Inmunidad antitumoral

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INMUNIDAD ANTITUMORAL 
El cancer es una de las causas mas destacadas de morbilidad y mortalidad en niños y 
adultos a nivel mundial. La mortalidad de los tumores se debe a un crecimiento 
incontrolado dentro de los tejidos que produce daño y deterioro funcional. 
Mientras que la presencia de tumores se debe principalmente a 
- Defectos en regulación de proliferación celular 
- Resistencia de celulas a la apoptosis 
- Capacidad de invadir tejidos del anfitrion 
- Evasión de mecanismos del sistema inmune por parte del tumor 
Vigilancia inmunitaria 
Concepto que afirma que una de las funciones del sistema inmunitario es reconocer y 
destruir clones de celulas transformadas antes de que se conviertan en tumores y destruir 
a los tumores antes de que se formen 
Esta teoría se ha confirmado con el aumento de la incidencia de tumores en animales y 
seres humanos con inmunodeficiencias 
GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD ANTITUMORAL 
Los tumores inducen respuestas inmunitarias especificas 
Se ha determinado que a pesar de que los tumores están formado por celulas propias del 
anfitrión, se pueden desarrollar respuestas inmunitarias mediadas por linfoticos T que 
producen una inmunidad adaptativa contra las celulas malignas. 
Por lo que las respuestas ante los tumores tienen las características de la inmunidad 
adaptativa; especificidad, memoria y participación de anticuerpos 
Esto fue demostrado a través de experimentos con ratones, donde se aislaban celulas de 
tumores inducidos en ratones. Luego de que este obtuviera inmunidad contra el tumor, se 
transplantaban nuevas celulas tumorales al mismo raton y este tumor era rechazado. 
Mientras que si se transplantaban celulas de tumores de otros ratones la inmunidad no era 
efectiva 
De igual manera, la transferencia de linfocitos T con inmunidad a otros ratones, permitia 
que los demas ratones obtuvieran inmunidad 
 
 
 
El sistema inmunitario se puede activar para eliminar el tumor y celulas tumorales, lo que 
ha estimulado la inmunoterapia antitumoral 
Sin embargo, el sistema inmunitario puede ser incapaz de erradicar las celulas 
transformadas y el crecimiento tumoral 
- Los tumores tienen mecanismos para evadir las respuestas inmune del anfitrión 
- Las celulas tumorales provienen de celulas del anfitrión, por lo que son similares a 
las normales y tienden a tener una capacidad inmunogena débil. Generalmente las 
respuestas inmunitarias intensas están dadas contra los tumores inducidos por 
virus oncogenos 
- El crecimiento rápido y la metástasis del tumor puede superar la capacidad del 
sistema inmunitario de controlar la eliminación 
ANTIGENOS TUMORALES 
La primera clasificación que se le dio a los antígenos tumorales se basa en su patrón de 
expresión 
- Antígenos específicos de tumores, aquellos que se expresan en las celulas 
tumorales pero no en las normales. Pueden ser 
o Compartidos por tumores de mismo tipo 
o Exclusivos de tumores individuales 
 
 
- Antígenos asociados a tumores, aquellos que se expresan tanto en celulas 
tumorales como normales. Suelen ser de expresión aberrante o mal regulada en 
las celulas tumorales 
Luego se clasifico a los antígenos según su estructura molecular 
Mecanismos de identificación 
Los métodos que se han utilizado para identificar a los antígenos tumorales son 
- Clones de linfoticos T CD8 y CD4, que son reactivos contra péptidos relevantes y 
los genes que los codifican. Se obtienen a través de linfocitos que hay en pacientes 
con tumores 
- Análisis serológico de la expresión del ADNc recombinante (SEREX): Se obtienen 
genotecas de ADNc derivadas del ARN del tumor de un paciente y se introducen 
en una línea celular, lo que permite ver las proteínas que se unen a los Ig y las 
secuencias génicas de los mismos 
Los distintos tipos de antígenos que mencionaremos serán basados en su estructura. Se 
hablara de algunos que despiertan respuestas inmunitarias como otros que no inducen 
respuesta alguna pero sirve para inmunoterapia o como marcadores útiles 
Antigenos Productos de genes mutados 
Seran los peptidos sintetizados a partir de mutaciones genéticas que pueden ser gracias a 
- Eliminaciones de genes 
- Translocaciones cromosómicas 
- Inserciones de genes víricos que afectan a los genes celulares 
Lo que deriva en estas proteínas citosolicas o nucleares que son necesarias para la 
transformación o mantenimiento del fenotipo maligno 
Pueden ser degradadas por los proteasomas y ser presentadas por el MCH I o II al ser 
fagocitadas por las celulas dendríticas. Debido a que estos genes mutados no están en las 
celulas normales, no se induce autotolerancia y se induce una respuesta mediada por 
linfocitos T 
Algunos pacientes con cáncer tienen linfocitos que reaccionan ante los péptidos 
codificados por genes mutados 
- RAS 
- Bcr/Abl 
- P53 
Ademas, la mutacion de los genes se puede dar de manera aleatoria. Se ha visto que 
celulas malignas expresan antígenos que provienen de mutaciones genéticas que 
generalmente no están relacionadas con el desarrollo ni el fenotipo maligno. 
Por lo que las sustancias cancerígenas que inducen los tumores pueden producir 
mutaciones de forma aleatoria en prácticamente cualquier gen del anfitrión, y la vía 
 
 
presentadora de antígenos del MHC de la clase I puede presentar péptidos de cualquier 
proteína citosólica mutada en cada tumor. 
Estos antígenos peptídicos generados a partir de genes mutados son presentados a los 
CTL y fagocitos a través del CMH I de las celulas tumorales 
Proteinas celulares no mutadas, pero expresadas de forma anómala 
Estos son los antígenos tumorales que también se presentan en las celulas normales, solo 
que en las celulas tumorales se expresan de forma anómala 
Son proteínas no mutadas que se expresan en bajas concentraciones en las celulas 
normales, mientras que en las tumorales se expresan en exceso 
Se cree que estas proteínas se expresan en una concentración tan baja en las celulas 
normales que probablemente no sea reconocida por el sistema inmune ni induzca 
tolerancia. Por lo que al haber una expresión exagerada por parte de lo tumores, se da 
una reacción contra el péptido. Esto ocurre en la tirosinasa de los melanomas 
Algunas otras proteínas están en el genoma normal de varias celulas y silentes en la 
mayoría de las celulas somaticas y tejidos normales. Pero se expresan en distintos 
tumores malignos 
Por lo que estos péptidos pueden ser 
- Proteínas que no se expresan en tejidos normales pero están presentes en el 
genoma normal 
- Proteínas que se expresan en concentraciones minimas 
Asi, cuando los tumores expresan altas concentraciones de estas proteínas o incluso solo 
su expresión que es desconocida para el sistema inmune, se despierta una respuesta 
Antigenos de virus oncogenos 
Son los antígenos proteínicos codificados por el ADN del virus, por cuales no son propios 
y por supuesto despiertan una respuesta inmunitaria. Es por eso que estos antígenos 
tumorales son considerados entre los tumores mas inmunogenos que se conocen. 
Ademas, se ha visto una mayor incidencia de tumores malignos inducidos por virus en los 
paceintes inmunosuprimidos, ya sea por sida o por tratamientos inmunosupresores. Los 
sujetos sanos son mas competentes y es menos probable la presencia de cáncer inducida 
por virus 
Los virus ADN implicados en la aparición de tumores son 
- Epstein-Barr 
o Linfomas de linfocitos B 
o Carcinoma nasofaringeo 
- VPH, asociado a 
o Carcinoma cervical 
o Carcinoma de orofaringe 
 
 
- Virus del herpes, asociado al sarcoma de Kaposi 
- Adenovirus 
- Poliomavirus 
- Virus de los simios 40 (SV-40) 
Los virus de ARN (retrovirus) también son causa importante de tumores en los animales. 
Los productos de estos virus tienen las mismas propiedades que los oncogenes celulares 
mutados, por lo que también despiertan respuestas inmunitarias contra ellos 
El retrovirus bien definido enel hombre que es causante de tumores es el virus linfotrofico 
de linfocitos T humanos 1 (HTLV-1), causante de tumor maligno de linfocitos T CD4 
Al igual que en los virus de ADN, la presencia del tumor esta asociada con una 
inmunosupresión importante 
Antigenos oncofetales 
Son péptidos que se expresan en altas cantidades en los fetos durante la gestación, dejan 
de expresarse durante el desarrollo y la etapa adulta, y se expresan de nuevo en las 
celulas cancerosas. 
Los dos antígenos oncofetales mejor caracterizados son 
- CEA (antígeno carcinoembrionario) o CD66, es una proteína integral de membrana 
muy glucosilada que pertenece a la familia de las inmunoglobulinas. Su expresión 
elevada se ve 
o Condiciones normales, en tubo digestivo, páncreas e hígado en los dos 
primeros trimestres de gestación. Ademas, se expresa poco en colon adulto 
en la mama en fase de lactación 
o Carcinomas de colon, páncreas, estomago y mama. 
En los pacientes con cáncer se ve en altas concentraciones séricas, pero durante 
enfermedades inflamatorias crónicas de estomago e hígado también se eleva 
- AFP (α-fetoproteina), glucoproteína circulante que se sintetiza y secreta durante la 
vida fetal en el saco vitelino e hígado. En la vida adulta es sustituida por la albumina 
y las concentraciones son bajas. 
o Carcinomas de hepatocelular, tumores de celulas germinales y cáncer 
gástrico y pancreático. 
o Cirrosis hepatica 
Ambas proteínas son utilizadas para evaluar la presencia de cáncer y recurrencia luego 
del tratamiento, pero no son las mas efectivas ya que su concentración también se eleva 
en enfermedades inflamatorias de hígado y estomago 
Antigenos glucolipidicos y glucoproteinicos alterados 
Las celulas tumorales suelen expresar cantidades mayores de lo normal o formas 
anómalas de glucoproteínas y glucolipidos de superficie, como son los gangliosidos, 
antígenos de las celulas sanguíneas y mucinas 
Los gangliosidos son 
 
 
- GM2 
- GD2 
- GD3 
Los cuales se expresan en cantidades altas en los melanomas, sarcomas y 
neuroblastomas 
Las mucinas son 
- CA-125 y CA-19-9: expresados en los carcinomas ováricos 
- MUC-1: expresados con normalidad en el epitelio ductal de la mama, pero también 
se ve en carcinomas de mama y colon 
Se están realizando ensayos clínicos donde se busca generar anticuerpos contra estos 
gangliosidos y mucinas, para obtener inmunización a través de vacunas 
Antigenos de diferenciación específicos de tejidos 
Los antígenos de diferenciación son péptidos específicos de linajes particulares o 
determinadas fases de diferenciación de varios tipos celulares. Por lo que pueden 
mostrarse en celulas de origen de los tumores. Suelen ser moléculas propias normales, 
por lo que habitualmente no inducen respuestas inmunitarias intensas 
Son posibles diana para inmunoterapia e identificación del tejido origen de los tumores. 
Por ejemplo, se han identificado linfomas derivados de linfocitos B al detectar antígenos de 
superficie caracteristicos de esta estirpe celular, como el CD10 y CD20 
 
 
 
RESPUESTAS INMUNITARIAS FRENTE A LOS TUMORES 
Se ha visto respuestas inmunitarias innatas y adaptativas contra los tumores, que regulan 
su desarrollo y progresion 
Linfocitos T 
El principal mecanismo de defensa contra los tumores es la vigilancia que llevan a cabo los 
linfocitos TCD8 o CTL, los cuales detectan antigenos tumorales expresados por las celulas 
cancerosas mediante CMH I. los CTL reconocen y destruyen a estas celulas tumorales 
Generalmente existe una regulacion que frena o disminuye la respuesta inmunitaria 
desarrollada por los CTL, la cual es explotada por el tumor. Lo que podria explicar la 
ausencia de estas celulas en pacientes con cancer 
Uno de los grandes avances de los ensayos de laboratorio es bloquear estas vias 
inhibitorias para asegurar una fuerte respuesta del linfocito T contra el tumor 
 
 
Presentacion cruzada 
Como ya se explico, la mayoria de las celulas tumorales expresan CMH I y no tipo II, por lo 
que no son capaces de activar ni dar señales coestimuladoras para linfocitos T CD4. Asi 
que para activar a los CD8 las CPA deben realizar la presentacion cruzada o cebado 
cruzado, donde tras la fagocitosis expresan CMH I cuando realmente la fagocitosis 
comienza la via del CMH II. 
Esto permite la activacion de los CD8 sin la necesidad de linfocitos CD4 
La importancia de los CD4 es menos clara, se cree que participan en respuestas 
inmunitarias antitumorales proporcionando citosinas para la diferenciación de los linfocitos 
CD8 virgenes en CTL efectores y de memoria. 
La secreción de TNF e IFN-γ aumentan la expresión de CMHI en las celulas tumorales, 
favoreciendo la actividad de las CTL. Ademas, el interferón tmbien activa a los macrófagos 
para que actúen contra las celulas cancerosas 
Anticuerpos 
Los portadores de tumores pueden sintetizar anticuerpos contra los antígenos tumorales, 
los cuales facilitan 
- Activación del complemento 
- Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (CCDA), con lisis mediada por 
macrófagos y NK 
Linfocitos NK 
Los linfocitos NK obtienen señales inhibitorias cuando se unen a celulas que expresan 
CMH I. Por lo que estas celulas matan a las celulas tumorales que expresan menos CMH I 
o que expresen 
- MIC-A, MIC-B y ULB, que son ligandos para el receptor activador NKG2D de los 
linfocitos NK 
- IgG que opsoniza a celulas tumorales y sirve como ligando para el receptor Fc 
(FcγRIII) que tienen los NK 
- Las citosinas también aumentan la actividad tumoricida de estas celulas 
o IFN-γ 
 
 
o IL-15 
o IL-12 
o IL-2, los linfocitos activados por esta citosina se conocen como linfocitos 
citoliticos activados por citosinas (LAK) 
Macrofagos 
Dependiendo del estado de activación del macrófago, la acción de este frente al tumor es 
distinta 
- M1: son los macrófagos activados de forma clásica, los cuales se activan por el 
IFN-γ secretado por los linfocitos T 
o Reconocen las celulas tumorales gracias a los TLR y otros receptores de la 
inmunidad innata 
o Destruyen a las celulas tumorales a través de los mismos mecanismos que 
usan con los microorganismos, destacando la producción de NO 
- M2: estos macrófago favorecen a la progresión del tumor secretando 
o el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) 
o Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) 
EVASION INMUNITARIA POR PARTE DE LOS TUMORES 
Tendremos mecanismos que son intrínsecos de las celulas tumorales y otros que son 
mediados por otras celulas 
Perdida de expresión de antígenos 
Las respuestas inmunitarias llevan a la destrucción de las celulas tumorales y da lugar a 
una supervivencia selectiva de variantes de celulas tumorales que tienen una menor 
inmunogenicidad, esto se conoce como inmunoedicion celular. 
Las celulas tumorales tienen una gran actividad mitótica e inestabilidad génica, lo que lleva 
a mutaciones frecuentes y eliminación de genes que codifican los antígenos tumorales. Si 
el antígeno no es necesario para el crecimiento tumoral o la transformación del fenotipo 
maligno, entonces no será expresado. Lo que lleva a que sea menos inmunogeno y con el 
tiempo los tumores tienen mayor posibilidad de crecer frente al sistema inmunitario del 
anfitrión 
También se puede inhibir la expresión del CMH I o componentes del mecanismos de 
presentación de antígenos por parte de las celulas tumorales 
Inhibición activa 
Las respuestas de los linfocitos T se ven inhibidas por la participación de moléculas como 
la CTLA-4 o el PD-1 
- CTLA-4: las APC presentan el antígeno con bajas cantidades de coestimuladores 
B7, los que se unen al CTLA-4 que tiene alta afinidad, bloqueando asi las señales 
coestimuladoras para el linfocito T 
 
 
- PD-1: es un receptor inhibidor del linfocito T, cuyo ligando (PDL-1) es familia de la 
B7. Este se expresa mucho en las celulas tumorales e inhiben la activación del 
linfocito T ante el tumorLos tumores también pueden secretar productos inhibidores como TGF-β, que inhibe la 
función de macrófagos y linfocitos 
Ademas, se ha observado que algunas celulas favorecen al tumor 
- los linfocitos T reguladores aumentan en los pacientes con cáncer, lo que favorece 
a la inhibición de la inmunidad antitumoral ya que estos linfocitos detienen la 
acción de los linfocitos T 
- los macrófagos M2, secretando 
o IL10 
o Prostaglandina e2 
o TGF-β 
o VEGF 
- Las celulas supresoras mielociticas, son precursores mielociticos inmaduros que 
los tumores reclutan de la medula osea a través de la secreción de citosinas 
(Prostaglandina E2, IL-6, VEGF y C5a). los cuales también se ven presente en 
procesos inflamatorios, pero estas celulas al ser reclutadas por los tumores se 
dirigen a ganglios linfáticos y otros tejidos para suprimir las respuestas 
antitumorales al secretar 
o IL10 
o Radicales libres que inhiben la activación del linfoctio T 
o Inducen desarrollo de linfocitos T reguladores 
o Inducen el cambio de linfocito T cooperador a TH2