sintesis hormonas tiroideas

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3. Hormonas tiroideas 
a. Enuncie los pasos involucrados en la biosíntesis y secreción de hormonas tiroideas. 
La tiroides produce principalmente T4 y cantidades menores de T3, que segrega a la sangre. Estas hormonas tiroideas provienen de una prohormona almacenada en el coloide folicular, llamada tiroglobulina. Entonces, la T4 y la T3 son sintetizadas mediante la yodación de los residuos de tirosina de la tiroglobulina, y se almacenan formando parte de las moléculas de tiroglobulina en los folículos tiroideos. Por su membrana basal, las células foliculares están en contacto con los capilares sanguíneos de donde van a captar yoduro, y por su membrana apical se encuentran contactando con el coloide folicular formado principalmente por tiroglobulina.
CAPTACION DE YODURO
El yodo ingresa al organismo ya sea con la dieta o con los medicamentos. La síntesis de hormonas tiroideas comienza con la captación de yodo por parte de la glándula tiroides, por lo cual es fundamental para la formación de hormonas tiroideas. El anión yoduro (I−) se absorbe con gran velocidad en el tubo digestivo y se capta activamente mediante un cotransportador (de tipo simportador) de Na/I especializado que se encuentra en la membrana basolateral de la célula folicular tiroidea. Este mecanismo transporta Na+ y I– al interior de la célula. Entran dos sodios y un yoduro en contra del gradiente electroquímico del I− y gracias a la energía proporcionada por el gradiente electroquímico del Na+ generado por la ATPasa dependiente de Na+ y K+. El yoduro sale de la célula folicular y entra a la luz del folículo atravesando la membrana apical donde se encuentra a el intercambiador de Cl-I pendrina que contribuye a la secreción de I−. 
SINTESIS DE TIROGLOBULINA
Al mismo tiempo que secreta I− a la luz del folículo, la célula folicular también secreta tiroglobulina (Tg) a dicha luz. La Tg contiene los grupos tirosilo a los que se acabará uniendo (ligando) el I −. Es una glucoproteína sintetizada en la célula folicular y exportada a la luz del folículo mediante la vía secretora. Tras la transcripción y el procesamiento del ARNm de la Tg, el ARNm es traducido por los ribosomas en el retículo endoplásmico rugoso. La cadena polipeptídica de la Tg es expulsada al lumen del retículo endoplásmico. Durante su paso por el aparato de Golgi se glucosila progresivamente. Las moléculas de Tg glucosilada se empaquetan en vesículas exocitócicas, saliendo así del aparato de Golgi. Estas vesículas se funden con la membrana apical que bordea el lumen folicular, liberando su contenido al mismo. La síntesis de la Tg (tanto el proceso transcripcional como el de transducción) y su exocitosis al lumen folicular están bajo el control principal de la TSH.
YODACION DE LA TIROGLOBULINA.
Las vesículas secretoras que contienen Tg también transportan la enzima peroxidasa tiroidea (TPO), una proteína integral de membrana cuyo dominio catalítico se sitúa hacia la luz de la vesícula. Cuando las vesículas secretoras se fusionan con la membrana apical, el dominio catalítico queda mirando hacia la luz folicular y cataliza la oxidación de I− a I0 . Esta reacción requiere H2O2, que es proporcionada por otra proteína de la membrana apical, la oxidasa dual 2 (DUOX2). Uno o dos átomos de yodo oxidado se incorporan de forma selectiva a residuos tirosina específicos de la Tg. La tirosina se yoda primero a monoyodotirosina y después a diyodotirosina.
CONJUGACION
En presencia de H2O2, la TPO cataliza el acoplamiento de dos residuos tirosina yodados con la molécula de Tg para formar una única yodotironina junto con un residuo de deshidroalanina. Este acoplamiento de dos tirosinas, catalizado por la TPO, no tiene lugar hasta que se han yodado. Esto permite obtener T3 y T4 unidas a la Tg. Las hormonas tiroideas, aunque sigan formando parte de la molécula de Tg, se almacenan en forma de coloide en el folículo tiroideo.
ENDOCITOSIS
La TSH estimula la endocitosis de tiroglobulina yodada hacia el interior de las células foliculares a partir del coloide tiroideo. Las células foliculares deben reabsorber la Tg de la luz folicular mediante endocitosis en fase líquida. Cuando el tirocito es estimulado por TSH, aparecen unos pseudópodos en la membrana apical que engloban pequeñas porciones del coloide del lumen folicular. Con esto las gotas de coloide (que contienen Tg) entran en el citoplasma por un proceso de macropinocitosis y, sobre todo, de micropinocitosis.
PROTEOLISIS
Las hormonas tiroideas, unidas a la Tg en la luz folicular, permanecen inactivas hasta que la Tg yodada se hidroliza. La entrada de gotas de coloide por la membrana apical se acompaña de la migración de lisosomas de alta densidad al microscopio electrónico. A medida que la vesícula endocítica que contiene la gotita de coloide se mueve desde la membrana apical hacia la basolateral, se fusiona con lisosomas para formar un lisoendosoma. En el interior de esta vesícula, las enzimas lisosomales hidrolizan la Tg para formar T4 y T3, así como diyodotironina (DIT) y monoyodotironina (MIT). 
SECRECION
La vesícula libera T4 y T3 cerca de la membrana basolateral y estas sustancias salen de la célula y acceden a la sangre por un mecanismo que se desconoce. Aproximadamente el 90% de la hormona tiroidea secretada por la tiroides se libera en forma de T4, y el 10% como T3. En la circulación, tanto la T4 como la T3 se unen en un alto porcentaje a proteínas plasmáticas. Las principales responsables de esta función son la globulina de unión a tiroxina (TBG), la albúmina y la transtiretina (TTR). 
Durante la hidrólisis de la Tg por las enzimas de los lisosomas, no sólo se liberan T4 y T3, sino también MIT y DIT. Éstas, al contrario de lo que ocurre con la T4 y la T3, no se vierten al torrente circulatorio, sino que son desyodadas por una enzima, la yodotirosina desyodasa o deshalogenasa, formándose el aminoácido tirosina y I–. La enzima que desyoda las yodotirosinas DIT y MIT es diferente de las enzimas que desyodan las yodotironinas, T4 y T3, y sus metabolitos. El I– liberado por acción de esta deshalogenasa se vuelve a utilizar en su mayor parte dentro del tirocito, migrando nuevamente hacia la membrana apical, donde puede volver a ser incorporado a una nueva molécula de Tg.
b. Esquematice el mecanismo de acción de las hormonas tiroideas.
Actualmente se piensa que la mayor parte de las acciones de las hormonas tiroideas se ejerce a nivel genómico, mediante el control de la expresión de genes diana. Ejemplos de estos genes son los que codifican proteínas de la mielina en el sistema nervioso central, enzimas lipogénicas del hígado, cadenas pesadas de miosina en el músculo cardíaco y esquelético, hormona de crecimiento en la hipófisis, etc. Estos efectos se deben a la interacción de T3 con receptores situados en el núcleo celular. Los receptores son factores de transcripción que pertenecen a la gran familia de los receptores nucleares
Los receptores de hormona tiroidea presentan afinidad sólo por T3, de forma que es esta hormona la única yodotironina que posee acciones genómicas. Puesto que en gran parte la T3 se origina a partir de T4 mediante la acción de desyodasas, se puede considerar que la T4 es una prohormona. Sin embargo, hay datos experimentales que apoyan la idea de que la T4 posee actividad biológica per se, mediante la interacción con receptores de membrana que, por otra parte, no han sido aún identificados. Según estos datos, la T4 estimularía la vía de las MAP quinasas induciendo fosforilación del receptor de T3 y modulando de esta forma su actividad.
Los receptores de T3 son proteínas monoméricas codificadas por dos genes, denominados alfa y beta, localizados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Los productos de estos genes se denominan TR y TR , y poseen una estructura similar a la de otros receptores nucleares, distinguiéndose varios dominios funcionales. De ellos, los más importantes son el dominio de unión a ADN y el dominio de unión de ligando. Los genes alfa y beta dan lugar a varios productos proteínicos, que sediferencian entre sí por las secuencias de los diferentes dominios funcionales.
Los receptores de T3 interaccionan con secuencias específicas de los genes regulados, denominadas elementos de respuesta a hormonas tiroideas. La interacción del receptor en ausencia de la hormona, o aporreceptor, con esta secuencia, induce generalmente la represión de la expresión genética, mientras que la unión de la hormona al receptor unido a esta secuencia induce desrepresión seguida de activación de la expresión génica. Los fenómenos de represión y activación se deben a la interacción del receptor con proteínas denominadas correguladores. Éstas son de dos tipos: coactivadores y correpresores, y su mecanismo de acción consiste en inducir acetilación o desacetilación de la cromatina, respectivamente, mediante su actividad enzimática desacetilasa o acetilasa.
En ausencia de hormona, el complejo RXR-TR, unido a las secuencias TRE de los genes diana, forma un gran complejo proteico, con correpresores (SMRT y N-Cor), que a su vez se unen a desacetilasas de histonas (Sin3, HDAC), manteniendo la cromatina compacta y la transcripción reprimida. La unión de T3 induce un cambio conformacional por el que se disocian los correpresores, y se forma un gran complejo coactivador (SRC-1) con proteínas que inducen acetilación de histonas (CBP/p300, pCAF), permitiéndose la transcripción.
Entre las proteínas reguladas por T3 mejor estudiadas están las siguientes: se estimulan la GH, la cadena pesada de - miosina, enzima málica, Spot 14, Spot 11 (proteínas involucradas en la estimulación de la lipogénesis); se inhiben la -TSH, la -TSH, la cadena pesada de -miosina, la fibronectina.
Las hormonas tiroideas actúan a través de receptores nucleares en los tejidos diana. Las hormonas tiroideas actúan en muchos tejidos del cuerpo, ejerciendo sus efectos tanto metabólicos como relacionados con el desarrollo. Una vez la T4 y la T3 salen del plasma, acceden a la célula por difusión a través de los lípidos de la membrana celular o mediante transportadores de membrana. Aunque no todas, la mayoría de las acciones de las hormonas tiroideas se producen al unirse a los receptores nucleares y activarlos. Las numerosas acciones de las hormonas tiroideas se ven reflejadas por la expresión generalizada de receptores de hormonas tiroideas (TR) en todos los tejidos del cuerpo. En realidad existen dos genes de TR, el α (cromosoma 17) y el β (cromosoma 3), y al menos dos isoformas del TRβ. La expresión de estos genes de los receptores depende de cada tejido y varía según la fase del desarrollo. El hígado expresa TRβ, mientras que en el cerebro predomina el TRα.
Ambos receptores se unen a los elementos de respuesta del ADN, principalmente como heterodímeros en asociación con el receptor X de retinoides (RXR), y alteran la transcripción de genes específicos. Cuando la T3 o la T4 se unen al TR en el núcleo, el receptor unido a la hormona o activa o reprime la transcripción de genes específicos.
Las hormonas tiroideas también pueden actuar mediante vías no genómicas. Además de unirse a los receptores del núcleo, la T4 y la T3 se unen a ciertos puntos del citosol, los microsomas y las mitocondrias. Esta observación ha planteado la cuestión de si las hormonas tiroideas ejercen acciones mediante mecanismos que no impliquen la regulación de la transcripción génica. Se han observado acciones no genómicas de las hormonas tiroideas en varios tejidos, entre ellos el corazón, el músculo, la grasa y la hipófisis. Las hormonas tiroideas pueden actuar mediante vías no genómicas para aumentar la fosforilación oxidativa en las mitocondrias, o al menos el gasto energético, según se puede apreciar por la medición del consumo de O2. Las dianas no genómicas de las hormonas tiroideas incluyen canales iónicos, segundos mensajeros y proteína-cinasas.