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Artículo publicado en la revista LiberAddictus. 
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Plasticidad sináptica y biología molecular 
de los receptores dopaminérgicos y 
glutamaérgicos implicados en el desarrollo 
del síndrome adictivo
(primera de dos partes)
Mecanismos de aprendizaje en
la adicción y el fenómeno de sensibilización
Las drogas psicoadictivas inducen la liberación de dopamina en todo el 
estriado, por tanto la estimulación de receptores dopaminérgicos D1 y la 
inducción en la expresión de genes. La expresión de genes inducidos por la 
estimulación de los receptores D1 está comúnmente asociadas a cambios 
plásticos en la conectividad sináptica, esto es, cambios a largo plazo dados 
en la efi cacia sináptica establecida por las respuestas de reforzamiento en 
las conexiones sinápticas y por los cambios estructurales de las mismas. 
Muchos aspectos relacionados con los cambios de comportamiento 
inducidos y dependientes de las drogas de abuso resultan por alteraciones 
que se producen en las conexiones sinápticas de las neuronas involucradas. 
Estos cambios no involucran alteraciones persistentes en la liberación de 
neurotransmisores, en este caso, la dopamina, o cambios en la sensibilidad 
posináptica que impliquen cambios en las respuestas de la neurona 
receptora, por las fl uctuaciones en la concentración del neurotransmisor 
presente en el espacio sináptico, y fi nalmente por cambios en la expresión de 
genes, dependiente del número de receptores activados, cuya variabilidad 
dependería de la cantidad liberada de neurotransmisores a partir de la 
terminal presináptica.
A pesar de los múltiples logros obtenidos en la investigación sobre la 
adicción y los mecanismos de aprendizaje asociativo a nivel conductual, 
diversas investigaciones están enfocadas en los mecanismos homeostáticos 
que regulan la expresión de las conductas desde el punto de vista 
microscópico, esto es, desde la biología molecular y la célula. Una de las 
cualidades más sorprendentes de las drogas psicoadicitvas es su capacidad 
de comprometer múltiples mecanismos moleculares que participan en la 
Philippe Leff y Benito Antón*
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plasticidad sináptica y por tanto en el reforzamiento de las conexiones 
sinápticas. Por tanto, las drogas psicoadictivas no sólo son capaces de 
modifi car la actividad sináptica en forma permanente, sino que además 
son capaces de modifi car a largo plazo circuitos neuronales específi cos, 
así como las neuronas operantes que resultan sensibles a los efectos 
farmacológicos de los psicoadictivos. Más aún, los psicoestimulantes entre 
otras droga psicoadictivas, tienen la capacidad de inducir y facilitar cambios 
en neuronas estriatales activas, preferencialmente en sinapsis de neuronas 
glutamaérgicas, donde la dopamina, actuando sobre sus receptores 
dopaminérgicos, es capaz de reforzar la asociación entre estímulos 
específi cos, con la respuesta de conductas particulares. Esta capacidad, 
que poseen las drogas facilitando cambios a nivel sináptico, favoreciendo 
el desarrollo y la habituación de mecanismos de aprendizaje en neuronas 
estriatales específi cas, permite entender la capacidad de las drogas 
psicoadictivas para promover tendencias asociativas, entre señales externas 
y contextos asociadas a la búsqueda y consumo de drogas que provocan la 
expresión de conductas o comportamientos específi cos, como por ejemplo 
la autoadministración de drogas en animales de experimentación,. El 
desarrollo de hábitos relacionados con respuestas conductuales a estímulos 
externos está sustentado por procesos de aprendizaje que ocurren a nivel 
neuronal, en donde regiones tan específi cas como el estriado dorsal tienen 
una prevalente participación. Asimismo, el hecho de que también ocurran 
eventos que inducen y facilitan cambios plásticos a nivel sináptico en el 
estriado ventral, implica que estos cambios sinápticos pueden contribuir 
al uso constante de drogas, promovido por procesos de aprendizaje 
relacionados con el signifi cado motivacional de distintas señales o estímulos 
asociados a la búsqueda y consumo de drogas.
Sin embargo, la naturaleza exacta sobre los mecanismos que facilitan 
la relación entre un proceso de aprendizaje asociativo y las respuestas 
de sensibilización a drogas psicoadictivas es muy controversial. Diversas 
explicaciones han sido expuestas para explicar la asociación de estos 
fenómenos. Una posibilidad es que la respuesta de sensibilización 
(dependiente del contexto ambiental y experimental) a la exposición de 
drogas psicoadictivas, es facilitada por previas conductas y respuestas 
conductuales condicionadas ante los estímulos asociados a la administración 
de drogas. Por ejemplo, los psicoestimulantes, la apomorfi na (agonista 
dopaminérgico no selectivo) y agonistas selectivos de los receptores 
dopaminérgicos D1, incrementan la actividad locomotora en un animal, 
que puede quedar permanentemente condicionada a contextos y estímulos 
contextuales específi cos. Una vez establecido estas formas de conductas 
locomotoras condicionadas a patrones de estímulos o a un medio ambiente 
contextual, su inducción no requiere de incrementos agudos o súbitos 
en la liberación de dopamina. Sin embargo, el efecto agudo de la dosis 
administrada del psicoestimulante, facilitará la expresión de respuestas 
conductuales previas que inicialmente fueron condicionadas a estímulos o 
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señales contextuales, y que ahora son exacerbadas por los efectos de las 
drogas administradas, sin que se requiera la administración subsecuente de 
dosis elevadas seriadas de una droga. Esto es, concentraciones muy bajas de 
drogas son capaces de producir respuestas conductuales exacerbadas, como 
por ejemplo para reinstalar conductas que llevan a la autoadministración 
de drogas en animales experimentales, aun con agonistas dopaminérgicos 
de receptores parcialmente involucrados en el fenómeno adictivo como el 
receptor dopaminérgico D2.
Si bien se ha demostrado que la estimulación de receptores dopaminérgicos 
D1 resulta necesaria para promover la expresión y adquisición de respuestas 
conductuales condicionadas a estímulos pareados: psicoestimulante/
estímulos medio ambientales; estos eventos farmacológicos no son aun 
sufi cientes, para inducir, fi jar y habituar las respuestas conductuales 
exacerbadas por los psicoadictivos. Por ejemplo, la inyección de anfetamina 
directa en el estriado no es capaz de inducir respuestas conductuales 
condicionadas ni eventos de sensibilización dependientes de contextos. Esto 
implica, que además de la acción de los psicoestimulantes sobre neuronas 
dopaminérgicas del mesencéfalo, también deben interactuar mecanismos 
neurales de aprendizaje asociativo para provocar los cambios conductuales 
y eventos de sensibilización que se observan y se expresan durante el 
consumo de las drogas de uso o abuso.
En este contexto, diversas investigaciones han demostrado que los 
eventos moleculares que transcurren dentro de una célula neuronal son 
cruciales para determinar el fenómeno de sensibilidad y los eventos de 
recaída o relapso que determinan la adicción a múltiples drogas de abuso. 
Esto implica que los mecanismos moleculares determinan el proceso 
de almacenamiento de información específi ca en circuitos neuronales 
determinados, para inducir los eventos de sensibilidad y respuestas 
conductuales que se expresan en el fenómeno adictivo. Esta observación 
contrasta por mucho con los conceptos de sensibilización que se han 
propuesto a lo largo de los años, y que describen que el funcionamiento 
de una vía o sistema de neurotransmisión es capaz de expresar, en forma 
general, cambios irregulares en su actividad, independientemente del 
tipo o patrón de información adquirida. Si bien, de manera contextual, es 
cierto que los sistemas de transmisión sufren cambios en forma irregular, 
indistintamentede la información o patrón de información adquirida por 
estos circuitos neuronales en forma directa o indirecta, mediante otros 
circuitos neuronales, ambos mecanismos neurales parecen importantes en 
el fenómeno adictivo. Por ejemplo, cambios no asociativos (dependientes 
de estímulos asociativos o un ambiente contextual) que pueden detectarse 
en el sistema de transmisión dopaminérgica, permiten ajustar y remodelar 
los umbrales necesarios para que las drogas de abuso puedan ejercer sus 
efectos farmacológicos en asociación con aprendizajes asociativos. Más 
aún, se ha demostrado que los animales que responden conductualmente 
en forma hiperreactiva, esto es, que responden con una exacerbación de 
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respuestas locomotoras a estímulos novedosos, liberan grandes cantidades 
de dopamina al medio extracelular en respuesta a otros estímulos de tipo 
estresante o a la administración aguda, no repetitiva de psicoestimulantes. 
Estos animales son los que muestran una probabilidad mayor de ser 
entrenados en esquemas de autoadministración de drogas y, asimismo, los 
que pueden adquirir conductas motivacionales de auto-administración de 
psicoestimulantes. Una vez que ha sido establecido el fenómeno adictivo, 
el sistema de neurotransmisión dopaminérgico queda de alguna manera 
sensibilizado, y esta sensibilización es capaz de exacerbar los efectos de 
estímulos estresantes circunstanciales que determinan la probabilidad de 
incrementar el uso de una droga. Diversos estudios neurofarmacológicos, 
han demostrado que estos eventos de sensibilización no asociativa a los 
circuitos neuronales dopaminérgicos en la región ventral del estriado 
(núcleo accumbens, amígdala) son responsables de facilitar y promover el 
aprendizaje sobre las propiedades incentivas y/o motivacionales del estímulo. 
Estos mecanismos han sido ampliamente propuestos como eventos que 
determinan el desarrollo y la consolidación del fenómeno adictivo.
Sin embargo, aún quedan muchas preguntas por resolver y contestar. Por 
ejemplo, cómo determina el fenómeno de sensibilización (tipo no asociativo) 
del sistema dopaminérgico mesocortico-límbico, la especifi cidad de una 
droga a ser autoadministrada. Esto es, porque no otros incentivos, como 
la comida y el sexo, son recluidos como estímulos de reforzamiento más 
importantes para mantener la actividad funcional del sistema dopaminérgico; 
en tanto que las drogas adictivas se convierten en el foco de activación 
de conductas motoras que se expresan en búsqueda y administración de 
drogas. Asimismo, los mecanismos neuronales que determinan el fenómeno 
de sensibilización no explican la especifi cidad de las señales o estímulos 
externos asociados al consumo de drogas, en inducir o provocar las recaídas 
o relapsos al consumo habitual de las drogas de abuso.
Aprendizaje asociativo anormal y
comportamientos compulsivos en la adicción
Diversos estudios conductuales han demostrado que el aprendizaje de tipo 
asociativo es relevante, mas no fundamental, para facilitar el desarrollo de 
conductas relacionadas con el consumo de drogas, si bien las estadísticas 
referentes a los sujetos que consumen psicoestimulantes nos enseñan 
que no todos los individuos que consumen periódicamente estimulantes 
se tornan adictos. Por tanto, no todos los usuarios que consumen drogas 
de abuso son necesariamente adictos. Por lo tanto, es necesario separar 
dos aspectos notorios en los sujetos que usan las drogas como estímulos 
de reforzamiento y placer. Uno se refi ere al porqué los individuos toman 
drogas, y el segundo es porqué hay individuos que toman drogas en forma 
compulsiva. Basándonos en estos dos contextos, podemos enfatizar que los 
modelos animales que emplean esquemas sencillos de autoadministración 
de drogas, no representan los mejores modelos o los modelos adecuados 
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para explicar las causas que determinan la compulsividad de la ingesta de 
drogas adictivas, así como la búsqueda de estas y la recaída en su consumo, 
tal como ocurre en los sujetos humanos. Si bien, múltiples esfuerzos 
han sido realizados con el fi n de mejorar y generar modelos animales de 
autoadministración de drogas que nos permitan relacionar eventos de 
aprendizaje asociativo con el fenómeno adictivo, un factor crucial en el 
desarrollo de estas respuestas está relacionado con la forma como las drogas 
de abuso comprometen la sinapsis, promoviendo el desarrollo de cambios 
plásticos en estas subestructuras neuronales. Por ejemplo, recientemente 
se empiezan a emplear modelos animales, donde la liberación de dopamina 
está asociado al reforzamiento de conductas de aprendizaje normales. En 
estos animales se ha observado que cualquier evento de reforzamiento, o 
reforzadores naturales, que conlleva a realizar conductas que pueden ser 
predecibles, no inducen un incremento en la liberación de dopamina y, por 
tanto, no provocan un nuevo aprendizaje de naturaleza psicomotora. Sin 
embargo, la acción farmacológica per se, de los psicoestimulantes o de 
cualquier otra droga psicoadictiva, sobrepasa estas limitantes naturales o 
normales que encierra el fenómeno de aprendizaje. En consecuencia, el 
efecto farmacológico de las drogas de abuso podría inducir el reforzamiento 
de cierto grupo de sinapsis, o bien dicho, el reforzamiento de patrones 
sinápticos que están relacionados con la expresión de conductas de 
consumo compulsivo de drogas. Dicho en otras palabras, la expresión de 
conductas asociadas al consumo compulsivo de drogas podría deberse, 
también, al resultado entre una competencia sesgada de diversas opciones 
conductuales tomadas por el animal. Por ejemplo, dado que los sujetos 
humanos adictos disponen de un repertorio conductual muy restringido, 
se puede observar que, progresivamente, el fenómeno adictivo en estos 
sujetos es mediado por conductas pertinentes a actividades relacionadas 
con la adicción, esto es, los sujetos adictos gastan la mayoría de su tiempo 
en actividades relacionadas con drogas que en actividades extra-adictivas.
Más aún, estas observaciones ponen en relieve la forma habitual en 
como los adictos aprenden y establecen un ritual fi jo en la administración 
de las drogas. Estas acciones, prácticamente se tornan automáticas, lo 
que implica que el desarrollo de hábitos automatizados se relaciona con la 
actividad de neuronas estriatales (localizadas en el estriado dorsal), y que 
son importantes en el aprendizaje asociativo en la ejecución de conductas 
motoras. En este contexto, se ha demostrado que entre todas las regiones 
cerebrales, el estriado dorsal muestra cambios más profundos y robustos 
en cuanto a la expresión de productos genómicos, como los productos de 
los genes tempranos (inmediate early genes, IEG, ver capítulos anteriores 
en LiberAddictus núms. 68 y 75) inducidos por una variedad de drogas 
adictivas. Por tanto, diversos investigadores han propuesto que la pérdida 
en el control del consumo de psicoadictivos surge como respuesta a los 
diversos cambios de plasticidad sináptica que ocurren en diferentes sistemas 
de transmisión, empleados para ejecutar acciones sin la participación de 
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funciones de atención. En el aprendizaje normal, la expresión de conductas 
altamente fl exibles se lleva a cabo como respuestas motoras automatizadas 
que en varias ocasiones resultan ser inapropiadas en el contexto conductual 
del animal. Estas respuestas conductuales parecen ser procesadas al nivel 
de la corteza prefrontal, como muchos investigadores han sugerido.
Asimismo, diversos trabajos experimentales han demostrado que los 
eventos que regulan los cambios de plasticidad sináptica están altamente 
ligados con diversos mecanismos funcionales que se llevan a cabo en el 
interior de las neuronas. Estudios realizados donde se simulan aprendizajes 
de tipo asociativo en circuitos neuronales específi cos, demuestranque los 
cambios de plasticidad sináptica se desarrollan rápida y fácilmente, de forma 
que cualquier aprendizaje nuevo que ocurre en un circuito neuronal y que 
está determinado por los cambios de plasticidad sináptica, podían interferir 
con el almacenamiento de aprendizajes previos o representaciones previas. 
Estos mecanismos de plasticidad sináptica, han sido propuestos para explicar 
la patogénesis de la esquizofrenia. Si bien es cierto que los psicoestimulantes 
producen una potente y prolongada liberación anormal de neurotransmisores, 
existen sufi cientes observaciones que muestran que estas drogas son 
incapaces de inducir cambios plásticos importantes a nivel sináptico; eventos 
que contribuirían a la expresión fenotípica de un repertorio muy estrecho de 
conductas motoras asociadas al consumo de drogas adictivas ilícitas.
Múltiples sistemas de memoria y
el desarrollo del fenómeno adictivo
En general, la concepción moderna que se tiene sobre los fenómenos de 
memoria y aprendizaje plantea que existen múltiples semi-independientes 
circuitos neuronales que regulan y determinan diferentes tipos de 
aprendizajes, y por tanto, de almacenamiento de memoria. A pesar de que 
estos circuitos neuronales están ampliamente interconectados, contribuyen 
en forma importante al desarrollo y expresión de diversos aspectos 
conductuales. Por ejemplo, a lo largo de estos capítulos, hemos enfocado 
nuestra atención en los circuitos cerebrales integrados en el estriado de 
los animales mamíferos, por las razones que implican el aprendizaje de 
conductas motoras automatizadas en el fenómeno adictivo. Sin embargo, 
es bien sabido que las drogas de abuso, similarmente comprometen otros 
mecanismos de aprendizaje que están regulados fi siológicamente por 
diferentes circuitos neuronales en diversas regiones cerebrales. Por ejemplo, 
el sistema de transmisión dopaminérgica se proyecta fuera de las áreas 
del estriado, a regiones neuroanatómicas como el hipocampo, amígdala y 
corteza prefrontal. Estos circuitos neuronales de naturaleza dopaminérgica 
han sido ampliamente estudiados en el contexto de su contribución como 
circuitos de memoria importantes para la consolidación del fenómeno 
adictivo.
En este contexto, podemos mencionar que un evento que produce una 
recompensa al animal induce múltiples formas de aprendizaje, donde cada 
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uno contribuye de forma sustancial a los efectos general de reforzamiento de 
este evento o eventos de recompensa. Estos sistemas neuronales incluyen 
el aprendizaje asociativo entre un estímulo y una respuesta específi ca, el 
aprendizaje de connotar un signifi cado emocional a estímulos o señales 
y contextos ambientales asociados a eventos que producen un placer y 
recompensa al animal; asimismo, también involucran el desarrollo de 
memorias explícitas o declarativas que explican el episodio en donde un 
evento recompensante transcurrió.
Cuanto más una tarea o labor es ejecutada, dependiendo de su contexto, 
los circuitos neuronales implicados en la elaboración de estas tareas sufren 
cambios adaptativos a la forma en cómo se ejecuta tal tarea, refl ejando 
cambios en la estrategia de elaborar una tarea operacional. Por ejemplo, 
animales experimentales expuestos a tareas de memorización de tareas 
operantes pueden inicialmente moverse hacia el objetivo, empleando 
circuitos neuronales hipocampales, mismos que permiten almacenar los 
conocimientos sobre la información del espacio, esto es, señales particulares 
especifi cados en el ambiente. A medida que la ejecución de estas tareas 
son aprendidas correctamente, el comportamiento del animal durante la 
ejecución de estas tareas operantes se tornan más automatizadas. Esto 
implica que, eventualmente, el animal ha cambiado el empleo de circuitos 
neuronales del hipocampo al empleo de circuitos neuronales localizados en 
el estriado dorsal, lo que le permite expresar una secuencia de movimientos 
fi jos y constantes relacionada con el aprendizaje inicial sobre la ejecución y 
memorización de una tarea específi ca. Asimismo, el sobreentrenamiento de 
una tarea determinada, puede provocar que esta se desarrolle en forma no 
contingente, esto es, que no exista la probabilidad de que pueda ocurrir o 
no, obteniendo un resultado favorable en su ejecución. Esto implica que el 
animal, inicialmente, emplea procesos de evaluación para defi nir si lleva a 
cabo cierta conducta en la ejecución de una labor aprendida, que fi nalmente 
la elabora en forma automatizada, donde el cerebro ha aprendido asociar un 
estímulo determinado con una respuesta conductas en forma de hábito.
En forma similar, muchos factores del medio pueden resultar responsables 
en el desarrollo temprano de la adicción en los sujetos humanos. Por 
ejemplo, el valor motivacional que un sujeto proporciona y aprende de 
señales claves del medio, memorias explícitas de euforia, el aprendizaje de 
presiones sociales, etcétera.
En general, podemos afi rmar que diferentes drogas de abuso son capaces 
de activar distintos circuitos neuronales implicados en la elaboración de 
diferentes procesos de memoria y aprendizaje. Por ejemplo, la nicotina 
no produce una euforia sustancial, como lo hacen los psicoestimulantes y 
los alcaloides opiáceos; sin embargo, es una sustancia que produce una 
potente adicción y que induce altos índices de recaídas.
Tal como ocurre con el aprendizaje normal, el uso prolongado de 
drogas psicoadictivas puede inducir cambios en el empleo de los 
diferentes circuitos neuronales implicados en la elaboración de procesos 
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de aprendizaje contextuales, incrementando el empleo de circuitos 
neuronales implicados en la elaboración de conductas automatizadas, 
que propiamente se tornan relevantes en el consumo compulsivo de 
drogas ilícitas, criterio fundamental para establecer la consolidación de 
un fenómeno adictivo a una sustancia determinada.
Nota
*Instituto Nacional de Psiquiatría (INP) “Ramón de la Fuente”.
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