia con dosis
altas29 o con la administración sistémica35. Mediante
voltometría se observó que dosis bajas y moderadas del
inhibidor selectivo de la óxido nítrico sintasa neuronal
7-nitroindazol reducían la liberación de dopamina28. Por
otro lado, algunos estudios han sugerido que el óxido ní-
trico disminuye la liberación basal de dopamina11. Sin
embargo, fue necesario utilizar dosis muy altas del inhi-
bidor de óxido nítrico y el efecto no fue revertido por la
administración del precursor de la síntesis del gas. Ade-
más, en algunos estudios se ha constatado que los inhi-
bidores de óxido nítrico pueden atenuar36 o potenciar37
el aumento de la liberación de dopamina inducido por
NMDA. Es necesario señalar que, debido al mecanismo
de acción del óxido nítrico, no es extraño encontrar to-
dos estos resultados.
La administración exógena de sustancias facilitadoras
de la síntesis de óxido nítrico apoya la hipótesis de que
éste facilita la liberación de dopamina. Así, un gran nú-
mero de agentes que generan óxido nítrico aumenta la
liberación de dopamina o inhibe su recaptación, tanto in
vitro28,30,38-42 como in vivo33,43-49. Aunque en una de
las investigaciones se observaron efectos opuestos50, las
diferencias han sido atribuidas a problemas metodológi-
cos y efectos no específicos de las sustancias51. No obs-
tante, los estudios más recientes sugieren que estas dis-
crepancias están más relacionadas con los estados de
oxidación-reducción del tejido. Las preparaciones en las
que la infusión de sustancias facilitadoras de óxido nítri-
co inhibe la liberación de dopamina, este efecto puede
ser bloqueado por un antioxidante o un recaptador de
peroxinitrilo, lo que indica que el óxido nítrico actúa
disminuyendo la liberación de dopamina en condiciones
en las que se acelera la producción de radicales de oxí-
geno y se reducen los antioxidantes. Por el contrario,
cuando el tejido no está bajo un proceso de estrés oxida-
tivo, por ejemplo, en condiciones fisiológicas, el óxido
nítrico actúa facilitando la transmisión dopaminérgica47.
Los estudios electrofisiológicos apoyan claramente esta
hipótesis. Estos trabajos indican que el óxido nítrico es
un modulador de la actividad neuronal en el estriado;
esta modulación parece implicar la activación guanilato-
ciclasa y el aumento de la neurotransmisión glutamatér-
gica y dopaminérgica52-56.
En definitiva, la mayoría de las investigaciones con-
cluyen que el óxido nítrico aumenta la liberación de do-
pamina; sin embargo, los mecanismos mediante los cua-
les el óxido nítrico ejerce esta acción continúan siendo
objeto de intenso debate.
MECANISMOS A TRAVÉS DE LOS
CUALES EL ÓXIDO NÍTRICO MODULA
LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA
La evidencia disponible indica que el óxido nítrico
puede incrementar la liberación de dopamina, mediante
procesos dependientes del calcio, a partir de las vesícu-
las sinápticas, y mediante procesos independientes de
calcio, mediante mecanismos de nitrosilación que facili-
tan el anclaje y la fusión de la vesícula sináptica con la
membrana57,58. Además, el óxido nítrico incrementa los
valores dopaminérgicos mediante la inhibición de la re-
captación de dopamina35,59. Sin embargo, algunos auto-
res consideran que esta inhibición de la recaptación no
tiene un efecto significativo, puesto que el tratamiento
con sustancias facilitadoras de la síntesis de óxido nítri-
co no altera la liberación de dopamina mediada por an-
fetamina44.
La activación de la enzima guanilato-ciclasa y la con-
secuente producción de GMPc constituye el mecanismo
de acción mejor caracterizado del óxido nítrico. A tra-
vés de él, el gas activa numerosas proteincinasas, altera
la actividad fosfodiesterasa y el metabolismo de los nu-
cleótidos cíclicos, y modula canales iónicos. Estos me-
canismos dependientes de GMPc median una gran canti-
dad de funciones neuronales y es posible que, mediante
la activación de la enzima guanilato-ciclasa, el óxido ní-
trico facilite la liberación de dopamina. Sin embargo, el
mecanismo parece ser más complejo e implicar a varios
grupos neuronales. West et al44 administraron un inhibi-
dor de la enzima guanilato-ciclasa y observaron un mar-
54 Psiq Biol. 2005;12(2):52-7 32
04 Revisión 622 52-57 20/4/05 08:16 Página 54
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Cavas M, et al. Interacción óxido nítrico-dopamina: estudios farmacológicos y conductuales
cado incremento de las concentraciones de dopamina.
Además, al administrarlo junto con una sustancia facili-
tadora de óxido nítrico observaron una potenciación de
los efectos de la sustancia facilitadora. Parece que la
mayor parte de la actividadguanilato-ciclasa, GMPc y
fosfodiesterasas dependientes de GMPc se encuentra en
el estriado en interneuronas GABA-érgicas; además, la
administración de análogos de GMPc en el estriado in-
crementa los valores extracelulares de GABA50. Esta
actividad GABA-érgica en el estriado tiene un control
inhibitorio sobre los terminales dopaminérgicos60, lo
que sugiere un control GABA-érgico en la modula-
ción que el óxido nítrico ejerce a través de la enzima
guanilato-ciclasa sobre la liberación de dopamina61.
Otro de los mecanismos mediante el cual el óxido ní-
trico puede interactuar con la transmisión dopaminérgi-
ca implica a los aminoácidos excitatorios. El óxido nítri-
co incrementa la liberación de glutamato y aspartato en
numerosas regiones33,50,62. El incremento en la libera-
ción de glutamato parece efectuarse a través de varios
mecanismos: la inhibición del transportador de glutama-
to40,41, la activación del receptor NMDA63 y un meca-
nismo directo sobre las vesículas en el terminal57. La
evidencia experimental señala la implicación de los re-
ceptores NMDA y AMPA en la facilitación de la libera-
ción de dopamina mediada por el óxido nítrico, puesto
que antagonistas de estos receptores bloquean esta libe-
ración33.
Por otro lado, parece que el óxido nítrico influye de
manera directa e indirecta en la transmisión dopaminér-
gica a través de los diversos mecanismos efectores y de
sus acciones sobre otros sistemas de neurotransmisión.
Pero, además, ejerce su efecto a través del enlace con
otras moléculas, de modo que estos nuevos productos
sirven de efectores. Así, en sinaptosomas estriatales se
ha puesto de manifiesto que sustancias facilitadoras de
la producción de óxido nítrico estimulan la liberación 
de L-DOPA y dopamina, en un proceso mediado por
GMPc, pero también por peroxinitrilo64. El peroxinitrilo
es un radical libre con un potencial citotóxico muy ele-
vado que se forma por la reacción del óxido nítrico con
el radical superóxido. Además, se ha comunicado en va-
rios estudios con preparaciones celulares que el peroxi-
nitrilo media parte de la liberación de acetilcolina pro-
vocada por la administración de sustancias facilitadoras
de la producción de óxido nítrico en células corticales65,
la liberación de aspartato en células granulosas del cere-
belo, la inhibición de la síntesis de DOPA66 y la inhibi-
ción de la actividad tirosina hidroxilasa en la eminencia
media67. Más aún, se ha informado que el óxido nítrico
puede inhibir la liberación de dopamina mediante la for-
mación de peroxinitrilo e incrementarla a través de la
activación de la enzima guanilato-ciclasa y la formación
de GMPc47. Por tanto, parece que el óxido nítrico mo-
dula la actividad de otros sistemas de neurotransmisión,
entre ellos la dopamina, mediante diferentes mecanis-
mos. Estos mecanismos podrían estar relacionados con
las concentraciones del gas y en algunos casos podrían
ser mecanismos reguladores.
Así, un aspecto importante en la relación óxido nítri-
co-dopamina parece ser la concentración de óxido ní-
trico presente y, como hemos mencionado, el estado de
óxido-reducción del tejido. Bajo condiciones de alta
concentración de óxido nítrico, la molécula parece acti-
var sistemas de retroalimentación negativos; este siste-
ma autorregulador probablemente implica la nitrosila-
ción del receptor NMDA68, pero también la producción
de peroxinitrilo que desencadena otros mecanismos de
regulación.
Finalmente, el óxido nítrico puede producir la oxida-
ción de la molécula de dopamina. Éste es un proceso
complejo en el que intervienen factores como el pH y la
composición del fluido. En condiciones de alta concen-
tración de óxido nítrico se producen dos metabolitos, 
6-nitrosodopamina y la forma más estable, 6-nitrodopa-
mina. Este último parece implicado en varias condicio-
nes patológicas asociadas con el estrés oxidativo, la dis-
función de la transmisión catecolaminérgica y el incre-
mento de la síntesis de óxido nítrico69. Concentraciones
más bajas de óxido nítrico permiten otras vías de oxida-
ción de dopamina que, aun siendo menos perjudiciales,
también implican la formación de peroxinitrilo70.
CONCLUSIONES
La evidencia experimental señala que entre los siste-
mas del óxido nítrico y dopaminérgico se produce una
interacción. Los mecanismos mediante los cuales se
produce esta interacción y sus resultados parecen depen-
der de varios factores, entre ellos las condiciones del te-
jido; sin embargo, en numerosos estudios se señala que,
en condiciones fisiológicas, la transmisión dopaminérgi-
ca modula en algunas regiones la actividad óxido nítrico
sintasa y que el óxido nítrico regula la transmisión do-
paminérgica, facilitándola. En condiciones de sobrepro-
ducción del gas parece que se activan varios mecanis-
mos reguladores, lo que proporcionaría al óxido nítrico
un papel modulador de la transmisión dopaminérgica.
Las condiciones y los mecanismos efectores, así como
los resultados de esta interacción, están aún pendientes
de clarificación.
BIBLIOGRAFÍA
1. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release ac-
counts for the biological activity of endothelium-derived rela-
xing factor. Nature. 1987;327:524-6.
Psiq Biol. 2005;12(2):52-7 5533
04 Revisión 622 52-57 20/4/05 08:16 Página 55
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Cavas M, et al. Interacción óxido nítrico-dopamina: estudios farmacológicos y conductuales
2. Garthwaite J, Charles SL, Chess-Williams R. Endothelium-
derived relaxing factor release on activation of NMDA recep-
tors suggests a role as intercellular messenger in the brain.
Nature. 1988;336:385-8.
3. Dawson TM, Snyder SH. Gases of biological messengers: ni-
tric oxide and carbon monoxide in the brain. J Neurosci.
1994;14:5147-59.
4. Cavas M, Pedraza C, Navarro JF. Actualización del óxido ni-
trico. Psiq Biol. 1999;6:175-87.
5. Fagni L, Bockaert J. Effects of nitric oxide on glutamate-ga-
ted channels and other ionic channels. J Chem Neuroanat.
1996;10:231-40.
6. Robello M, Amico C, Bucossi G, Cupello A, Rapallino M,
Thellung S. Nitric oxide and the GABA-A receptor function
in the rat cerebral cortex and cerebellar granule cells. Neuros-
cience. 1996;74:99-105.
7. Meffert MK, Calakos NC, Scheller RH, Schulman H. Nitric
oxide modulates synaptic vesicle docking/fusion reactions.
Neuron. 1996;16:1229-36.
8. Garthwaite J. Glutamate, nitric oxide, and cell-cell signalling
in the nervous system. Trends Neurosci. 1991;14:60-7.
9. Smith AD, Bolam JP. The neural network of the basal ganglia
as revealed by the study of synaptic connections of identified
neurons. Trends Neurosci. 1990;13:259-65.
10. Ariano MA. Distribution of components of the guanosine
3’5’-phosphate system in rat caudate putamen. Neuroscience.
1983;10:707-23.
11. Silva MT, Rose S, Hindmarsh JG, Aislatner G, Gorrod JW,
Moore PK, et al. Increased striatal dopamine efflux in vivo fo-
llowing inhibition of cerebral nitric oxide synthase by the no-
vel monosodium salt of 7-nitroindazole. Br J Pharmacol.
1995;114:257-8.
12. Gómez-Urkijo SM, Hokfelt T, Ubink R, Lubec G, Herrera-
Marschitz M. Neurocircuites of the basal ganglia studied in
organotypic cultures: focus on tyrosine hydroxylase, nitric
oxide synthase and neuropeptide immuno-cytochemimstry.
Neuroscience. 1999;94:1133-51.
13. Fujiyama F, Masuko S. Association of dopaminergic termi-
nals and neurons releasing nitric oxide in the rat striatum: an
electron microscopic study using NADPH-diaphorase histo-
chemistry and tyrosine hydroxylase immuno-histochesmitry.
Brain Res Bull. 1996;40:121-7.
14. Morris BJ, Simpson CS, Mundell S, Maceachern K, Johnston
HM, Nolan AM. Dynamic changes in NADPH-diaphorase
staining reflect activity of nitric oxide synthase: evidence for a
dopaminergic regulation of striatal nitric oxide release. Neu-
ropharmacology. 1997;36:1589-99.
15. De Vente J, Markerink van Ittersum M, Van Abeelen J, Em-
son PC, Axer H,Steinbush HWM. NO-mediated cGMP synt-
hesis in cholinergic neurons in the rat forebrain: effects of le-
sioning dopaminergic or serotonergic pathways on nNOS and
cGMP synthesis. Eur J Neurosci. 2000;12:507-19.
16. Wallace DR, Booze RM. Upregulation of (+)-7-hydroxy-N,N-
di-n-[3H]propyl-2-aminotetralin binding following intracere-
broventricular administration of a nitric oxide generator. Neu-
rochem Res. 1997;22:163-70.
17. Marras RA, Martins AP, Del Bel EA, Guimaraes FS. L-NO-
ARG, an inhibitor of nitric oxide synthase, induces catalepsy
in mice. Neuroreport. 1995;7:158-60.
18. Jewett DC, Butelman ER, Woods JH. Nitric oxide inhibitors
produce phencyclidine-like behavioral effects in pigeons.
Brain Res. 1996;715:25-31.
19. Del Bel EA, Da Silva CA, Guimaraes FS. Catalepsy induced by
nitric oxide synthase inhibitors. Gen Pharmacol. 1998;30: 245-8.
20. Del Bel EA, Da Silva CA, Guimaraes FS, Bermúdez-Eche-
verry M. Catalepsy induced by intra-striatal administration of
nitric oxide synthase inhibitors in rats. Eur J Pharmacol.
2004;485:175-81.
21. Navarro JF, Vera F, Manzaneque JM, Martín-López M, San-
tín LJ, Pedraza C. Tolerance to the cataleptic effect of L-NO-
ARG after subchronic administration in female mice. Med Sci
Res. 1997;25:625-6.
22. Dall’Igna OP, Dietrich MO, Hoffmann A, Neto W, Vendite
D, Souza DO, et al. Catalepsy and hypolocomotion induced
by nitric oxide donor: attenuation by theophyline. Eur J Phar-
macol. 2001;432:29-33.
23. Silva MT, Rose S, Hindmarsh JG, Jenner P, Marsden CD. L-
arginine produces NO-independent increases in dopamine ef-
flux in rat striatum. Neuroreport. 1997;9:149-52.
24. Del Bel E, Guimaraes FS. Sub-chronic inhibition of nitric-
oxide synthesis modifies haloperidol-induced catalepsy and
the number of NADPH-diaphorase neurons in mice. Psychop-
harmacology. 2000;147:356-61.
25. Krzascik P, Kostowski W. Nitric oxide donors antagonize N-
nitro-L-arginine and haloperidol catalepsy: potential implica-
tion for the treatment of Parkinsonism? Pol J Pharmacol.
1997;49:263-6.
26. Cavas M, Navarro JF. Coadministration of L-NOARG and
tiapride: effects on catalepsy of male mice. Prog NeuroPsy-
chopharmacol Biol Psychiat. 2002;26:69-73.
27. Harvey BH, Bester A. Withdrawal-associated changes in pe-
ripheral nitrogen oxides and striatal cyclic GMP after chronic
haloperidol treatment. Behav Brain Res. 2000;111:203-11.
28. Black MD, Matthews EK, Humphrey PP. The effects of a
photosensitive nitric oxide donor on basal and electrically-sti-
mulated dopamine efflux from the rat striatum in vitro. Neu-
ropharmacol. 1994;33:1357-65.
29. Strasser A, McCarron RM, Ishii H, Stanimirovic D, Spatz M.
L-arginine induces dopamine release from the striatum in vi-
vo. Neuroreport. 1994;5:2298-300.
30. Zhu XZ, Luo LG. Effect of nitroprusside (nitric oxide) on en-
dogenous dopamine release from rat striatal slices. J Neuro-
chem. 1992;59:932-5.
31. Sandor NT, Brassai A, Puskas A, Lendvai B. Role of nitric
oxide in modulating neurotransmitter release from rat stria-
tum. Brain Res Bull. 1995;36:483-6.
32. Ishida Y, Yamamoto R, Mitsuyama Y. Effects of L- and D-
enantiomers of N-ω-niktro-arginine on NMDA-evoked striatal
dopamine overflow. Brain Res Bull. 1994;34:483-6.
33. West AR, Galloway MP. Endogenous nitric oxide facilitates
striatal dopamine and glutamate efflux in vivo: role of iono-
tropic glutamate receptor-dependent mechanisms. Neurophar-
macol. 1997;36:1571-81.
34. Segovia G, Mora F. Role of nitric oxide in modulating the re-
lease of dopamie, glutamate, and GABA in striatum of the fre-
ely moving rat. Brain Res Bull. 1998;45:275-9.
35. Kiss JP, Hennings EC, Zsilla G, Vizi ES. A possible role of
nitric oxide in the regulation of dopamine transporter function
in the striatum. Neurochem Int. 1999;34:345-50.
36. Kendrick KM, Guevara-Guzman R, De la Riva C, Christensen
J, Ostergaard K, Emson PC. NMDA and kainate-evoked rele-
ase of nitric oxide and classical transmitters in the rat stria-
tum: in vivo evidence that nitric oxide may play a neuropro-
tective role. Eur J Neurosci. 1996;8:2619-34.
37. Shibata M, Araki N, Ohta K, Hamada J, Shimazy K, Fukuuchi
Y. Nitric oxide regulates NMDA-induced dopamine release in
rat striatum. Neuroreport. 1996;7:605-8.
38. Hanbauer I, Wink D, Osawa Y, Edelman GM, Gally JA. Role
of nitric oxide in NMDA-evoked release of [3H]-dopamine
from striatal slices. Neuroreport. 1992;3:409-12.
39. Lonart G, Johnson KM. Inhibitory effects of nitric oxide on
the uptake of [3H]dopamine and [3H] glutamate by striatal sy-
naptosomes. J Neurochem. 1994;63:2108-17.
40. Lonart G, Cassels KL, Johnson KM. Nitric oxide induces cal-
cium-dependent [3H]dopamine release from striatal slices. J
Neurosci Res. 1993;35:192-8.
41. Pogun S, Baumann MH, Kuhar MJ. Nitric oxide inhibits
[3H]dopamine uptake. Brain Res. 1994;641:83-91.
42. Stewart TL, Michel AD, Black MD, Humphrey PP. Evidence
that nitric oxide causes calcium-independent release of [3H]do-
pamine from rat striatum in vitro. J Neurochem. 1996;66:131-7.
43. Nakahara K, Yokoo H, Yoshida M, Tanaka M, Shigemori M.
Effect of nitric oxide on central dopaminergic neurons. No To
Shinkei. 1994;46:1147-53.
56 Psiq Biol. 2005;12(2):52-7 34
04 Revisión 622 52-57 20/4/05 08:16 Página 56
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Cavas M, et al. Interacción óxido nítrico-dopamina: estudios farmacológicos y conductuales
44. West AR, Galloway MP. Intrastriatal infusion of (±)-S-nitro-
so-N-acetylpenicillamine releases vesicular dopamine via an
ionotropic glutamate receptor-mediated mechanism: an in vi-
vo microdialysis study in chloral hydrate-anesthetized rats. 
J Neurochem. 1996;66:1971-80.
45. West AR, Galloway MP. Nitric oxide and potassium chloride-
facilitated striatal dopamine efflux in vivo: role of calcium-
dependent release mechanisms. Neurochem Int. 1998;33:493-
501.
46. Iravini MM, Millar J, Kruk ZL. Differential release of dopa-
mine by nitric oxide in subregions of rat caudate putamen 
slices. J Neurochem. 1998;71:1969-77.
47. Trabace L, Kendrick KM. Nitric oxide can differentially mo-
dulate striatal neurotransmitter concentrations via soluble
guanylate cyclase and peroxynitrite formation. J Neurochem.
2000;75:1664-74.
48. Serra PA, Esposito G, Delugo MR, Migheli R, Rocchitta G,
Grella G, et al. Analysis of 3-morpholinosydnonimine and so-
dium nitroprusside effects on dopamine release in the striatum
of freely moving rats: role of nitric oxide, iron and ascorbic
acid. Br J Pharmacol. 2000;131:836-42.
49. Serra PA, Rocchitta G, Esposito G, Delogy MR, Migheli R,
Mieli E, et al. A study on the role of nitric oxide and iron in 3-
morpholinosydnonimine-induced increases in dopamine relea-
se in the striatum of freely moving rats. Br J Pharmacol.
2001;134:275-82.
50. Guevara-Guzmán R, Emson PC, Kendrick KM. Modulation
of in vivo striatal transmitter release by nitric oxide and cyclic
GMP. J Neurochem. 1994;62:807-10.
51. Kiss JP. Role of nitric oxide in the regulation of monoaminer-
gic neurotransmission. Brain Res Bull. 2000;52:459-66.
52. Calabresi P, Gubellini P, Centonze D, Sancesario G, Morello
M, Giorgi M, et al. A critical role of the nitric oxide/cGMP
pathway in corticostriatal long-term depression. J Neurosci.
1999;19:2489-99.
53. Calabresi P, Centonze D, Gubellini P, Marfia GA, Bernardi G.
Glutamate-triggered events inducing corticostriatal long-term
depression. J Neurosci. 1999;19:6102-10.
54. West AR, Grace AA. Striatal nitric oxide signaling regulates
the neuronal activity of midbrain dopamine neurons in vivo. 
J Neurophysiol. 2000;83:1796-808.
55. Onn SP, West AR, Grace AA. Dopamine-mediated regulation
of striatal neuronal and network interactions. Trends Neuros-
ci. 2000;23:48-56.
56. Centonze D, Pisani A, Bonsi P, Giacomini P, Bernardi G, Ca-
labresi P. Stimulation of nitric oxide-cGMP pathway excites
striatal cholinergic interneurons via protein kinaseG activa-
tion. J Neurosci. 2001;21:1393-400.
57. Meffert MK, Premack BA, Schulman H. Nitric oxide stimula-
tes Ca2+-independent synaptic vesicle release. Neuron.
1994;12:1235-44.
58. Meffert MK, Calakos NC, Scheller RH, Schulman H. Nitric
oxide modulates synaptic vesicle docking/fusion reactions.
Neuron. 1996;16:1229-36.
59. Kiss JP, Zsilla G, Bici ES. Inhibitory effect of nitric oxide on
dopamine transporters: interneuronal communication without
receptors. Neurochem Int. 2004;45:485-9.
60. Glowinski J, Chèramy A, Romo R, Barbeito L. Presynaptic
regulation of dopaminergic transmission in the striatum. Cell
Mol Neurobiol. 1988;8:7-17.
61. West AR, Galloway MP, Grace AA. Regulation of striatal do-
pamine neurotransmission by nitric oxide: effector pathways
and signalling mechanisms. Synapse. 2002;44:227-45.
62. Lawrence AJ, Jarrot B. Nitric oxide increases interstitial exci-
tatory amino acid release in the rat dorsomedial medulla
oblongata. Neurosci Lett. 1993;151:126-9.
63. Montague RP, Gancayco CD, Winn MJ, Marchase RB, Fried-
lander MJ. Role of NO production in NMDA receptor-media-
ted neurotransmitter release in cerebral cortex. Science.
1994;263:973-7.
64. Sánchez JJ, Abreu P, González MC. Sodium nitroprusside sti-
mulates L-DOPA release from striatal tissue through nitric
oxide and cGMP. Eur J Pharmacol. 2002;438:79-83.
65. Okhuma S, Katsura M, Guo JL, Hasegawa T, Kuriyama K.
Participation of peroxynitrite in acetylcholine release induced
by nitric oxide. Neurosci Lett. 1995;183:151-4.
66. Ischiropoulos H, Duran D, Horwitz J. Peroxynitrite-mediated
inhibition of DOPA synthesis in PC12 cells. J Neurochem.
1995;65:2366-72.
67. Abreu P, Llorente E, Sánchez JJ, González MC. Nitric oxide
inhibits tyrosine hydroxylase of rat median eminence. Life
Sci. 2000;67:1941-6.
68. Lipton SA, Stamler JS. Actions of redox-related congeners of
nitric oxide at the NMDA receptor. Neuropharmacol.
1995;33:1229-33.
69. Napolitano A, Palumbo A, D’Ischia M. Oxidation of the neu-
rotoxin 6-nitrodopamine and related 4-nitrocatechols under
biomimetic conditions. Tetrahedon. 2000;56:5941-5.
70. Rettori D, Tang Y, Dias LC, Cadenas E. Pathways of dopami-
ne oxidation mediated by nitric oxide. Free Rad Biol Med.
2002;33:685-90.
Psiq Biol. 2005;12(2):52-7 5735
04 Revisión 622 52-57 20/4/05 08:16 Página 57
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/06/2013. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.