T12 QB - Catabolismo de Lípidos

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@rose.studygram_
teórico 12
Catabolismo de Lípidos
Funciones:
1) Son la principal reserva energética (además de los depósitos de glucógeno).
2) Estructural, forman parte de las membranas plasmáticas. 
3) Hormonas esteroides
4) Segundos mensajeros
5) Cofactores enzimáticos
6) Pigmentos
Los lípidos que tenemos en nuestro cuerpo son:
1. Triacilglicerol, está esterificado con 3 ácidos grasos. Cada uno de los -OH se encuentra esterificado y pueden ser saturados o insaturados. Es la forma en la cual se almacenan los ácidos grasos en los adipocitos. 
2. Fosfolípidos, partimos del esqueleto del glicerol, generalmente el -OH del C1 es saturado y C3 del glicerol está esterificado con un fosfato y está unido a una cabeza polar que puede ser la colina, etanolamina, inositol o serina. Función: estructural. 
3. Colesterol y ésteres de colesterol, esta formado por 4 anillos con un -OH en el C3, cuando este esta esterificado por un ácido graso lo llamamos ester de colesterol. Forma parte de las membranas y es el precursor de las hormonas esteroideas, vitamina D y sales biliares. 
Ventajas :
1. Sus C están totalmente reducidos (-CH2-) comparados con los de otras biomoléculas → su oxidación rinde más energía en forma de ATP.
2. No están solvatados como los polisacáridos→no afecta la osmolaridad celular.
3. Son relativamente inertes, no producen reacciones químicas no deseadas con otros constituyentes celulares.
Desventaja: su insolubilidad 
Fuentes de AG combustible:
· Dieta	
· Almacenados en los adipocitos como TAG
· AG sintetizados en un órgano y exportados a otro.				
Los lípidos son insolubles, por lo que circulan en la sangre unidos a proteínas
· La albúmina transporta los ácidos grasos.
· Las lipoproteínas transportan ésteres de colesterol, colesterol, fosfolípidos y triacilgliceroles.
Ruta de los lípidos en la dieta
Lipoproteínas plasmáticas
· Complejos macromoleculares de proteínas transportadoras específicas, denominadas apolipoproteínas
· Núcleo de lípidos hidrofóbicos rodeados por una capa de lípidos polares (FL) que permite que se forme una capa de hidratación alrededor de la lipoproteína.
Está formada por una cubierta de fosfolípidos (azul), algo de colesterol (rojo) y unas proteínas llamadas apoproteínas. En el interno estan los triacilgliceroles (amarillo). 
Quilomicrón → tiene una cubierta de fosfolípidos, en el interior los triacilgliceroles y ésteres de colesterol, y tiene apoproteínas que son específicas de esta lipoproteínas (ApoB48, ApoC2 y ApoC3). 
Hay 4 tipos de lipoproteínas que se clasifican según la densidad de cada una de ellas luego de una centrifugación:
· Quilomicrones
· VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad)
· LDL (lipoproteínas de baja densidad)
· HDL (lipoproteínas de alta densidad)
La separación por electroforesis, obtenemos que las HDL son las que más corren mientras que los quilomicrones se encuentran al comienzo de la banda.	No es habitual que haya quilomicrones si la muestra de plasma se ha tomado de un individuo en ayunas de 12 h. En el caso de que haya, se localizan en el origen de la electroforesis por su gran tamaño, que les impide penetrar en el gel. 
Cada lipoproteína tiene una función específica determinada por:
· lugar de síntesis
· composición lipídica
· contenido de apolipoproteínas, que sirven como señales de manera que la lipoproteína sea enviada a un tejido específico. Además, sirven porque activan enzimas que actúan sobre las lipoproteínas. 
Quilomicrones
Las grasas de la dieta se absorben en el intestino, y es transportada por los quilomicrones. Los quilomicrones tiene 3 apoproteínas ¿para qué sirve cada una?
ApoE y ApoC2 las recibe de la HDL.
En los vasos sanguíneos está la lipoproteinlipasa, que está anclada a las paredes de las células endoteliales. Entonces cuando viene el quilomicrón interacciona con esta activándose y esta proteína degrada los triglicéridos para liberar glicerol + AG.
· ApoC2 → activar la lipoprotein lipasa para que degrade los triacilgliceroles.
El destino de los AG es ser fuente de energía en los músculos ej: corazón. Entran en los adipocitos y se transforman nuevamente en triacilgliceroles y se almacenan hasta necesitar AG nuevamente. 
Ahora solo me quedo con los quilomicrones remanentes, estos irán al hígado; allí hay un receptor que reconocer la :
· ApoE → sirve para reconocer al receptor del hígado, que al interaccionar la célula lo endocita, lo lleva al lisosoma y lo degrada.
RESUMEN DE QUILOMICRONES:
· LPs más grandes y menos densas
· Ricas en TAG
· lípidos de la dieta.
· Síntesis en las células epiteliales del intestino delgado.
· ApoB48 (instransferible), apoCII y apoE (HDL).
· QM residuales: sin TAG ni apoCII. Retornan al hígado. Entran por receptor para apoE (endocitosis facilitada por receptor)
Lipoproteínas de muy baja densidad y baja densidad
Transportan los lípidos SINTETIZADOS EN EL HÍGADO (triacilglicerol y ésteres de colesterol).
En la imagen se ve el hígado que sintetiza los AG, los esterifica para formar triglicéridos también sintetiza los ésteres de colesterol y ensambla toda la partícula de VLDL que tiene una apoproteína distintiva ApoB100 además de ApoE y ApoC2. 
VLDL sale a la sangre, entonces la lipoprotein lipasa degrada los triacilgliceroles liberando AG y glicerol. Con estos últimos van al músculo o van al tejidos adiposo donde se almacenan como triacilgliceroles. Ahora esta partícula de VLDL perdió los triacilgliceroles, está enriquecida en ésteres de colesterol por lo tanto pasa a llamarse IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), estas van en 50% al hígado interaccionando con el receptor para ApoE y el otro 50%, como aun tiene algo de triacilglicéridos va a ser degradado por la lipasa hepática y pasa a llamarse LDL con alto contenido de ésteres de colesterol y pocos triacilglicéridos. 
· ApoB100 (en LDL) → sirve para poder ser reconocida por el receptor de las células extrahepáticas y hepáticas. 
· ApoB100 (en VLDL) → como tiene una conformación diferente no reconoce los receptores para ApoB100. 
Función LDL: transportan colesterol desde el hígado a los tejidos extrahepáticos. Un 60% vuelve al hígado interaccionando con el receptor ApoB100 y un 40% va hacia los tejidos extrahepáticos. 
RESUMEN DE LA VLDL:
· Síntesis en el hígado
· Lípidos sintetizados en el hígado: fosfolípidos, colesterol, éster colesterol y TAG.
· apoB100
· Aceptan apoCII y apoE de HDL circulante (VLDL madura)
· VLDL remanentes (sin TAG): 50% recaptadas por el hígado (ApoE). El resto (IDL) genera LDL.
RESUMEN DE LA LDL:
· Se generan a partir de IDL
· Ricas en colesterol y ésteres de colesterol
· apoB100
· 60 % vuelve al hígado, 40% a tejidos extrahepáticos (adrenales, gónadas, etc)
· Captación no específica por macrófagos, formando células espumosas. 
Lipoproteínas de alta densidad
Se sintetiza a partir de la proteína ApoA1 que dimeriza, entonces comienza a incorporar colesterol en su interior. 
En el hígado tenemos ABCA1 que es un transportador por donde salen fosfolípidos para unirse a la ApoA1. Tenemos la pre-ß-HDL que cuando pasan por la sangre tenemos los macrofagos u otras células con exceso de colesterol que a través de ABCA1 se transfieren a HDL adoptando forma esférica. 
La proteína LCAT, a partir de fosfatidilcolina o lecitina el AG en el C2 lo transfiere al colesterol esterificando el -OH en el C3 obteniendo un éster de colesterol. Entonces, todo el colesterol de HDL es esterificado por esta proteína. Obtenemos el HDL maduro (actúa como recolector de colesterol que le sobra a las células). 
Esta partícula se transporta hasta el hígado descargando su contenido de colesterol ¿cómo? interaccionando con un receptor de SR-B1. Acá no hay endocitosis facilitado, sino que transfiere su contenido y luego vuelve a la sangre. 
También puede ocurrir que en la sangre se encuentre con otras partículas la HDL e intercambien lípidos, el HDL da ésteres de colesterol a partículas que tengan ApoB y estas le dan triacilglicerol al HDL por la proteína transferidora de ésteres de colesterol.Además pueden transferir fosfolípidos por la proteína transferidora de fosfolípidos. 
RESUMEN DE LA HDL:
· Geometría discoidal o esférica.
· Esférica (madura) contiene 45–55% apoproteínas, 26–32% FLs, 15–20% ésteres de colesterol, 3–5% colesterol libre, 5% TAG.
· La principal apolipoproteína es apoA1. También contiene apoE y apoCII
· ApoA1 que es secretada desde el hígado (70%) y del intestino (30%), interactúa con una forma dimérica del transportador lipídico ABCA1 para adquirir FLs y colesterol. Esta apoA1 mínimamente lipídica, se convierte en la forma esférica por LCAT (lecithin: cholesterol acyl transferase). 
· Van al hígado o interacción con el receptor SR-B1
· No hay endocitosis
· Se transfiere contenido de C y EC a través de la unión con el receptor. Luego la HDL vuelve a circulación (no hay un mecanismo que muestre cómo sucede esto). 
Movilización de los TAG (triacilgliceroles)
LOS AG SOLO SE ALMACENAN COMO TRIACILGLICEROLES EN ADIPOCITOS
La gota de triacilglicerol se encuentra rodeada por la proteína perilipina, entonces ¿cuando se movilizan los AG o usar cómo energía? En un ayuno, se libera glucagón, este va a los adipocitos, interacciona con una proteína que es el receptor y allí promueve la activación de la proteína quinasa A que fosforila a la perilipina y también la lipasa hormono sensible. 
Cuando la perilipina se fosforila, cambia su conformación y comienza a dejar espacios para que la lipasa hormono sensible activada pueda ingresar a la gota y degrade los triacilgliceroles. El hecho de que la perilipina se fosforila, el CGI se libera y activa la lipasa de triacilgliceroles dentro del adipocito, que comienza a digerir los triacilglicerol junto con la lipasa hormono sensible → obtengo AG libres y glicerol. 
Para que los AG sean transportados se encontrarán unidos la albúmina. Hasta llegar a destino interacciona con un transportador y el AG sobre la ß-oxidación para obtención de ATP. 
Glicerol, este irá al hígado donde se va a oxidar a glicerol fosfato (incorpora P en C3), luego este de oxida a dihidroxiacetona fosfato por el glicerol 3P deshidrogenasa si se oxida, la coenzima NAD+ recibe los e- quedando como NADH+. Finalmente la dihidroxiacetona isomeriza por la triosa fosfato isomerasa a gliceraldehído 3P que puede estar en la glucólisis y gluconeogénesis.
RESUMIENDO … 
ß-oxidación
¿dónde ocurre? en las MITOCONDRIAS del corazón, músculo, tejido adiposo e hígado. 
Cerebro, glóbulos rojos y médula suprarrenal : NO. Los AG no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, los glóbulos rojos no presentan mitocondrias y la médula suprarrenal no presenta las enzimas necesarias para la ß oxidación. 
Músculo
Los AG llegan unidos a la albúmina hacia una célula del músculo, entrar por un transportador de AG y queda en el músculo como AG libre, este por si solo no sirve. Tienen que ser activo y después entrar a la mitocondria, se va a unir a la Co-Enzima A quedando como acil Co-Enzima A, esto ocurre por la Acil-CoA-sintetasa que utiliza ATP para poder generar la acil Co-Enzima A.
¿Cómo es la reacción? tenemos el AG y el ATP. Primero se une una molécula de AMP, es adenilado, formando un acil adenilado y pirofosfato por acción de la acil CoA sintetasa, este pirofosfato es degradado por la pirofosfatasa y el grupo tiol ataca el aciladenilado desplazando el AMP y ahora se ubica la Coenzima A. Ahora como el AG está activado puede entrar en la mitocondria para la ß-oxidación. 
¿cómo entra? por la lanzadera de carnitina, si bloqueo este transportador no ocurre la ß-oxidación.
La carnitina acetiltransferasa I saca a la Coenzima A y une a la carnitina al AG, la acil carnitina pasa por un transportador que intercambia acil carnitina por carnitina. Entonces tengo acil carnitina dentro de la mitocondria donde hay una enzima carnitina acetiltransferasa II que saca la carnitina cambiandola por la Co-Enzima A, entonces obtengo acil CoA que es el que entra en la ß-oxidación. 
Por la ß-oxidación se genera acetil CoA que ingresa en el ciclo de Krebs. 
¿Cómo se produce la ß-oxidación? Comenzamos con el Acil-CoA, la oxidación se da en el Cß. La primera parte se produce la oxidación en el Cß, esta reacción está catalizada por la Acil-CoA deshidrogenasa, hay una Co-Enzima que acepta los e- (FAD).
FAD → grupo prostético que está unido a la enzima. Cuando acepta los e- se transforma en FADH2.
Luego hay una hidratación donde se incorpora 1 H2O desapareciendo el doble enlace, catalizado por el enoil CoA hidratasa. Ahora hay una segunda oxidación catalizada por la ß-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa donde la Co-Enzima que acepta los e- es la NAD+ transformándose en NADH+; luego hay una tiolisis entre C⍺ y Cß catalizado por la tiolasa o acil CoA acetiltransferasa me queda la cadena de AG acortada en 2 carbonos (Acetil CoA). 
El ciclo se vuelve a repetir liberando otra molécula de Acetil CoA. 
De la enzima Acil-CoA deshidrogenasa encontramos 3 isoformas:
1. VLCAD actúa cuando hay entre 12 a 18 C
2. MCAD actúa cuando hay entre 8 a 14 C
3. SCAD actúa cuando hay entre 4 a 8 C
Balance energético de la ß-oxidación
Oxidación de AG insaturados
Al principio es igual, oxidación en b, hidratación, oxidación y tiolisis. Pero se llega a la situacion donde el doble enlace esta en -cis y la enoil CoA solo hidrata el doble enlace si esta en posición -trans. Para solucionar esto hay una isomerasa que transforma el enlace -cis en -trans para proseguir en la ß.oxidación.
Oxidación de AG de cadena impar
La propionil CoA se carboxila por una propionil CoA carboxilasa que utiliza biotina y ATP quedando como metilmalonil CoA, este sufre una epimerizacion catalizada por la epimerasa y el metilmalonil CoA isomeriza a succinil CoA (intermediario del ciclo de Krebs). 
Regulación de la ß-oxidación
· Lanzadera de carnitina : esta se regula por el malonil CoA que la inhibe, este es el primer intermediario en la síntesis de AG. Por lo tanto si se lleva a cabo la oxidación de AG, se frena la síntesis de AG. 
· Lipasa hormono sensible : al inhibir la lipasa, se inhibe la lipólisis y detiene la degradación de los triacilgliceroles.
· Niveles de NADH/NAD+ : cuando la relación es alta quiere decir que hay mucha energía de la célula, al aumentar los niveles de NADH se frena la hidroxiacil CoA deshidrogenasa que es la tercera enzima en la ß-oxidación de los AG. Además si aumentan los niveles de ATP también se frena la ß-oxidación. 
· Aumento de acetil-CoA : se inhibe a la tiolasa. 
· Puede regularse a nivel transcripcional por el PPAR. Cuando se le une su ligando entre ellos AG, interacciona con un receptor nuclear que aumenta la transcripción de genes de CAT1 y CAT2 parte de la lanzadera de carnitina, y de la deshidrogenasa que es la enzima que cataliza la primera oxidación en el AG.
Si hay una gran oxidación de AG por ej: en ayunas. Hay mucho Acetil-CoA y comienzan a formarse los cuerpos cetónicos ¿por qué pasa esto? El primer paso en el ciclo de Krebs es la Acetil-CoA que se combina con el oxalacetato (que también se utiliza en la gluconeogénesis), entonces en un ayuno prolongado se produce glucosa por gluconeogénesis usando oxalacetato entre otros, por lo tanto en el ciclo de Krebs este compuesto está disminuido y la Acetil-CoA se acumula y por lo tanto, el hígado lo transforma en cuerpos cetónicos que son usados como fuente energía por los tejido extrahepáticos. 
¿cuales son los cuerpos cetónicos?
· acetoacetato
· acetona
· D-ß-hidroxibutirato. 
Constituyen un combustible metabólico importante en ayuno prolongado, son solubles y no requieren de transportadores, se sintetizan en el hígado, son usados por los tejidos extrahepáticos. La cetogénesis solo ocurre en el hígado y en las mitocondrias del hígado.
Cetogénesis 
Se condensan 2 moléculas de Acetil-CoA para generar Acetoacetil-CoA, catalizado por la tiolasa. Esta Acetoacetil-CoA se condensa con una molécula de Acetil-CoA para generar la ß-hidroxi-ß-metilglutaril-CoA. 
Este último por actividad de la HMG-CoA liasa sale una molécula de Acetil-CoA y obtengo el primer cuerpo cetónicoacetoacetato. Este sufre una descarboxilación que puede ser espontánea o por la acetoacetato descarboxilasa generando acetona (eliminada por el aliento); también puede ser convertido en hidroxibutirato por la D-ß-hidroxibutirato deshidrogenasa. 
Cetolisis 
Ocurre en todos los tejidos extrahepáticos, el hidroxibutirato se oxida a Acetoacetato que incorpora una Co-Enzima A y se transforma en Acetoacetil-CoA por una tioforasa (no presente en el hígado). El acetoacetil-CoA se corta y genera 2 moléculas de Acetil-CoA ingresando al ciclo de Krebs.
En una inanición o diabetes, los triacilglicerol se degradan el AG que viajan por la sangre; el glicerol entra en la gluconeogénesis y los AG en la ß-oxidación produciendo Acetil-CoA. Como no hay suficiente oxalacetato, el Acetil-CoA se usa para la producción de los cuerpos cetónicos, que una vez formados viajan por la sangre a los tejidos extrahepáticos como fuente de energía y a través de la cetolisis producen Acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs y de esa manera se produce ATP.