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Generalidades de Virología (Apuntes María Isabel Guardián V.) Cuando Robert Koch describe la teoría del germen, este decía que para que un microorganismo sea considerado el agente etiológico de una enfermedad, debía cumplir con los postulados de Koch que eran los cuatro que se mencionan arriba. Pero estos cuatro postulado no siempre se cumplen con las enfermedades infecciosas: - No todos los microorganismos se pueden aislar, por ejemplo L. loboi, M. leprae, para ese entonces no se conocía la existencia de virus y no se podían cultivar. - La persona puede ser inmune a un MO e infectarse con él y no desarrollar la enfermedad. Por ejemplo, la varicela que tiene una tasa de contagiosidad del 90 % aunque hay personas que ya han sido inmunizadas o que dependiendo de su sistema inmune y de la virulencia se pueden contagiar y no desarrollan la enfermedad. - Dependiendo del sistema inmune de cada persona puede que se infectan con un MO pero que no desarrollen la enfermedad. Por ejemplo M. tuberculosis, la mayoría de las personas que se infectan logran contener la enfermedad. Entonces los postulados de Koch fallaron y no se pueden aplicar a los conocimientos actuales de la fisiopatología de las enfermedades infecciosas. El tabaco era muy importante y generaba ingresos en países desarrollados, pero había una enfermedad que afectaba al tabaco y era la enfermedad del mosaico del tabaco, esta produjo grandes pérdidas en la industria tabacalera, tantas perdidas que contrataron muchos expertos en microbiología para ver porque se estaban enfermando la planta del tabaco, y es así como nace el estudio de la virología porque el primer virus en ser identificado y aislado fue el virus del mosaico del tabaco, estudiando esta enfermedad que afectaba las hojas del tabaco. En la imagen de abajo a la izquierda se observa la primera microfotografía electrónica que se tiene del virus del mosaico del tabaco y fue tomada en 1939 pero ya desde 1882 se conocía que le virus del mosaico del tabaco era el agente causal del mosaico del tabaco. - Inicialmente los estudios los realizo Adolf Meyer que era un alemán, químico agrícola que fue de los primeros en estudiar la enfermedad del mosaico del tabaco, el infecto plantas sanas con jugos de plantas enfermas y cuando intento aislar el microorganismo no pudo aislar ninguna bacteria ni ningún hongo que era lo que para es momento se creía que causaba las enfermedades infecciosas. - Luego Dimitri Ivanosfsfy que es un biólogo ruso, toma los extractos de plantas enfermas y los pasa por filtros de porcelana que pasa que hasta ese momento todas las bacterias podían ser filtradas por filtros de porcelana, pero si el extracto después de ser filtrado igual producía la enfermedad de plantas sanas estábamos hablando que no era una bacteria o un hongo, para ese entonces todo se filtraba si no era una toxina, entonces para ese momento se creía que la enfermedad del mosaico del tabaco era producida por toxinas. - Sin embargo, Martinus Beijerinck tomo los extractos, los filtra y empieza a diluirlos, después de muchas diluciones sigue infectando y produciendo enfermedad en plantas, entonces esto demostró que no era una toxina porque se reproduce y si fuese una toxina en algún momento después de tantas diluciones deja de producir la enfermedad. Entonces aún no se conocía el concepto de virus, pero él hablaba de un liquido vivo contagioso. Su aporte fue muy importante ya que trabajo con fiebre amarilla, trabajaba en el ejército de EEUU y junto con Carlos Finlay en Cuba describen la fiebre amarilla que es el primer virus humano descubierto en Cuba en 1901. Cuando hay un reino en la naturaleza no hay reino que se llame virus porque estos no son microorganismos vivos. En algunas casas usan filtros de porcelana para no hervir el agua, esto funciona con la mayoría de las bacterias, parásitos y hongos, pero estos no retienen virus, por lo tanto, los enterovirus o virus que provocan enfermedades del tracto GI no son filtrables. Para que un virus pueda replicarse en una célula tiene que adaptarse a la maquinaría que tiene la célula y utilizarla a su favor para que esta le permita la replicación, si la célula no tiene lo que el necesita el virus debe cargar con el material genético que permita sintetizar esas proteínas o esas enzimas que no tiene la célula huésped pero que son necesarias para su replicación. Por ejemplo, los retrovirus utilizan la transcriptasa inversa que permite pasar de RNA a DNA, esta enzima no la tiene ninguna célula viva por lo tanto estos virus cargan con la transcriptasa inversa. Los virus pueden ser desnudos si no tienen membrana alrededor de la cápside o pueden ser cubiertos si cuando salen de la célula se roban una porción de la membrana de la célula que recubre la cápside. La replicación ocurre por síntesis de muchas proteínas que después se ensamblan y forma nuevos virus. - Los virus que producen hepatitis son muchos virus de familias diferentes que para estudiarlos fue más fácil agruparlos en base a su tropismo por el hígado y se les llamo los hepatotropos. Tambien los virus que causan encefalitis o los virus que causan fiebres enterohemorrágicas. - Un grupo de virus que son completamente diferentes lo único que tienen en común es que son transmitidos por artrópodos y por eso caen dentro de la familia de los arbovirus como el denge, fiebre amarilla, Zika, Chikungunya, encefalitis equina. - Según el tipo y estructura de acido nucleico y la estrategia que utilizan para la replicación. Dentro de estos tenemos virus DNA, virus RNA y retrovirus. - De acuerdo con la simetría de la cápside están los virus, icosaédricos si la cápside es poliédrica y helicoidales con cápside alargada como el virus del mosaico del tabaco, virus de la influenza. Material genético junto a ciertas proteínas y enzimas forman la nucleocápside. Si la nucleocápside esta rodeada por membrana es un virus envuelto, pero si la nucleocápside no contiene membrana alrededor sería un virus desnudo. Según la forma de la cápside pueden ser icosaédricos o helicoidales. Pueden ser icosaédricos desnudos o envueltos o helicoidales desnudos o envueltos. La membrana usualmente la sacan de la propia membrana de la célula huésped, es decir, le roban un pedazo de membrana a la célula huésped que envuelve a la nucleocápside. Con los virus de RNA tambien se describe el sentido del RNA, si va en sentido de 5’ a 3´igual que el RNA mensajero seria RNA de polaridad positiva. Si por el contrario va en sentido de polaridad 3´ a 5´ sería un virus RNA de polaridad negativa. Puedo ocurrir que este una hebra de RNA en un sentido y la otra en sentido contrario que se juntan y se complementan. Pero tambien puede haber virus bicatenarios que primero aparece la 5´ 3´ y al lado aparece la 3´5´, esto tambien se llama virus RNA en ambisentido. Tambien hay virus de RNA que son segmentados, es decir, que no tienen un solo fragmento de RNA si no que este partido, por ejemplo, el virus de la influenza que tiene 6 y 7 segmentos. SS + (cadena simple y polaridad positivo). Como los picornavirus (poliovirus), los astrovirus, virus norwald que causa diarrea y el virus de la fiebre amarilla. Otros virus que son RNA segmentados con dos segmentos de cadenas simples en ambisentido. Los rotavirus son virus RNA de cadena compuesta, es decir, están apareados, pero es segmentado (entre 10 y 12 segmentos). Los virus con cápside no simétrica poseen una cápside amorfa y cuando se le toma la fotosiempre sale diferente. Por ejemplo, los poxvirus como la viruela, el molusco contagioso que es bastante común en la infancia que produce unas lesiones papulares perladas, lisas y con un punto en la mitad, se ve bastante en las manos, rodillas de los niños y no confundir con los ojos de pescado que son papilomas y la lesión es arrugada o similar a una verruga, el molusco contagioso se cura reventando las papulas (pediatra). Las cápsides usualmente están compuestas de dos o tres proteínas que se ensamblan y forman los protómeros. Por ejemplo, se observa una proteína rosada y una proteína amarilla en el grafico de abajo, dos proteínas rosadas y una proteína amarilla forman un protómero, la unión de seis protomeros va a formar un pentámero, existen pentámeros y hexámeros que serían los capsómeros. La unión pentameros y hexámeros o de pentonas y hexonas es lo que va a formar la cápside viral. Los virus tienen un numero especifico de hexonas y un numero especifico de pentonas que se debe tener presente al momento de describir el virus. Por ejemplo, los virus herpes tienen 162 capsómeros de los cuales 12 son pentonas y 150 son hexonas. Virus con cápside helicoidal. Virus con cápside helicoidal. Tambien esta como ejemplo de virus no simétricos el virus de la vaccínea. Los virus desnudos usualmente se transmiten en forma oro fecal porque se pueden tragar y resisten el acido del estomago y como pueden estar en el agua, así se caliente el agua o se enfrié el virus no se va a alterar ni destruir. Son virus más estables. Como los rotavirus. Los virus envueltos son más susceptibles a los cambios de temperatura, son termolábiles. La transmisión de estos virus envueltos es usualmente parenteral o sexual, es decir, si están en el ambiente se inactivan, ejemplo el virus del HIV, si cae una gota de sangre infectada sobre el suelo probablemente después de unas 3 o 4 horas la gota de sangre ya no es infectante. Familias de virus de importancia médica. Influenza SARS, MERS, coronavirus (4 tradicionales del resfriado común). Replicación viral Lo primero que debe hacer el virus es tener receptores para la célela blanco, se acercan a la célula blanco, se unen al receptor de la célula blanco y si son envueltos usualmente pierden la membrana y entra solamente la cápside, algunos de ellos se replican en el citoplasma otros pasan al núcleo para replicarse, recuérdese que usan toda la maquinaria de la célula para poderse replicar o para formar las proteínas posteriormente se juntan las proteínas y se ensamblan las cápsides dentro del citoplasma, en el caso de los virus envueltos cuando sale la cápside de la célula se roba un pedazo de membrana que es la envoltura y se libera el virus, que es lo que se observa en el grafico de la derecha. Se observa que ingresa un virus desnudo, entra la cápside, se libera el material genético, hay transcripción que en el caso de que ese virus sea de ADN pasa a ser ARN y después se sintetizan las proteínas, luego hay replicación, es decir, se sintetiza más ADN o ARN viral, las proteínas sintetizadas forman las cápsides y estas pueden salir de la célula o tomar un pedazo de membrana en el caso que sea un virus cubierto y liberarse los virus envueltos. El coronavirus tiene como receptor el receptor de la enzima convertidora de angiotensina II, por eso afecta los riñones y pulmones porque esas son las células que más receptores de ECA II tienen. Los virus son RNA son más lábiles que los virus DNA porque el DNA es más estable que el RNA. Los virus DNA pueden establecer infecciones persistentes como los herpes. El genoma del DNA reside en el nucleo por lo tanto estos virus se replican en el nucleo. Hay virus que producen tumores, como el VPH, hepatits B, hepatitis C, virus del herpes humano 8 que es el del sarcoma de Kaposi, virus del Epstein Barr, citomegalovirus, el HIV y el HTLV. Hay vacuna para el virus del papiloma y para hepatitis B. Hay dos tipos de infeccioes virales persistentes, la infección viral cronica en la que se produce replicación constante del virus como la hepatitis B crónica, o la infección viral latente en la que el genoma del virus se integra al genoma del huesped, por ejemplo HIV y el virus herpes que se activa cuando hay inmunosupresión o lesión y empieza a replicarse (fuego labial o virus del herpes simple tipo I latente en el ganglio de la raiz dorsal). Primero se observa un virus DNA de doble cadena que pasa a transcripción a RNA y de RNA hace la traducción para la síntesis de proteínas. Virus de DNA de cadena simple que primero sintetiza la cadena que le hace falta utilizando la DNA polimerasa de la célula, después sintetiza el RNA mensajero y después las proteínas. Los virus RNA de polaridad positiva, pasa directamente al ribosoma y forma la proteína grande que luego sufre el proceso de splicing y forma las proteínas pequeñas que formaran los capsómeros (hexámeros y pentonas). Si el virus es RNA de polaridad negativa tiene que pasar primero a polaridad positiva, luego si se puede sintetizar la proteína. Si es RNA de doble cadena, solo la que tiene polaridad positiva es la que pasa al ribosoma y sintetiza la proteína. Pero los retrovirus son más complejos, aunque sean RNA pasan a DNA gracias a la transcriptasa inversa que ellos tienen, este DNA se integra en el genoma de la célula, y cuando se está replicando la célula, se replica tambien el virus, de ahí se sintetiza el RNA y las proteínas. Retrovirus Los retrovirus cambiaron el dogma de la biología molecular. Muchos de estos infectan animales como el virus de la leucemia felina, pero importantes para el hombre están los delta retrovirus donde se encuentra el virus linfotrópico humano o HTLV y los lentivirus entre los que están el HIV tipo 1 y el HIV tipo 2. HTLV (Virus linfotrópico humano) El HTLV se describió mucho antes del HIV (se describió en 1981) y para este ha habido grandes avances, pero para el HTLV todavía no hay un tratamiento específico, esto se debe en principio a que el HTLV es una enfermedad que se presenta más comúnmente en poblaciones pobres y esto no le llama la atención a la industria de la investigación por lo tanto no hay financiación para las investigaciones. Se empieza hacer screenen de HTLV en los bancos de sangre a partir del 1986 en el mundo y en Colombia en 1993. Pero a partir del 2014 es obligatorio que todos los bancos de sangre del país hagan screenen para HTLV en las unidades. Polaridad positiva. Existen 4 tipos de HTLV, probablemente el 1 es el más importante, el 3 y el 4 están localizados solamente en África en ciertos grupos específicos, el HTLV tiene 6 subtipos del A-F sin embargo no hay una clara relación entre los subtipos y las enfermedades que pueden llegar a producirse, la mayoría de las infecciones son producidas por el subtipo A. Replicación del HTLV Aunque infecta muchas células probablemente las células más afectadas son los LT CD4, y ocurre expansión clonal de los linfocitos infectados a diferencia del HIV. Cambio conformacional en el GLUT 1. Cuando se fusionan las membranas viral y celular gracias a la formación del complejo, esto permite laentrada de la cápside al interior de la célula. En el grafico 170-3 se observa el virus del HTLV con su doble cadena de RNA y su transcriptasa inversa, se fusionan las membranas e ingresa la cápside, se libera el RNA, este mediante la transcriptasa inversa sintetiza la primera hebra de DNA, después se sintetiza la segunda hebra de DNA y queda el DNA bicatenario, este se integra en el genoma de la célula que infecta, una vez ocurrido esto para poder destruir al virus se debe destruir la célula, cuando la célula se va a replicar por cualquier cosa (un estimulo como un proceso infeccioso y se produce expansión clonal del LT CD4) tambien se replica el DNA del linfocito, esto tambien facilita la replicación del virus, de DNA se sintetiza RNA y luego se sintetiza las proteínas, se polimeriza la cápside que luego sale de la célula y toma una parte de la membrana para formar la envoltura y así se forman nuevos virus envueltos. Las zonas calientes en cuanto a HTLV son Japón, probablemente el más importante, con el 10% de la población infectada. Tambien Trinidad, Tobago con el 6% de la población y en Colombia se habla del 2% de la población con HTLV. Este es un estudio en bancos de sangre a nivel del país y se ven zonas como el Choco en donde hasta el 6% de la población que dona sangre, la serología dio positiva para HTLV y en otras zonas como la región caribe puede llegar a ser tan alta como del 3% y el total del país es 0,3%, con este estudio se tiene una idea de donde hay mayor cantidad de casos de HTLV, probablemente en la costa pacifica y en la costa atlántica. Estudio en Cali (costa pacífica), con una incidencia de HTLV del 2008 al 2014, entre 11, 20 y 60 casos por 100.000 hab. Este estudio habla de la serología y de la confirmación con western Blot. Seroprevalencia de HTLV 1/2 en varios grupos poblacionales La prueba inicial dio positiva más o menos en el punto 24% de los donantes, pero con western blot baja 10 veces y sería el 0,04% de los donantes. Las mujeres se infectan más con HTLV que los hombres. Tambien es una enfermedad de transmisión sexual y tiene que ver con el tipo de sexo porque las mujeres son receptivas y los hombres son insertivos. Igualmente, en el HIV. Entre más tiempo hay más mujeres y hombres infectados porque ese es el comportamiento de las enfermedades de transmisión sexual porque entre más tiempo más parejas sexuales y más riesgo de infectarse con sexo. El HTLV 3 y 4 están distribuidos solamente en África y los casos son transmisión de Simio a humano por mordeduras y no hay transmisión generalizada y no hay evidencia de que el 3 o 4 estén por fuera de África. Vías de transmisión del HTLV El principal modo de transmisión es por transfusión, el segundo modo se transmisión más importante es la lactancia materna, el tercer modo de transmisión es sexual y tambien puede haber transmisión percutánea, trasplantes de órganos o la transmisión zoonótica. A veces cuando la infección por HTLV ocurrió recientemente, puede que las pruebas salgan negativas, así la sangre este contaminada por HTLV si el periodo de ventana es muy corto. 60% de las personas están infectadas gracias a transfusiones. La transmisión del HTLV ocurre por células y no por virus libres, a diferencia del HIV que se transmite más por virus libres que por células. Por lo tanto, si se toman las bolsas de sangre y se almacenan, se refrigeran por un tiempo más o menos considerable los leucocitos se van a destruir, y si se toma la sangre y se filtra y se le quitan todos los leucocitos la posibilidad de transmitir HTLV disminuye a casi cero porque la infección es por células o leucocitos infectados y no por virus libres. Entonces si se almacenan los hemoderivados por 14 días la posibilidad de transmisión es casi cero porque se mueren los leucocitos. La transmisión sexual que es más probable de hombre a mujer, en 10 años la transmisión hombre- mujer es del 61%, mientras que en esos mismos 10 años la transmisión de mujer a hombre es del 0,4%. En cuanto a la transmisión vertical, es más probable que la mamá transmita la infección al bebe después que nazca el bebe que antes que nazca, por la lactancia porque se transmite muy fácilmente a través de la leche materna. Entonces la leucoreducción de los bancos de sangre o almacenando los eritrocitos al menos por 14 días se disminuye la posibilidad de transmisión de HTLV. La mayoría de los pacientes infectados no van a desarrollar ningún síntoma o enfermedad, es decir, son portadores asintomáticos. Solo 5 de cada 100 van a desarrollar síntomas. Hay tres cosas importantes que produce el HTLV: - Inmunosupresión. Tienen predisposición a desarrollar ciertas enfermedades infecciosas como infección por S. estercolaris, más riesgo de desarrollar tuberculosis, más riesgo de desarrollar algunas enfecciones por hongos. - Riesgo incrementado de desarrollar cáncer y entre esos canceres, como la leucemia linfoma de células T o leucemia de células peludas. - Enfermedad neurológica con compromiso de la medula espinal que se llama Paraparesia espástica crónica. - El HIV causa muerte del linfocito TCD4, mientras que el HTLV lo inmortaliza. - El HTLV es un poco más estable en cuanto a su material genético, entonces no va a crear tantas mutaciones como si crea el HIV y esta es una de las causas de porque no ha habido vacunas para el HIV, porque mientras se replica muta tanto que los poquitos Ac que se alcanzan a generar no opsonizan los nuevos virus que se van generando. Se hace diagnostico mediante tamizaje, primero se hace un ELISA y si sale positivo se hace un western Blot. No hay un tratamiento especifico para HTLV solo se tratan los síntomas. La prevención testeando la sangre de transfusión. Testear a toda mujer embarazada en el screenen materno contra HTLV en las zonas donde hay mayor prevalencia. Mielopatía es la Paraparesia espástica tropical. El síndrome de Sjogren y Reynaud son algunas manifestaciones reumáticas. Se ve más en mujeres que en hombres, alrededor de 40 años después de haberse infectado, empiezan con dificultad para caminar por una paraparesia que es una perdida de la fuerza de forma asimétrica en los miembros inferiores que va progresando, los limita funcionalmente y que llega a comprometer esfínteres. Se trata el dolor tambien porque es muy doloroso. Algunas veces se usa un medicamento para tratar HIV que es la zidovudina y se asocia a esteroides que usualmente se dan en pulsos, y cuando ocurre mayor compromiso neurológico se hospitaliza y se les coloca pulsos de metilprednisolona que es un esteroide. Hay Ac monoclonales sin embargo la respuesta no es adecuada. Se le llama de células peludas porque los linfocitos tienen un núcleo con forma de flor. Es una enfermedad con una latencia bastante alta y se ve más en hombres que en mujeres, muy agresiva. Se puede presentar en cuatro formas: la aguda, la linfomatosa, la crónica y la latente. Si se diagnostica la aguda la persona esta muerta a los 6 meses. Lamentablementela aguda es la más común en un 60% de los pacientes. Hay algunos estudios donde a veces usan quimioterapia, no hay un tipo de quimioterapia especifico. Este es el caso de un hombre de 41 años que empezó con lesiones de más o menos dos meses de evolución y perdió 10 kg, la serología para HTLV fue positiva y la biopsia de medula osea mostro una leucemia linfoma de células T, en la imagen se observan las lesiones severas que tenía en la piel, tenía sudoración nocturna, fiebre, hepatoesplenomegalia, hipercalcemia. Se le inicio zidovudina por interferón y quimioterapia conocida como Shock, con una mejoría parcial de las lesiones, aunque este tipo de pacientes muy probablemente estén muertos luego de los 6 meses. Hay varios estudios con algunos agentes para tratamiento como el interferón+zidovudina, o algunos tipos de quimioterapias como el Shock, pero la sobrevida es bastante mala incluso con los regímenes de quimioterapia más agresivos utilizados. Hay que proporcionar profilaxis, manejar complicaciones metabólicas, el famoso síndrome de tumoral o las complicaciones del SNC. Estudio en Japón que miraba la seroprevalencia de HTLV en mujeres embarazadas y solo encontraron 2 y una de las 2 era colombiana. En Brasil tambien hicieron un estudio y vieron que no en todo el país es igual si no que hay zonas con mayor prevalencia. En Japón tambien se sabe que en ciertas partes de la isla es más probable que las mujeres embarazadas tengan infección por HTLV por eso en Japón desde el 2011 hacen screenen en todas las embarazadas de HTLV. Si la mamá es positiva no puede seguir amamantando al bebe. Áreas endémicas del país son choco y costa atlántica.
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