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Farmacia Hospitalaria ISSN: 1130-6343 farmhosp@grupoaulamedica.com Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria España Jover Botella, A.; Márquez Peiró, J.F.; González Loreiro, M.D.; Pitaluga Poveda, L.; Selva Otaolaurruchi, J. Análisis de la estabilidad de dos suspensiones orales de carbamazepina Farmacia Hospitalaria, vol. 35, núm. 1, 2011, pp. 28-31 Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria Madrid, España Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=365961350006 Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto http://www.redalyc.org/revista.oa?id=3659 http://www.redalyc.org/revista.oa?id=3659 http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=365961350006 http://www.redalyc.org/comocitar.oa?id=365961350006 http://www.redalyc.org/fasciculo.oa?id=3659&numero=61350 http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=365961350006 http://www.redalyc.org/revista.oa?id=3659 http://www.redalyc.org Farm Hosp. 2011;35(1):28—31 www.elsevier.es/farmhosp ORIGINAL BREVE Análisis de la estabilidad de dos suspensiones orales de carbamazepina A. Jover Botellaa, J.F. Márquez Peirób,∗, M.D. González Loreiroc, L. Pitaluga Povedac y J. Selva Otaolaurruchia a Servicio de Farmacia, Hospital General Universitario Alicante, Alicante, España b Servicio de Farmacia, Hospital Perpetuo Socorro, Alicante, España c Colegio Oficial de Farmacéuticos de la Provincia de Alicante, Alicante, España Recibido el 28 de enero de 2010; aceptado el 26 de marzo de 2010 Disponible en Internet el 8 de octubre de 2010 PALABRAS CLAVE Carbamazepina; Estabilidad; Suspensión oral; Formulación magistral Resumen Objetivo: Analizar la estabilidad fisicoquímica y microbiológica de dos suspensiones orales de carbamazepina al 2,5 y al 5%. Método: Las suspensiones orales se elaboraron a partir de carbamazepina en polvo y los vehí- culos comerciales Ora-sweet SF® y Ora-plus®. Se realizaron controles de calidad físicos (pH, estado de la suspensión y características organolépticas), químicos (cromatografía líquida de alta resolución [HPLC]) y microbiológicos a los 2, 4 y 6 meses de la preparación. Resultados: La concentración a los 6 meses de las suspensiones de carbamazepina al 2,5% y al 5% resultó de 22,9 mg/ml y de 45,9 mg/ml, respectivamente, con valores de riqueza obtenidos mediante la cromatografía líquida de alta resolución se encontraron entre el 90 y el 110%, tal y como exige la Farmacopea Americana 23 NF18. Durante el período del estudio no se observó modificación de los parámetros físicos ni crecimiento en los cultivos microbiológicos realizados. Conclusiones: Ambas suspensiones orales son estables física, química y microbiológicamente durante al menos 6 meses a temperatura ambiente y en frasco de vidrio topacio. © 2010 SEFH. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Carbamazepine; Stability; Analysing the stability of two oral carbamazepine suspensions Abstract Objective: To assess the physical, chemical and microbiological stability of two oral suspensions of carbamazepine at concentrations of 2.5% and 5%. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: marque juapei@gva.es (J.F. Márquez Peiró). 1130-6343/$ – see front matter © 2010 SEFH. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.farma.2010.03.003 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 04/12/2012. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. dx.doi.org/10.1016/j.farma.2010.03.003 mailto:marque_juapei@gva.es http://www.elsevier.es/farmhosp dx.doi.org/10.1016/j.farma.2010.03.003 Análisis de la estabilidad de dos suspensiones orales de carbamazepina 29 Oral suspension; Compounded medication Methods: Both oral suspensions were compounded from powdered carbamazepine and Ora- Sweet SF® and Ora-Plus® commercial compounding excipients. At the 2, 4 and a 6-month marks, different quality assays were performed, comprising physical (pH, state of the suspension, organoleptic properties), chemical (HPLC) and microbiological assays. Results: The final concentration at 6 months for both the 2.5% and 5% carbamazapine sus- pensions was 22.9 and 45.9 mg/ml respectively, with calculated richness values between 90 and 110% fulfilling USP23 NF18 requirements. No changes in physical properties and no culture growth were observed during the study period. Conclusion: Both oral suspensions are physically, chemically and microbiologically stable for at least 6 months when preserved at room temperature in amber glass flasks. © 2010 SEFH. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La carbamazepina es el antiepiléptico de elección en las epilepsias parciales y las convulsiones tonicoclónicas generalizadas; además, está indicada en la neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo, la enfermedad maniacode- presiva y los trastornos graves de conducta. Por su baja actividad depresora central está especialmente recomen- dada en los niños, con un mejor perfil de efectos adversos que la fenitoína y el fenobarbital. Presenta una buena bio- disponibilidad por vía oral, favorecida por la presencia de alimentos y que resulta ser mayor para las formas farmacéu- ticas líquidas1. Su metabolismo es principalmente hepático (98%), siendo el principal metabolito el 10,11-epóxido de carbamazepina que es farmacológicamente activo. Presenta autoinducción enzimática dosis dependiente que resulta en una amplia variabilidad interindividual. En este sentido la individualización de la dosis mediante la monitorización de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina contri- buye a la optimización de la eficacia y la seguridad de los tratamientos. En España únicamente hay comercializadas formas orales sólidas de carbamazepina (Tegretol®, Novartis Farmacéu- tica, Barcelona, España en comprimidos de 200 y de 400 mg), a diferencia de lo que ocurre en países europeos en los que se encuentra disponible una suspensión oral de carbamazepina al 2%. La disponibilidad de una forma oral líquida de car- bamazepina resulta de enorme utilidad para la dosificación más precisa del fármaco cuando se requiere individualizar la dosis en función de los niveles plasmáticos, facilitar la administración en los grupos de pacientes con problemas de deglución o para su administración en pacientes pediátricos. Así, ante esta laguna terapéutica obviada por la industria farmacéutica corresponde al farmacéutico la elaboración de una forma oral líquida que permita la administración de este fármaco en los grupos de población comentados. En la mayoría de los casos se parte de las presentaciones comercializadas de carbamazepina (Tegretol® en comprimi- dos) para la elaboración de estas formas orales líquidas, con los consiguientes problemas relacionados con la normativa actual para la elaboración de los medicamentos2, así como por la incorporación de excipientes no deseados al producto final. Ante esta situación se planteó realizar un estudio de estabilidad (física, química y microbiológica) de dos suspen- siones orales de carbamazepina (el 2,5—5%), partiendo del principio activo puro. Métodos Se prepararon dos suspensiones orales de carbamazepina a unas concentraciones del 2,5% (25 mg/ml) y del 5% (50 mg/ml). La elaboración de las suspensiones se realizó atendiendo a lo establecido en las normas de correcta ela- boración de las fórmulas magistrales2. La materia prima empleada fue carbamazepina en polvo (Carbamazepina Ph Eur®, Laboratorio Fagrón Ibérica, Barcelona, España) y como excipientes se emplearon una mezcla al 50% de Ora- sweet SF® y de Ora-plus® (Paddock Laboratories, Minnesota, EE.UU.). El primero es un vehículo para jarabessin azú- car y sin alcohol que contiene sorbitol, glicerina y sacarina sódica; mientras que Ora-plus® es un vehículo para sus- pensiones orales que contiene distintos agentes suspensores como carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, goma xantan y carragenanos, entre otros. El proceso de ela- boración de las suspensiones fue el siguiente: se pesó la cantidad necesaria de carbamazepina en polvo y se pulverizó en un mortero durante tres minutos hasta obtener un polvo fino. A continuación se incorporó el polvo obtenido a una mezcla al 50% de Ora-sweet® y de Ora-plus®, se envasó la suspensión resultante en un frasco de vidrio topacio y se eti- quetó adecuadamente. La suspensión de carbamazepina se conservó a temperatura ambiente (24—27 ◦C) durante todo el período de estudio. Para determinar la estabilidad de las fórmulas preparadas se realizaron los siguientes controles de calidad a las 24 h de la elaboración y a los 2, a los 4 y a los 6 meses: a) Controles físicos: determinación del pH (pH meter 2000TM (Crison, Barcelona, España), calibrado: 4 y 7,01), el estado de la suspensión, el desprendimiento de gases y las características organolépticas (olor, coloración, etc.). b) Control químico: determinación de la riqueza mediante la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El sistema utilizado para el análisis fue el HPLC Hitachi D-7000TM (Hitachi High-Tech, Tokyo, Japón) y las condi- ciones cromatográficas empleadas fueron las siguientes: • Fase móvil: tampón fosfato(pH 5,3):acetoni- trilo:metanol (55:17:28). • Columna: LICHROCART; LiChrospher 100 RP-18TM (5 ìm), (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). • Detección ultravioleta a 210 nm. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 04/12/2012. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 30 A. Jover Botella et al Figura 1 Cromatograma de la cromatografía líquida de alta resolución para carbamazepina. Tiempos de retención (TR) de la fase móvil (TR=0,39; TR=0,55 y TR=0,75) y del patrón de carbamazepina (100 ppm [TR=2,43]). • Volumen de inyección: 20 �l. • Flujo: 20 ml/min. Se elaboraron rectas de calibrado para cada una de las determinaciones realizadas durante el tiempo del estudio. Para la obtención de las rectas de calibrado se prepararon patrones líquidos de 10, 20, 50, 100 y 200 ppm en meta- nol calidad HPLC (LabScan Laboratories, Gliwice Polonia), empleando el mismo lote de carbamazepina utilizado en las fórmulas magistrales (fig. 1). Finalmente, el cálculo de las concentraciones de las muestras se realizó mediante extrapolación de las áreas de los picos en las rectas de calibrado elaboradas a partir de los cromatogramas de los patrones. c) Controles microbiológicos: se estudió el crecimiento de microorganismos aerobios y anaerobios. Para esto se rea- lizó una siembra directa en agar-sangre, agar-polivitex y medio SCS de una alícuota de 1 ml de las suspensio- nes elaboradas. Cada ensayo se realizó por duplicado, incubándose a 37 ◦C durante 48 h antes de comprobar el crecimiento bacteriano en el medio. Resultados Las suspensiones de carbamazepina al 2,5% y al 5% presen- taron una concentración inicial de carbamazepina de 22,9 y de 49,5 mg/ml, respectivamente, lo que supone una des- viación respecto a la concentración inicial teórica del 0,08 y del 0,01%, respectivamente. En cuanto a las características físicas y organolépticas, ambas suspensiones presentaron un color rosa claro, un tenue olor afrutado, una ligera viscosi- dad, una fácil redispersión de la suspensión, una ausencia de burbujas y un pH de 4,5 (±0,2). Estas características resultaron ser además las características físicas de los exci- pientes empleados, de forma que la carbamazepina en sí no modificó las propiedades organolépticas del preparado para las concentraciones ensayadas. Mientras que Ora-plus® fue prácticamente inodoro y blanquecino, Ora-sweet SF® aportó el color rosáceo, el olor característico y el sabor dulce al pre- parado. Ambos excipientes presentaron un pH cercano a 4,5 en comparación al pH más básico de la carbamazepina (pH: 7,0). Durante el tiempo del estudio no se observó modifica- ción de los parámetros físicos estudiados en ninguno de los ensayos realizados. En cuanto a los ensayos microbiológicos no hubo creci- miento en ninguno de los cultivos microbiológicos realizados a lo largo del estudio, aun cuando la conservación de las sus- pensiones siempre se realizó a temperatura ambiente. Los excipientes utilizados contenían conservantes y cumplían los requerimientos de la farmacopea americana en cuanto a la contaminación microbiológica, por lo que no era de esperar problemas en este sentido. En la tabla 1 se muestran los resultados de los contro- les químicos mediante la HPLC en los que se determinaron las concentraciones de carbamazepina en ambas suspensio- nes. Sobre la base de las concentraciones medidas se calculó la riqueza en carbamazepina para cada suspensión en cada uno de los ensayos realizados. Para la suspensión al 2,5% los resultados fueron al inicio del 92,4%, a los 2 meses del 94%, a los 4 meses del 102,4% y a los 6 meses del 91,6%; mientras que para la suspensión al 5% los resultados fue- ron al inicio del 99%, a los 2 meses del 101,6%, a los 4 meses del 103,6% y a los 6 meses del 92,7%. Para ambas suspensiones los valores de riqueza obtenidos en todos los ensayos realizados se encontraron entre el 90 y el 110%, tal y como exige la farmacopea americana 23 NF183; por lo tanto, podemos garantizar estabilidad química hasta los 6 meses, si bien es cierto que a partir de entonces las con- centraciones parecen disminuir y existe cierta tendencia al desdoblamiento de los picos en los controles mediante la HPLC. Discusión La disponibilidad de una formulación oral líquida de carba- mazepina resulta de especial interés, dada la ausencia de un medicamento con estas características. La carbamaze- pina presenta una baja solubilidad en el agua, lo que obliga a realizar suspensiones para poder administrar el fármaco a través de formas orales líquidas. Así, en las diferentes guías para la administración de medicamentos por sonda nasogástrica se recomienda elaborar una suspensión extem- poránea de carbamazepina al 4%4 y diluirla en un volumen similar de agua para minimizar la adherencia de carbamaze- pina a las sondas nasogástricas utilizadas5. Esta formulación extemporánea se suele elaborar a partir de los comprimidos y utilizando como excipiente el jarabe simple, debiéndose conservar el preparado en la nevera y con un período de validez de 3 meses6. Los estudios publicados sobre la ela- boración y la estabilidad de una forma oral líquida de carbamazepina son escasos y muy antiguos. Uno de los prin- cipales estudios es el de Burckart et al (1981), en el que se estudió la estabilidad de una suspensión oral de carbamaze- pina al 4% en sorbitol7 al 70%, obteniendo una suspensión de fácil redispersión y con un período de validez de 90 días. El problema de este preparado es la elevada concentración de sorbitol que puede producir molestias intestinales y diarreas importantes en los pacientes. Aunque nuestra formulación contiene sorbitol debido al Ora-sweet®, este se encuentra con concentraciones inferiores al 10% con un riesgo menor de producir diarreas en los pacientes. Los resultados obte- nidos en nuestro estudio permiten ampliar el período de validez de la suspensión de carbamazepina y proporciona una metodología clara para la elaboración de la suspensión oral. La utilización de un excipiente sin sacarosa permite Documento descargado de http://www.elsevier.es el 04/12/2012. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Análisis de la estabilidad de dos suspensiones orales de carbamazepina 31 Tabla 1 Concentraciones de carbamacepina (mg/ml) durante el periodo de estudio 24 h 2 meses 4 meses 6 meses Media(DE) Concentración medida para la muestra de 25 mg/ml 23,1 23,5 25,6 22,9 23,7 (1,2) Concentración medida para la muestra de 50 mg/ml 49,5 50,3 51,3 45,9 49,2 (2,3) Límite de detección(mg/ml) 5,6 16,2 8,1 4,3 — Linealidad de la recta de regresión(r) 0,982 0,955 0,979 0,986 — DE: desviación estándar; r: coeficiente de correlación. su administración en pacientes diabéticos y el aporte de conservantes del excipiente utilizado reduce el riesgo de contaminación bacteriana del preparado, lo que nos permite aplicar a la fórmula un período de validez mayor. Sería nece- sario confirmar la idoneidad de esta formulación mediante estudios de biodisponibilidad y/o estudios de efectividad clínica. En conclusión, ambas suspensiones de carbamazepina elaboradas (al 2,5% y al 5%) son estables física, química y microbiológicamente durante al menos 6 meses a tem- peratura ambiente y en frasco de vidrio topacio, lo que permite establecer con garantías un período de validez de 6 meses a la fórmula magistral. Esto nos permite disponer de una forma oral líquida de carbamazepina a unas con- centraciones normalizadas para cubrir las necesidades de los pacientes que presentan problemas para la toma de for- mas orales sólidas de carbamazepina o que las dosis que requieren no se adaptan a las presentaciones comercia- lizadas. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Gérardin A, Dubois JP, Moppert J, Geller L. Absolute bioavaila- bility of carbamazepine after oral administration of a 2% syrup. Epilepsia. 1990;31:334—8. 2. Real decreto 175/2001, del 23 de febrero, por el que se aprue- ban las normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales. (BOE n.o 65, del 16 marzo). 3. The United States Pharmacopoeia/The National Formulary. 2003. [consultado 4/2009]. Disponible en: http://www. usp.org/USPNF. 4. Moriel MC, Huerta C, Roldán E, Lorenzo S, Vázquez MJ, Segura M, et al. Administración de medicamentos y NE por sonda naso- gástrica. Aten Farm. 2002;4:345—53. 5. Clark-Schmidt AL, Garnett WR, Lowe DR, Karnes HT. Loss of car- bamazepine suspension through nasogastric feeding tubes. Am J Hosp Pharm. 1990;47:2034—7. 6. Álvarez Rabanal V. Cuadernos de formulación magistral. Mallorca: Hospital Son Dureta; 1998. 7. Burckart GJ, Hammond RW, Akers MJ. Stability of extempo- raneous suspensions of carbamazepine. Am J Hosp Pharm. 1981;38:1929—31. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 04/12/2012. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. http://www.usp.org/USPNF http://www.usp.org/USPNF
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