Patologia de la mama

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Mama 
La patología mamaria se comprende mejor a la luz de la anatomía normal 
( fig. 23-1 ). La mama está constituida por epitelio y estroma especializado, y 
ambos pueden dar origen a lesiones benignas o malignas. Hay que destacar 
que dos tipos celulares ( derivados de las mismas células madre precursoras) 
revisten los conductos y los lobulillos: las células mioepiteliales, que se apo-
yan en la membrana basal y las células epiteliales luminales suprayacentes. 
El estroma también adopta dos formas: estroma interlobulillar, constituido 
por tejido adiposo y conjuntivo fibroso denso entremezclados, y estroma 
intralobulillar, que rodea a los ácinos constituido por células parecidas a 
fibroblastos específicas de la mama y que son sensibles a las hormonas. Las 
interacciones entre las células epiteliales y el estroma permiten la estructura 
y función normales de la mama. 
Durante el embarazo, la arquitectura de la mama está constituida de 
forma casi completa por lobulillos con escaso estroma. Aunque las células 
epiteliales pueden sufrir cierto grado de apoptosis tras cesar la lactancia, 
los lobulillos solo regresan de forma parcial y los cambios permanentes 
en el tamaño y el número de los lobulillos pueden explicar la reducción 
del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que tienen hijos en edades 
tempranas. 
NORMAL 
Unidad 
ductolobulillar 
terminal 
Estroma lobulillar 
Pezón y aréola: 
Músculo liso 
Conductos 
grandes y senos 
galactóforos 
Estroma 
interlobulillar 
Músculo pectoral 
LESIÓN 
Quiste 
Adenosis esclerosante 
Papiloma de 
conductos pequeños 
Hiperplasia 
Hiperplasia atípica 
Carcinoma 
Fibroadenoma 
Tumor filoides 
Pared torácica y costillas ------------------, 
Figura 23-1 Orígenes anatómicos de las lesiones frecuentes de la mama. 
644 © 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos 
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Mama 645 
Trastornos del desarrollo (p. 1044) 
• Los restos de la línea mamaria (p. 1044) pueden dar lugar a pezones 
supernumerarios o tejido mamario sensible a las hormonas desde la 
axila al perineo. Este tipo de lesiones se convierten en motivo de consulta 
cuando aumentan de tamaño y ocasionan dolor antes de la menstruación. 
• Tejido mamario axilar accesorio (p. 1045): en algunos casos, el tejido 
ductal normal alcanza el tejido subcutáneo de la axila o la pared torácica. 
Pueden presentarse corno una masa en el contexto de una hiperplasia 
lactacional o generar un carcinoma fuera de la mama en sí misma. 
• La inversión congénita del pezón (p. 1045) es frecuente y se suele corre-
gir de forma espontánea durante el embarazo o mediante tracción; la 
inversión adquirida del pezón preocupa por el riesgo de asociarse a un 
carcinoma o trastorno inflamatorio. 
Manifestaciones clínicas de enfermedad 
mamaria (p. 1045) 
• El dolor ( mastalgia o mastodinia) es un síntoma mamario frecuente. 
El dolor cíclico difuso puede deberse a edema prernenstrual. El dolor 
no cíclico suele ser localizado y aparece de forma secundaria a una 
infección, traumatismo o quiste roto. Casi todas las masas dolorosas son 
benignas, aunque un 10% de los cánceres de mama debutan con dolor. 
• Las masas palpables suelen medir más de 2 cm y son frecuentes; es nece-
sario diferenciar las «tumefacciones» mamarias normales de una masa 
definida. La mayoría de las lesiones palpables son quistes, fibroadenornas 
y carcinomas, y el riesgo de cáncer aumenta con la edad; un 10% de las 
masas dominantes en mujeres menores de 40 años son cánceres, cifra 
que aumenta hasta un 60% en las mayores de 50 años. 
• La secreción por el pezón (telorrea) es menos frecuente, pero debe hacer 
plantear un cáncer cuando es unilateral y espontánea; se produce telo-
rrea asociada a cáncer en un 7% de los tumores malignos de mujeres 
menores de 60 años y un 30% de los cánceres en las mayores de 60. 
Las telorreas sanguinolentas o serosas se deben sobre todo a quistes 
o papilomas intraductales y la telorrea sanguinolenta benigna puede 
aparecer también durante la gestación. La secreción lechosa (galactorrea) 
fuera del embarazo se puede deber a adenomas hipofisarios productores 
de prolactina, hipotiroidismo, ciclos anovulatorios o algunos fármacos. 
• Los principales signos mamográficos asociados a los carcinomas son las 
densidades y las calcificaciones. La mayor parte de las neoplasias (benig-
nas y malignas) son más densas radiológicarnente que el tejido mamario 
normal; la utilidad de la rnarnografía es que permite detectar lesiones de 
tan solo 1 cm. Las calcificaciones se forman sobre las secreciones, los res-
tos necróticos o el estroma hialinizado, y se asocian a lesiones benignas 
y malignas. Las calcificaciones asociadas a los tumores malignos son 
típicamente pequeñas, irregulares, numerosas y agrupadas; el carcinoma 
i'.i ductal in situ (CDIS) se suele detectar corno calcificaciones . 
. § • La sensibilidad y especificidad de la rnamografía aumentan con la edad 
·o por la progresiva sustitución del tejido mamario radiodenso, fibroso de las 
· ~ pacientes jóvenes por un estroma adiposo radiotransparente. A los 40 años 
g las lesiones rnamográficas solo son carcinomas en un 10% de los casos, cifra 
-~ que aumenta hasta un 25% en las pacientes mayores de 50 años. Aunque se 
ha afirmado que el diagnóstico más precoz mediante la detección selectiva 
rnamográfica ha reducido la mortalidad por cáncer de mama, los beneficios 
no han sido tan importantes corno se esperaba. Aproximadamente un 10% 
de los carcinomas invasivos no se detectan en la rnamografía. Además, un 
70-80% de los cánceres que se detectan en la rnamografía son ya invasivos 
y muchos ya han producido metástasis. Resulta irónico que los cánceres 
que con más probabilidad matan a las pacientes sean los que se detectan 
menos en la rnarnografía, dado que afectan típicamente a mujeres jóvenes @ 
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646 Patología sistémica: enfermedades de los sistemas orgánicos 
que no se someten a la detección selectiva habitual o se corresponden 
con tumores de rápido crecimiento que debutan entre dos mamografías. 
Por último, muchos cánceres detectados en la mamografía (10-30%) son 
indolentes clínicamente y no producirían daño alguno a la paciente (igual 
que sucede con muchos cánceres de próstata). 
Trastornos inflamatorios (p. 1046) 
La inflamación mamaria (mastitis) es poco frecuente, salvo durante la 
lactancia. El «carcinoma inflamatorio» imita un proceso inflamatorio 
porque obstruye los linfáticos dérmicos; se debería sospechar en una mujer 
no lactante con clínica sugestiva de mastitis. 
Mastitis aguda (p. 1046) 
Casi todos los casos se producen durante el primer mes de la lactancia 
cuando la mama resulta vulnerable a las infecciones bacterianas ( Staphy-
lococcus y Streptococcus) a través de fisuras o grietas en el pezón. La mas-
titis aguda se suele resolver con antibióticos y manteniendo la lactancia. 
Metaplasia escamosa de los conductos galactóforos (p. 1046) 
Este trastorno determina la descamación de la queratina con la consiguien-
te formación de tapones ductales; la dilatación y posterior rotura de los 
conductos determinan una intensa inflamación crónica granulomatosa, 
que se presenta como una masa subareolar dolorosa en ambos sexos (tér-
minos sinónimos: absceso subareolar recidivante, metaplasia escamosa de los 
conductos galactóforosy enfermedad de Zuska). El tabaquismo se asocia a un 
90% de los casos, igual que la deficiencia de vitamina A. Pueden producirse 
infecciones bacterianas secundarias y los casos repetidos pueden com-
plicarse con trayectos fistulosos periareolares y/o inversión del pezón. El 
tratamiento consiste en la resección quirúrgica de los conductos afectados. 
Ectasia ductal (p. 1046) 
La ectasia del conducto mamario suele cursar como una masa periareolar 
mal delimitada, en general indolora con telorrea viscosa blanquecina. 
Suele afectar a mujeres multíparas, de 50 a 70 años; no se asocia al tabaco. 
La lesión se caracterizapor el aumento de la densidad de las secreciones, 
la dilatación de los conductos sin metaplasia escamosa y la inflamación 
periductal, que puede ocasionar fibrosis y retracción de la piel. 
Necrosis grasa (p. 1047) 
La necrosis grasa debuta como una masa palpable indolora, engrosa-
miento o retracción de la piel, o densidades y/o calcificaciones mamo-
gráficas. Se asocia a traumatismos o cirugías previas. Histológicamente las 
lesiones progresan de una hemorragia con inflamación aguda y necrosis 
por licuefacción de la grasa a inflamación crónica con células gigantes y 
hemosiderina y tejido cicatricial. 
Mastopatía linfocítica (lobulitis linfocítica esclerosante) 
(p. 1047) 
Las lesiones debutan como masas solitarias o múltiples palpables y duras 
como una piedra. El estudio histológico muestra estroma colagenizado 
alrededor de unos conductos atróficos con un llamativo infiltrado linfocí-
tico. La asociación a la diabetes mellitus de tipo 1 y la enfermedad tiroidea 
autoinmunitaria sugiere etiología autoinmunitaria. 
Mastitis granulomatosa (p. 1047) 
Puede asociarse a enfermedades sistémicas (sarcoidosis, granulomato-
sis con polivasculitis), cuerpos extraños (p. ej., piercings) o infecciones 
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Maria Isabel
Resaltado
Maria Isabel
Resaltado
Mama 647 
granulomatosas (p. ej., micobacterias u hongos). La mastitis lobulillar 
granulomatosa es una entidad poco frecuente que aparece en mujeres con 
hijos y que se atribuye a una respuesta de hipersensibilidad frente a los 
antígenos que se expresan durante la lactancia. 
Lesiones epiteliales benignas (p. 1048) 
Estas lesiones se clasifican según el riesgo de desarrollar un tumor maligno 
de mama (tabla 23-1); en la inmensa mayoría de los casos no se acaba 
desarrollando un cáncer de mama. 
Alteraciones mamarias no proliferativas (alteraciones 
fibroquísticas) (p. 1048) 
Estas lesiones no tienen potencial maligno alguno; son hallazgos frecuentes 
en las mamas con «tumefacciones». 
Morfología (p. I 048) 
• Los quistes se forman por dilatación y desplegamiento de los lobulillos 
y pueden coalescer para formar lesiones de mayor tamaño; se revisten 
por un epitelio atrófico plano o por células apocrinas metaplásicas y 
con frecuencia se asocian a calcificaciones. 
• Se produce fibrosis por rotura de los quistes e inflamación. 
• Se define adenosis como aumento de los números de ácinos en cada 
lobulillo; se produce normalmente durante la gestación y puede ser un 
hallazgo focal en mamas no lactantes. Los ácinos suelen estar aumen-
tados de tamaño, pero no distorsionados y se revisten por epitelio 
cilíndrico que puede tener atipia ( esta «atipia epitelial plana» es una 
proliferación clona! asociada a deleciones del cromosoma 16q); en 
ocasiones muestra calcificaciones. 
TABLA 23-1 Lesiones epiteliales de la mama y riesgo 
de desarrollar carcinoma invasivo 
Lesión patológlca 
Cambios mamarios no proliferativos 
(cambios fibroquisticos) 
Ectasia ductal 
Quistes 
Cambio apocrino 
Hiperplasia leve 
Adenosis 
Fibroadenoma sin características complejas 
Enfermedad proliferativa sin atipia 
Hiperplasia moderada o florida 
Adenosis esclerosante 
Papiloma 
Lesión esclerosante compleja (cicatriz radial) 
Fibroadenoma con características complejas 
Enfermedad proliferativa con atipia 
HDA 
HLA 
Carcinoma in situ 
CLIS 
CDIS 
Riesgo relativo 
(riesgo absoluto vital)* 
1 (3%) 
1,5-2 (5-7%) 
4-5 (13-17%) 
8-1 O (25-30%) 
·El riesgo relativo es el riesgo comparado con las mujeres sin ningún factor de riesgo. El riesgo absoluto 
vital corresponde al porcentaje de pacientes que se espera que desarrollen un carcinoma invasivo sin 
tratamiento. 
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648 Patología sistémica: enfermedades de los sistemas orgánicos 
• Los adenomas de la lactancia son masas palpables en mujeres gestantes 
o lactantes. Se trata de un tejido mamario de aspecto normal con cam-
bios lactacionales; no son neoplásicos, sino que reflejan una respuesta 
local exagerada a las hormonas gestacionales. 
Enfermedad proliferativa de la mama sin atipia (p. 1048) 
Estas lesiones se caracterizan por proliferación epitelial o estroma! sin 
atipia arquitectural o citológica. No son clonales ni suelen asociarse a 
cambios genéticos, pero a pesar de ello muestran un pequeño aumento 
del riesgo de carcinoma posterior. 
Morfología (p. I 049) 
• La hiperplasia epitelial se define como la presencia de más de dos capas 
de células alrededor de los conductos y lobulillos. 
• La adenosis esclerosante se traduce en un aumento del número de ácinos en 
cada lobulillo con distorsión central y compresión y dilatación periférica. 
• Las lesiones esclerosantes complejas muestran componentes de adenosis 
esclerosante, papilomas e hiperplasia epitelial. 
• Los papilomas reflejan un crecimiento epitelial y ejes fibrovasculares 
asociados dentro de conductos dilatados; más del 80% de los papilomas 
de los conductos grandes provocan telorrea. 
Ginecomastia (p. I 049) 
La ginecomastia puede ser uni- o bilateral y cursa como un aumento de 
tamaño subareolar de tipo botón; su importancia es que indica la exis-
tencia de un desequilibrio entre andrógenos y estrógenos. La ginecomastia 
puede producirse durante la pubertad, en el síndrome de Klinefelter, en 
relación con tumores productores de hormonas, en hombres con cirrosis o 
como efecto secundario de fármacos. Histológicamente se observa hiper-
plasia del epitelio y el estroma ductal; es raro que se formen lobulillos. 
Enfermedad proliferativa de la mama con atipia (p. 1 OSO) 
Las lesiones son proliferaciones clonales con algunas de las características 
histológicas del carcinoma in situ, aunque no todas. Incluyen la hiperplasia 
ductal y lobulillar atípicas (HLA), que en ocasiones se asocian a calcificacio-
nes radiológicas. Las aberraciones cromosómicas incluyen pérdida de 16q 
o ganancia de l 7p; la HLA también pierde la expresión de la cadherina E. 
Morfología (p. I 050) 
• La hiperplasia ductal atípica (HDA) comparte algunos rasgos histológi-
cos con el CDIS, pero su extensión es limitada. 
• La HLA comparte rasgos del carcinoma lobulillar in situ (CLIS), pero 
las células no distienden más del 50% de los ácinos de un lobulillo. 
Importancia clínica de las alteraciones epiteliales 
benignas (p. 1 OS 1) 
La tabla 23-1 resume la relación epidemiológica entre los cambios his-
tológicos y el consiguiente desarrollo de un carcinoma invasivo: 
• Los cambios no proliferativos no incrementan el riesgo de cáncer. 
• La enfermedad proliferativa se asocia a un aumento del riesgo que oscila 
entre 1,5 y 2 veces. 
• La enfermedad proliferativa con atipia aumenta el riesgo 4-5 veces, 
aunque solo un 20% de estas mujeres desarrollan un cáncer de mama. 
Carcinoma de mama (p. 1051) 
El carcinoma de mama es el tumor maligno no cutáneo más frecuente en 
las mujeres; una de cada ocho mujeres que llegara a los 90 años desarro-
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-~ 
Mama 649 
Uaría un cáncer de mama. Sin embargo, menos de un 20% de las mujeres 
con un carcinoma invasivo de mama fallecen por su causa. 
La mayoría de los tumores malignos de la mama son adenocarcinomas; 
se dividen en tres subgrupos biológicos principales, con distintas respuestas 
al tratamiento y pronóstico: 
• Positivos para receptores de estrógenos (RE), negativos para HER2 
(50-65%). 
• Positivos para HER2 (10-20% de los tumores; pueden ser positivos o 
negativos para RE). 
• Negativos para RE y para HER2 (10-20% de los tumores). 
Incidencia y epidemiología (p. 1052) 
El cáncer de mama es infrecuente en las mujeres menores de 25 años; 
pasados los 30 años, la incidencia de cánceres positivos para RE aumenta 
con la edad, mientras que la frecuencia de cánceres negativos para RE 
y positivos para HER2 se mantiene relativamente constante (fig. 23-2). 
La realización de detección selectiva mamográfica llevó a un aumento 
de la incidencia de cáncer de mama en los años ochenta; sin embargo,esto se asoció a una tendencia a una disminución del estadio clínico en 
el momento de presentación, que en este momento es principalmente el 
CDIS o la enfermedad estadio I sin metástasis ganglionares, y también a 
una reducción de la mortalidad. La incidencia de cáncer de mama es de 
cuatro a siete veces más alta en EE. UU. y Europa que en otros países. Sin 
embargo, las frecuencias están aumentando a nivel mundial, lo que se 
atribuye al menor número de embarazos, más tardíos y al abandono de 
la lactancia materna; se estima que en 2020 aproximadamente un 70% de 
los casos ocurrirán en los países en vías de desarrollo. 
Factores de riesgo 
• Sexo: solo un 1 o/o de los cánceres de mama afectan a hombres. 
• Mutaciones en línea germinal: un 5-10% de los cánceres de mama suce-
den en pacientes con mutaciones en línea germinal; el riesgo durante 
toda la vida supera un 90% en estos individuos. 
350 
300 
Positivo para RE, 
--negativo para HER2 
--Positivo para HER2 
Negativo para RE, 
--negativo para HER2 
º~~~::::::~ ...........,...~ 
~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 
º~s~~~~~~~~~~~R~~ ~ 
Edad en el momento del diagnóstico 
:o§: _ Figura 23-2 Incidencia de cánceres de mama positivos para RE, negativos para RE 
...: y positivos para HER2 según la edad; la frecuencia se expresa en casos por cada 
-~ 100.000 mujeres. La incidencia de cánceres negativos para RE y positivos para HER2 es 
- relativamente constante a partir de los 40 años. Por el contrario, kls cánceres positivos 
¡¡¡ para RE muestran un marcado aumento de la incidencia a partir de los 40 años con 
<Q> máximo a los 70-80 años. 
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650 Patología sistémica: enfermedades de los sistemas orgánicos 
• Familiares de primer grado con cáncer de mama:un 15-20% de las muje-
res con cáncer de mama tienen un familiar de primer grado afectado 
(madre, hermana o hija), pero no presentan una mutación genética 
identificada. La mayor parte de este riesgo familiar posiblemente se 
deba a la interacción entre los genes de susceptibilidad de bajo riesgo y 
factores ambientales comunes. 
• Raza o etnia: en EE. UU. las mujeres blancas no hispanas tienen la 
máxima incidencia, mientras que las nativas americanas tienen la menor. 
Las mujeres de raza negra suelen debutar con tumores malignos más 
avanzados y su mortalidad es más elevada, en parte por la variación de 
los genes de riesgo de cáncer. 
• Edad: el riesgo alcanza el máximo entre 70 y 80 años (v. fig. 23-2). 
• Edad en la menarquia: la menarquia precoz ( antes de los 11 años) y la 
menopausia tardía incrementan el riesgo. 
• Edad al tener el primer hijo: el embarazo a término en edades tempranas 
(antes de los 20 años) reduce a la mitad el riesgo relativo frente al de las 
mujeres nulíparas o que tienen su primer parto pasados los 35 años. 
• Enfermedades benignas de la mama: los cambios proliferativos o la hiper-
plasia atípica incrementan el riesgo (v. tabla 23-1). 
• Exposición a estrógenos: el tratamiento sustitutivo hormonal tras la 
menopausia aumenta el riesgo, algo que no sucede con los anticon-
ceptivos orales. La reducción de los estrógenos endógenos mediante 
ovariectomía o bloqueo hormonal reduce el riesgo de cáncer de mama 
hasta un 75%. 
• La densidad de la mama, la exposición a la radiación y la existencia 
de un carcinoma de endometrio o de la mama contralateral (que posi-
blemente reflejan exposiciones prolongadas a estrógenos) aumentan 
el riesgo. 
• Dieta: el consumo intenso de alcohol aumenta el riesgo, pero el riesgo 
de cáncer no se asocia a ningún tipo específico de alimento. 
• Obesidad: la obesidad en mujeres menores de 40 años reduce el riesgo 
porque aumenta los ciclos anovulatorios, mientras que la obesidad pos-
menopáusica incrementa el riesgo porque aumenta la síntesis de estrógenos. 
• Ejercicio: la actividad física se asocia a un pequeño efecto protector. 
• Lactancia: cuanto mayor sea la duración de la lactancia, mayor será la 
reducción del riesgo global; la lactancia suprime la ovulación y puede 
permitir la diferenciación terminal de las células luminales. 
Etiología y patogenia (p. 1054) 
Los principales factores de riesgo de cáncer de mama son genéticos y 
hormonales; por eso, se pueden dividir los tumores en casos hereditarios 
asociados a mutaciones en la línea germinal y casos esporádicos relacio-
nados con exposición hormonal con mutaciones de novo. 
Cáncer de mama familiar (p. I 054) 
Las mutaciones en línea germinal son la base de un 12% de los cánceres de 
mama; se debe sospechar la etiología hereditaria cuando la paciente tiene 
múltiples familiares de primer grado afectados, en los cánceres preme-
nopáusicos o en casos de familiares con determinados tumores malignos 
específicos (v. más adelante) (tabla 23-2). Los principales genes de sus-
ceptibilidad son los supresores de tumores con papeles en la reparación 
del ADN, el control del ciclo celular y la regulación de la apoptosis. Sin 
embargo, los genes de alto riesgo de cáncer de mama conocidos solo 
explican un 25% de todos los cánceres de mama familiares. 
Las mutaciones de BRCAl y BRCA2 explican un 80-90% de los tumores 
malignos de mama que se pueden atribuir a una mutación monogénica y 
aproximadamente un 3% de todos los cánceres de mama. La penetrancia 
oscila entre un 30 y 90%, según la mutación específica, y estos tumores 
suelen ser poco diferenciados; la mayoría son positivos para RE y negativos 
para HER2. Las mutaciones en BRCA incrementan también el riesgo de 
carcinomas de ovario, próstata y páncreas. Las mutaciones de CHEK2, 
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TABLA 23-2 Mutaciones «monogénicas• más frecuentes asociadas a la susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama 
Gen (locallzaclón) % de cánceres Riesgo de cáncer 
Sfndreme hereditarios de mama Cambios en cáncer de mama 
(incidencia)* «monogénlcos» t a los 70 años* esporádico Otros cánceres asoclades Funciones Comentarlos 
BRCA1 (17q21) 52%(-2% 40-90% Mutaciones infrecuentes; Cáncer de ovario, mama en Supresor de tumores, regulación Los carcinomas de mama 
Cáncer de mama de todos inactivado por metilación hombres (pero inferior al de de la transcripción, reparación suelen ser poco 
y ovario familiar los cánceres en el 50% de algunos BRCA2), próstata, páncreas, de roturas del ADN de doble diferenciados y triple 
(1 de cada 860) de mama) subtipos (p. ej., medulares trompa de Falopio cadena negativos (de tipo basal) y 
y metaplásicos) tienen mutaciones de p53 
BRCA2 (13q12-13) 32% (-1% 30-90% Mutaciones y pérdida de Cáncer de ovario y mama en Supresor de tumores, regulación Las mutaciones bialélicas en 
Cáncer de mama de todos expresión poco frecuentes hombres, próstata, páncreas, de la transcripción, reparación la línea germinal producen 
y ovario familiar los cánceres estómago, melanoma, vesícula de roturas del ADN de doble una forma rara de anemia 
(1 de cada 7 40) de mama) biliar, conducto biliar y faringe cadena de Fanconi (v. capítulo 7) 
p53(17p13.1) 3%(< 1% > 90% Mutaciones en el 20%, LOH en Sarcoma, leucemia, tumores Supresor de tumores con funciones p53 es el gen mutado con 
Li-Fraumeni de todos el 30-42%; más frecuente cerebrales, carcinoma críticas en el control del cido más frecuencia en los 
(1 de cada 5.000) los cánceres en cánceres triple negativos corticosuprarrenal, otros celular, replicación del ADN, cánceres de mama 
de mama) reparación del ADN y apoptosis esporádicos 
CHEK2 (22q12.1) 5%(-1% 10-20% Mutaciones poco frecuentes Próstata, tiroides, riñón, colon Cinasa de los puntos de control de los Puede aumentar el riesgo 
Variante de de todos ( < 5%); pérdida de expresión ciclos celulares, reconocimiento de cáncer de mama 
Li-Fraumeni los cánceres de proteínas en al menos y reparación de las lesiones del tras la exposición a la 
(1 de cada 100) de mama) un tercio de los casos por ADN, activación de BRCA 1 y p53 radiación 
mecanismos desconocidos mediante fosforilación 
·Frecuencia de heterocigóticos en la población de EE. UU.; la incidenciade mutaciones génicas es más alta en algunas poblaciones étnicas (p. ej .. las mutaciones de BRCAI y BRCA2 son más frecuentes en los judíos askenazies). 
tOefinido como cánceres de mama familiares que muestran un patrón de herencia compatible con un efecto mayor de un único gen. 
*El riesgo varia según la mutación especifica y posiblemente se vea modificado por otros genes. 
LOH, pérdida de heterocigosidad. 
~ 
3 .. 
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652 Patología sistémica: enfermedades de los sistemas orgánicos 
TP53, PTENy LKBl/STKll explican de forma colectiva menos del 10% 
de los carcinomas de mama hereditarios. 
Cáncer de mama esporádico (p. I 055) 
La exposición hormonal es el principal factor de riesgo para los cánceres 
esporádicos; además, la mayor parte de ellos son positivos para RE y afectan a 
pacientes posrnenopáusicas. La exposición hormonal incrementa el número de 
células diana al estimular crecimiento de la mama; al fomentar la proliferación, 
las hormonas también aumentan el riesgo de que las células sufran mutaciones 
en el ADN. Los rnetabolitos de los estrógenos también pueden producir 
directamente mutaciones o generar radicales libres que lesionen el ADN. 
Mecanismos moleculares de la carcinogenia y la progresión 
del tumor (p. I 055) 
Las mutaciones directoras más frecuentes afectan a PIK3CA ( que codifica la 
fosfatidilinositol 3 cinasa, componente de la vía de transmisión de señales 
distales de los receptores de los factores de crecimiento), HER2, MYC y 
CCND 1 ( que codifica la ciclina D 1), TP53 y ( en los cánceres familiares) 
BRCAl y BRCA2. Se han identificado tres vías genéticas fundamentales, 
que producen distintos tipos de tumores malignos (fig. 23-3): 
• Los cánceres positivos para RE y negativos para HER2 representan un 
50-65% de los casos. Con frecuencia se asocian a ganancias de lq, pér-
didas de 16q y mutaciones activadoras de PIK3CA. Los cánceres posi-
tivos para RE se llaman «lurninales»; recuerdan a las células lurninales 
normales de la mama en cuanto a los patrones de expresión de ARNrn 
y varios genes se regulan por los estrógenos. 
• Los cánceres positivos para HER2 representan un 20% de los casos; se asocian 
a amplificación del gen HER2 en el cromosoma 17 q y pueden tener RE 
positivos o negativos. El patrón de expresión génica que domina corresponde 
a los genes relacionados con la proliferación regulados por las vías de trans-
misión de señales distales del receptor tirosina cinasa de HER2. 
• Los cánceres negativos para RE y HER2 suponen un 15% de los casos 
y se generan a través de vías independientes de la expresión de genes 
regulada por RE y de las amplificaciones del gen HER2. Se trata del 
tipo de tumor más frecuente en las pacientes con mutaciones en línea 
germinal de BRCAl y también muestra una mayor frecuencia en las 
pacientes de raza negra. Los tumores esporádicos de este tipo suelen 
presentar mutaciones con pérdida de función de TP53; las mutaciones 
de BRCAl son infrecuentes, pero en los tumores esporádicos puede 
existir un silenciarniento de BRCAl por mecanismos epigenéticos. Estos 
tumores tienen un patrón de expresión del ARNrn de «tipo basal», que 
incluye muchos genes expresados en las células rnioepiteliales normales. 
El desarrollo de las neoplasias epiteliales de la mama depende también 
de las interacciones con las células estrornales; un aumento del estroma 
fibroso es tanto un marcador de riesgo corno un factor con importancia 
biológica en la carcinogenia, que posiblemente genera un rnicroarnbiente 
permisivo al desarrollo y crecimiento de los tumores. La angiogenia y la 
inflamación asociada a los tumores se suelen asociar a los carcinomas, ya 
desde la fase de in situ. 
Tipos de carcinoma de mama (p. 1057) 
Más del 95% corresponden a adenocarcinornas; pueden ser «in situ» (proli-
feración limitada a los conductos y lobulillos por la membrana basal), pero 
un 70% serán invasivos ( atraviesan la membrana basal con capacidad rnetas-
tásica) en el momento de detección clínica. Los distintos tipos histológicos 
tienen diversas implicaciones clínicas, biológicas y pronósticas características. 
Los términos ductal y lobulillar describen subgrupos de carcinomas 
in situ e invasivos, pero los cánceres de mama en realidad se originan en 
las células de la unidad terminal ducto-lobulillar. Los carcinomas in situ 
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Maria Isabel
Resaltado
CÁNCER INVASIVO 
Mutaciones en línea 
Positivo para RE 
germinal de BRCA2 Atipia epitelial 
Negativo para 
- ~ Hiperplasia ..... CDIS - HER2 (50-65% , ,.. plana ,.. ductal atípica ,.. de los cánceres) 
Ganancia Pérdida Mutaciones 
de 1q de 16q de PIK3CA «Luminal» 
VÍAS POSITIVAS PARA RE Positivo para 
Mama 
Adenosis HER2 (20% 
~ apocrina - ~- de los cánceres) 
normal Mutaciones de TP53 Amplificación 
,,. 
atípica 
.,,- CDIS ,,,.. 
en linea germinal de HER2 « Enriquecido 
en HER2» 
VÍAS NEGATIVAS PARA RE 
Negativo para RE 
11,,. ,.,_ ·? - Negativo para ~ HEA2 (15% 
Mutaciones en línea,... 
~- ---, CDIS ..... 
Mutaciones lnactivación de los cánceres) 
germinal de BRCA1 de TP53 de BRCA1 
« Tipo basal. 
Figura 23-3 Principales vías de desarrollo del cáncer de mama. La vía más frecuente /arriba) produce los carcinomas positivos para RE. Las lesiones precursoras reconocidas son la atipia epitelial 
plana y la hiperplasia atípica. Una vía menos frecuente (abajo) conduce a los carcinomas negativos para RE y HER2. El recuadro con las interrogaciones indica que no se ha reconocido ninguna lesión 
precursora, quizá porque la lesión progresa con rapidez a carcinoma. La tercera vía (centro) son los cánceres positivos para HER2, que pueden ser positivos o negativos para RE. La amplificación del 
gen HER2 está descrita también en un subgrupo de lesiones apocrinas atípicas, que pueden ser precursoras. Cada subtipo molecular tiene un perfil de expresión génica caracteristico, que se denomina 
luminal, enriquecido en HER2 y de tipo basal. Véanse detalles en el texto. 
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3 .. 
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654 Patología sistémica: enfermedades de los sistemas orgánicos 
se clasificaron originalmente corno CDIS o CLIS por el parecido de los 
espacios afectados a los conductos o lobulillos normales; sin embargo, 
estos patrones de crecimiento no se relacionan con la célula de origen sino 
que reflejan diferencias en la genética y biología de las células tumorales. 
Carcinoma in situ (p. 1057) 
Carcinoma dueto/ in situ (p. I 057) 
El CDIS es una proliferación clona! maligna de células epiteliales limitada 
a los conductos y lobulillos por la membrana basal; el CDIS puede disemi-
narse a través del sistema ductal y producir lesiones extensas que llegan a 
afectar a todo un sector de la mama.Actualmente representa un 15-30% de 
todos los cánceres de mama en las poblaciones con buenos programas de 
detección selectiva; la mayoría se detectan en la rnarnografía y se asocian a 
calcificaciones, más que a fibrosis periductal. Es bilateral en un 10-20% de 
los casos. Sin tratamiento, el CDIS de bajo grado progresa a un carcinoma 
invasivo con una tasa del 1 o/o anual. La rnastectornía resulta curativa en 
más del 95% de las pacientes; la resección seguida de radioterapia se asocia 
a una frecuencia levemente superior de recidiva que depende del grado, 
el tamaño y los márgenes. Sea cual sea el tratamiento, un 1-3% de las 
pacientes con un CDIS morirán por cáncer de mama. 
Morfología (p. 1057) 
• El comedocarcinoma ( CDIS de tipo cornedoniano) se caracteriza por 
conductos y lobulillos dilatados por láminas de células pleornorfas de 
alto grado con zonas de necrosis central. 
• El CDIS no comedoniano corresponde a una población rnonornorfa de 
células con grados nucleares variables; los patrones pueden ser cribi-
forrne, sólido, papilar y rnicropapilar. 
• La enfermedad de Paget del pezón es infrecuente ( 1-4% de los casos); las 
células malignas se extienden desde el CDIS ductal a la piel del pezónsin 
atravesar la membrana basal. Estas células rompen la barrera epitelial y 
permiten la fuga del líquido extracelular, lo que determina una erupción 
eriternatosa con una costra descarnativa. 
Carcinoma /obu/illar in situ (p. I 059) 
El CLIS es una proliferación clona! de células dentro de los conductos y 
lobulillos, que crecen con un patrón con escasa cohesión, que se explica 
por la pérdida de las proteínas del complejo de adhesión de la catenina 
o la cadherina E. El CLIS representa un 1-6% de todos los cánceres de 
mama y siempre es un hallazgo incidental en biopsia porque no se asocia a 
calcificaciones ni a respuesta estroma! visible en la rnarnografía; es bilateral 
en un 20-40% de los casos y la inmensa mayoría afectan a las mujeres 
prernenopáusicas. Sin tratamiento, el CLIS evoluciona a un carcinoma 
invasivo con una tasa aproximada del 1 o/o anual. El tratamiento puede ser 
rnastectornía o tarnoxifeno, pero actualmente es más habitual realizar un 
seguimiento clínico estrecho y rnarnografía de detección selectiva. 
Morfología (p. 1059) 
Las lesiones están constituidas por una población uniforme de células poco 
cohesivas, a menudo con rnucina intracelular que da origen a células en 
anillo de sello. La mayoría expresan RE y receptores de progesterona (RP), 
pero no sobreexpresan HER2. 
Carcinoma invasivo (infiltrante) (p. 1060) 
Los carcinomas invasivos presentan distintos aspectos morfológicos; un 
tercio muestran rasgos característicos que con frecuencia se asocian a 
un comportamiento con importancia clínica (v. más adelante), mientras 
que los demás se agrupan corno «ductales» o «sin tipo especial». Una 
serie de patrones específicos de expresión de genes y proteínas permite la 
clasificación molecular (tabla 23-3): 
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TABLA 23-3 Subtipos moleculares del cáncer de mama invasivo 
Caracleristicas 
defimtortas 
Frecuencia 
Incluidos los tipos 
histológicos especiales 
Grupos típicos de 
pacientes 
Patrón metastásico 
Patrón de recidiva 
Respuesta completa a la 
quimioterapia 
Positivo para RE, negativo para HER2 
-40-55% (baja proliferación) 
Carcinoma lobulillar, tubular, mucinosos 
bien o moderadamente diferenciados 
Mujeres ancianas, hombres; cánceres 
detectados mediante la mamografía 
de cribado 
óseas (70%) más frecuentes que 
viscerales (25%) o cerebrales ( < 10%) 
Tardía, > 1 o años, posible supervivencia 
a largo plazo con metástasis 
< 10% 
-10% (alta proliferación) 
Lobulillar poco diferenciado 
Portadores de la mutación BRCA2 
óseas (80%) más frecuentes que 
viscerales (30%) o cerebrales (10%) 
Intermedio 
-10% 
Positivo para HER2 
(positivo o negativo para RE*) 
-20% 
Algunos apocrinos 
Mujeres jóvenes, mujeres de raza no 
blanca, portadoras de la mutación 
TP53 (positivos para RE) 
Son frecuentes las óseas (70%), 
viscerales (45%) y cerebrales (30%) 
Habitualmente a corto plazo, < 1 o 
años, infrecuente la supervivencia 
con metástasis 
Positivos para RE: 15% 
Negativos para RE: > 30% 
·Aproximadamente la mitad de los cánceres positivos para HER2 son positivos para RE y la mitad negativos. La expresión de RE y RP tiende a ser baja en este grupo. 
!Este grupo también se denomina carcinomas •triple negativo•. 
!Algunos tipos histológicos especiales presentan un pronóstico más favorable que este grupo en conjunto. 
Negativo para RE,t negativo para HBl2 
-15% 
Medular,! adenoideo quístico,1 secretor,! 
metaplásico 
Mujeres jóvenes, portadoras de mutación 
BRCA1, mujeres negras e hispanas 
Son frecuentes las óseas (40%), 
viscerales (35%) y cerebrales (25%) 
En general corta, < 5 años, 
supervivencia con metástasis poco 
frecuente 
-30% 
~ 
3 .. 
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u, 
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656 Patología sistémica: enfermedades de los sistemas orgánicos 
• Los carcinomas positivos para RE y negativos para HER2 ( «luminales», 
50-65%) son la variante más frecuente de carcinoma invasivo de mama; 
se divide en dos subgrupos en función de la tasa de proliferación: 
• Baja proliferación ( 40-55%) que comprende la mayor parte de los 
cánceres de mama en pacientes ancianas y es el tipo que con más 
frecuencia se detecta en la mamografía. La firma de expresión génica 
viene dominada por los genes regulados por los RE y, en consecuencia, 
responden bien al tratamiento hormonal ( sin que la quimioterapia 
adyuvante aporte beneficios sustanciales). Estas lesiones se asocian 
a la mínima incidencia de recidivas locales, con frecuencia se curan 
con la cirugía y es poco frecuente que metastaticen, a menudo tras un 
período de retraso prolongado (más de 6 años). 
• Los tumores con alta proliferación (10%) se suelen asociar a muta-
ciones en línea germinal de BRCA2 con una carga de aberraciones 
cromosómicas asociadas mayor. A diferencia de los carcinomas posi-
tivos para RE de bajo grado, un 10% de estos carcinomas muestran 
una respuesta completa a la quimioterapia. 
• Los carcinomas positivos para HER2 ( aproximadamente un 20% de los 
cánceres) son el segundo tipo más frecuente de carcinoma invasivo de 
mama; estos tumores son más frecuentes en las mujeres jóvenes y de raza 
no blanca. La mitad de los carcinomas positivos para HER2 también 
expresan RE; un 50% de los cánceres que se asocian a mutaciones en linea 
germinal de TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) son positivos para RE y 
HER2. Estos cánceres tienen típicamente complejas translocaciones inter-
cromosómicas, alto nivel de amplificación de HER2 y una elevada carga 
mutacional. Más de un tercio de estos carcinomas responden por com-
pleto a anticuerpos que bloquean la actividad de HER2 ( trastuzumab ). Se 
puede encontrar resistencias adquiridas o primarias a estos anticuerpos 
por la expresión de una forma truncada de HER2, que no tiene el sitio 
de unión del trastuzumab, pero conservan la actividad cinasa, o también 
por la regulación al alza de las vías distales, como la vía Pl3 cinasa. Los 
carcinomas positivos para HER2 pueden producir metástasis en fases 
tempranas cuando son pequeños, a menudo viscerales y cerebrales. 
• Los tumores negativos para RE y HER2 ( carcinoma triple negativo «de 
tipo basal»; 15% de los cánceres) son el tercer subtipo más importante. 
Afectan típicamente a mujeres jóvenes premenopáusicas, negras y tam-
bién a las que tienen mutaciones de BRCAl. Dada la elevada capacidad 
proliferativa de estas lesiones, suelen presentarse como masas nuevas 
que aparecen en el intervalo entre las pruebas de detección selectiva 
mamográfica. Comparten una serie de parecidos genéticos con los 
carcinomas serosos de ovario, incluida la asociación a mutaciones en 
linea germinal de BRCAl. Estos cánceres pueden producir metástasis 
siendo pequeños. Sin embargo, un 30% responden por completo a la 
quimioterapia. Son frecuentes las recidivas locales ( en general en los 
primeros 5 años), incluso después de la mastectomía. Las metástasis a 
distancia indican mal pronóstico. 
Morfología (p. I 062) 
El aspecto mamográfico y macroscópico de los carcinomas invasivos varía 
en función de la reacción estroma!: 
• Suelen ser masas duras irregulares y radiodensas por la desmoplasia. 
• Con menos frecuencia están constituidos por láminas de células tumo-
rales con escasa reacción estroma! o glándulas neoplásicas dispersas o 
células tumorales aisladas que infiltran el tejido fibroadiposo ( difícil 
visualizarlos en la mamografía). 
• Los carcinomas invasivos que se presentan en la mamografía como calcifi-
caciones sin densidad asociada suelen medir menos de 1 cm de diámetro. 
Los carcinomas más grandes pueden infiltrar el músculo pectoral, 
alcanzar la dermis y ocasionar fijación de la piel con formación de hoyuelos 
o retracción del pezón. 
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Mama 657 
Para la gradación se emplea la escala histológica de Nottingham, que 
tiene en consideración la formación de túbulos, el pleomorfismo nuclear 
y el número de mitosis: 
• Grado I (bien diferenciado): patrón tubular con núcleos pequeños,redondeados y baja actividad proliferativa. 
• Grado II (moderadamente diferenciado): algo de formación de túbulos, 
pero con presencia de cúmulos sólidos o células aisladas invasivas con 
mitosis y un mayor grado de pleomorfismo nuclear. 
• Grado III (poco diferenciado): infiltra como nidos irregulares o láminas 
sólidas de células con núcleos grandes e irregulares, muchas mitosis y 
áreas de necrosis tumoral. 
• Carcinoma positivo para RE y negativo para HER2: pueden encontrarse 
muchos patrones morfológicos, cuyos grados varían desde bien a poco 
diferenciados. 
• Carcinoma positivo para HER2: la mayoría son poco diferenciados y 
no tienen un patrón morfológico específico. 
• Carcinoma negativo para RE y HER2: casi todos son poco diferenciados; 
muchos tienen un margen compresivo con fibrosis o necrosis central. 
Tipos histológicos especiales de carcinoma invasivo (p. 1064) 
Existen múltiples subtipos histológicos de carcinoma invasivo con mor-
fologías definitorias y características biológicas relativamente únicas; con 
frecuencia tienen aberraciones genéticas propias. 
El carcinoma lobulillar suele debutar como una masa palpable o densidad 
mamográfica; sin embargo, en un 25% de los casos el tumor infiltra con 
escasa desmoplasia, lo que dificulta su detección. La característica his-
tológica distintiva es la presencia de células tumorales invasivas no cohesivas 
( a menudo con morfología de anillo de sello), sin formación de túbulos. La 
mayor parte de los casos tienen una pérdida bialélica de CDHJ ( que codifica 
la cadherina E). Las metástasis suelen afectar al peritoneo y el retroperito-
neo, las leptomeninges (meningitis carcinomatosa), el tubo digestivo, los 
ovarios y el útero. Las mutaciones de CDHJ en línea germinal también 
incrementan el riesgo de carcinoma de células en anillo de sello gástrico. 
Los carcinomas medulares son típicamente negativos para RE y HER2 
y se presentan como masas bien delimitadas con mínima desmoplasia. 
A menudo muestran rasgos típicos de los carcinomas asociados a BRCAl 
(un 13% de los cánceres en portadoras de BRCAl son de tipo medular 
y un 60% tienen características medulares [v. tabla 23-3]). Aunque la 
mayor parte de los carcinomas medulares no presentan mutaciones en 
línea germinal de BRCAl, dos tercios tienen una hipermetilación del 
promotor de BRCAl, lo que reduce la expresión del mismo. Este subtipo 
se asocia a un pronóstico relativamente mejor que otros carcinomas poco 
diferenciados; los infiltrados de linfocitos intratumorales se asocian a una 
mejora de la supervivencia y mayor respuesta a la quimioterapia . 
.8 El carcinoma inflamatorio es un tumor que debuta como una mama 
~ edematosa eritematosa por extensa invasión y destrucción de linfáticos; 
§ el pronóstico global es malo. 
¡'.¡ 
" Cáncer de mama en hombres (p. 1 066) 
•O ·o 
·ª g 
"' 
El carcinoma de mama en los hombres es infrecuente ( 1 o/o de todos los 
cánceres de mama). Los factores de riesgo y pronóstico son parecidos a 
los descritos en las mujeres (p. ej., familiares de primer grado, aumento 
de la exposición a estrógenos). El cáncer de mama masculino se asocia -~ 
~ mucho a BRCA2 (existen mutaciones de BRCA2 en un 60-76% de las 
·s. familias en las que un hombre tiene cáncer de mama); las mutaciones de 
~ BRCAl se asocian con menos frecuencia. En los hombres y las mujeres 
& los tipos histológicos de cáncer de mama son los mismos. Dada la escasa 
:ci cantidad de tejido mamario de los hombres, los carcinomas suelen infiltrar 
'f la piel y el tórax de forma más precoz y por eso debutan en estadios más 
¡¡j avanzados. Sin embargo, si se ajusta por estadio, el pronóstico es parecido 
@ en ambos sexos. 
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658 Patología sistémica: enfermedades de los sistemas orgánicos 
Factores pronósticos y predictivos (p. 1066) 
Los factores pronósticos incluyen la extensión del tumor ( estadio tumoral) 
y la biología del cáncer. Existe una elevada correlación entre los cinco 
estadios (O a IV) definidos por el American Joint Committee on Cancer 
(AJCC) y la Union Internationale Contre Le Cancer (UICC) y la super-
vivencia (tabla 23-4). La biología molecular de los cánceres de mama ha 
mejorado la capacidad de predecir el pronóstico (fig. 23-4). 
• Carcinoma invasivo frente a carcinoma in situ: por definición el car-
cinoma in situ no tiene potencial metastásico; por eso, el tratamiento 
adecuado del CDIS suele resultar curativo. Las muertes asociadas al 
CDIS se explican por la aparición posterior de un carcinoma invasivo 
o por la existencia de áreas ocultas de infiltración. 
• Metástasis a distancia: cuando existe metástasis a distancia es poco 
probable la curación, aunque se pueden conseguir remisiones a largo 
plazo y tratamiento paliativo. 
• Metástasis ganglionares: cuando no existen metástasis a distancia el estado 
de los ganglios axilares es el factor pronóstico más importante. Cuando 
no existe afectación ganglionar por el cáncer, la supervivencia libre de 
enfermedad a los 10 años alcanza un 70-80%; esta cifra se reduce hasta el 
35-40% cuando se afectan 1-3 ganglios y al 10-15% cuando hay más de 10 
ganglios afectados. La mayor parte de los cánceres de mama drenan en uno 
o dos «ganglios centinelas» de la axila ipsolateral, que se pueden identificar 
con un colorante o un trazador radiactivo. Las mujeres con ganglio centinela 
negativo pueden evitarse la morbilidad de la disección radical de la axila. Es 
TABLA 23-4 Supervivencia según el estadio del cáncer 
Supervivencia 
N: ganglles M: meláslasis ales10años 
Estadio* T: cáncer primario llnfátlcos a distancia (%) 
o CDIS o CLIS Sin metástasis Ausentes 92 
Carcinoma invasivo Sin metástasis Ausentes 87 
,,; 2cm o solo 
micro metástasis 
Carcinoma 1-3 GL positivos Ausentes 65 
invasivo > 2 cm 
Carcinoma 0-3 GL positivos Ausentes 
invasivo > 2 cm 
pero,,; 5 cm 
111 Carcinoma GL negativos Ausentes 40 
invasivo > 5 cm o positivos 
Carcinoma invasivo ;e: 4 GL positivos Ausentes 
de cualquier 
tamaño 
Carcinoma invasivo GL negativos Ausentes 
con afectación o positivos 
cutánea o de la 
pared torácica, 
o carcinoma 
inflamatorio 
IV Carcinoma invasivo GL negativos Presentes 5 
de cualquier o positivos 
tamaño 
·AJcc Cancer Staging Manual, 7th Edition, Chapter 32, Breast, pp. 347-369, NewYork, Springer, 2010. 
Los grupos que se recogen en la tabla se basan en las características del carcinoma primario y los gan-
glios linfáticos axilares. En los pocos casos de mujeres con afectación de los ganglios linfáticos de la 
arteria mamaria interna o supraclaviculares se establecen criterios de estadificación adicionales. 
CD/S, carcinoma ductal in situ; CL/S, carcinoma lobulillar in sitJJ; GL, ganglios linfáticos. 
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90 
80 
70 
60 
50 
40 
30 
20 
10 
o 
o 
Mama 659 
e Favorable: supervivencia global 
• Favorable: supervivencia libre de enfermedad 
e Desfavorable: supervivencia global 
• Desfavorable: supervivencia libre de enfermedad 
2 4 6 8 10 12 14 16 
Años 
Agura 23-4 El tipo biológico del cáncer de mama predice el resultado clínico. Se 
muestran la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad para el tipo 
biológico más favorable (bien d iferenciado, positivo para RE, negativo para HER2 y con 
baja proliferación) y menos favorable (poco diferenciado, negativo para RE y/o positivo 
para HER2). 
notable recordar que un 10-20% de las pacientes sin metástasis ganglionares 
acaban desarrollando metástasis a distancia, quizá por siembra hematógena 
o por metástasis en ganglios de la cadena mamaria interna. 
• Tamaño del tumor: el tamaño del tumor es un factor pronóstico inde-
pendiente y también predice la probabilidad de metástasis. Las mujeres 
con carcinomas menores de 1 cm y sin afectación ganglionar tienen una 
supervivencia superior al 90% a los 10 años y esta cifra disminuye a un 
77% en los cánceres que superan 2 cm. 
• Enfermedad localmente avanzada: los carcinomas que infiltran lapiel o el 
músculo esquelético suelen ser grandes y se asocian a un peor pronóstico. 
• Carcinoma inflamatorio: la afectación de los linfáticos dérmicos indica un 
pronóstico muy malo y la supervivencia a los 3 años solo es del 3-10%. 
• Invasión linfovascular (ILV): se trata de un factor de mal pronóstico en las 
_g mujeres sin metástasis ganglionares y un factor de riesgo de recidiva local. 
::g Otros factores pronósticos relacionados con la biología del tumor incluyen: 
§ 
~ • Subtipo molecular en función de la expresión de RE y HER2. 
c:: • Tipos histológicos especiales: en general, los carcinomas clasificados 
] como un tipo especial (p. ej., tubular, mucinoso o medular) tienen un 
·.: pronóstico mejor que los no clasificados. Sin embargo, los carcinomas * metaplásicos o micropapilares indican un mal pronóstico. 
-~ • Malignidad histológica. 
• Tasa de proliferación: una tasa de proliferación elevada es un factor de 
-~ mal pronóstico, aunque estos tumores pueden ser más sensibles a qui-
.ro mioterapia. La proliferación es más importante en los cánceres positivos 
_ para RE y negativos para HER2 porque los tumores negativos para RE 
ti y/o positivos para HER2 suelen tener tasas proliferativas elevadas. 
-~ • RE y RP: la expresión de receptores hormonales predice la capacidad de 
¡:¡¡ responder al tratamiento hormonal, pero también indica falta de sensibi-
<Q> lidad a la quimioterapia convencional. Por el contrario, los tumores que 
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660 Patología sistémica: enfermedades de los sistemas orgánicos 
no expresan receptores hormonales no suelen responder a las hormonas 
y son más sensibles a la quimioterapia. 
• HER2/neu: la sobreexpresión indica mal pronóstico, pero predice la 
respuesta a trastuzumab. 
Los abordajes terapéuticos actuales incluyen combinaciones de cirugía 
( mastectomía o cirugía conservadora de la mama) y radioterapia postopera-
toria, asociadas a tratamiento hormonal sistémico, quimioterapia o ambos. 
Tumores del estroma (p. 1068) 
El estroma intralobulillar específico de la mama origina tumores mamarios 
bifásicos ( estroma y epitelio), fibroadenomas y tumores filoides; el estroma 
interlobulillar origina los mismos tipos de tumores benignos y malignos 
que otros tipos de estroma (p. ej., lipomas y sarcomas). 
Fibroadenoma (p. I 069) 
Los fibroadenomas son los tumores benignos más frecuentes de la mama 
femenina y suelen aparecer durante los años fértiles y regresan y se cal-
cifican tras la menopausia; no se han identificado cambios citogenéticos 
constantes. Los fibroadenomas pueden cursar clínicamente como masas 
elásticas, bien delimitadas, palpables; densidades mamográficas ovoideas, 
o calcificaciones mamográficas. El epitelio del fibroadenoma responde 
a hormonas y los tumores pueden aumentar de tamaño durante la ges-
tación. Algunos fibroadenomas son hiperplasias policlonales del estroma 
lobulillar, que responden a estímulos específicos (p. ej., ciclosporina). 
Tumores fi/oides (p. I 069) 
Los tumores filoides suelen aparecer después de los 60 años y aparecen 
típicamente como masas palpables. El estroma suele sobrecrecer al com-
ponente epitelial y conformar hendiduras y grietas, y generar protrusiones 
bulbosas; el aumento de la celularidad, la actividad mitótica, el sobrecreci-
miento del estroma y los márgenes invasivos diferencian estas lesiones de 
los fibroadenomas. La alteración citogenética más frecuente es la ganancia 
del cromosoma lq. La frecuencia de cambios cromosómicos y la sobre-
expresión del factor de transcripción de la homeocaja HOXB13 aumentan 
con el grado y en general se asocia a un comportamiento más agresivo. La 
mayor parte de los tumores filoides pueden curarse mediante una resección 
local amplia; son infrecuentes las metástasis ganglionares y a distancia. 
Lesiones del estroma interlobulillar (p. I 070) 
Los tumores del estroma interlobulillar están constituidos por células 
estromales sin un componente epitelial. Incluyen la hiperplasia seudoan-
giomatosa del estroma y las fibromatosis (fibroblastos y miofibroblastos), 
miofibroblastomas (miofibroblastos) y lipomas. 
Tumores malignos del estroma inter/obulillar (p. I 070) 
Los tumores malignos del estroma interlobulillar son infrecuentes; el más 
habitual es el angiosarcoma, que se origina como tumor primario en muje-
res jóvenes sometidas a radioterapia por un cáncer de mama. Los angio-
sarcomas primarios suelen ser de alto grado y se asocian a mal pronóstico. 
Otros tumores malignos de la mama (p. 1070) 
Pueden originarse tumores malignos (idénticos a sus equivalentes en otras 
localizaciones) en la piel de la mama o las estructuras anexiales. La mama 
puede ser origen de linfomas primarios o afectarse por linfomas sistémicos, 
la mayoría difusos de células B grandes. Las metástasis en la mama son 
infrecuentes y se originan típicamente en un carcinoma de mama con-
tralateral; las metástasis de origen distinto de la mama suelen proceder de 
melanomas y cánceres de ovario. 
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