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ESTEROIDES ANABOLIZANTES Aede de Groot Gonzalo Blay Llinares Arie-Wim Anton Koert Diseño cubierta: David Carretero © 2013, Aede de Groot Gonzalo Blay Llinares Arie-Wim Anton Koert Editorial Paidotribo Les Guixeres C/ de la Energía, 19-21 08915 Badalona (España) Tel.: 93 323 33 11 – Fax: 93 453 50 33 http://www.paidotribo.com E-mail: paidotribo@paidotribo.com Primera edición: ISBN: 978-84-9910-392-1 ISBN EPUB: 978-84-9910-475-1 BIC: MBNH3; WSU Fotocomposición: Editor Service, S.L. Diagonal, 299 – 08013 Barcelona http://www.paidotribo.com mailto:paidotribo@paidotribo.com Índice Prólogo 1. Esteroides anabolizantes 2. La forma de los compuestos de carbono 3. Fórmulas estructurales de la testosterona 4. La nomenclatura de los esteroides 5. Aminoácidos y proteínas 6. Comunicación entre moléculas 7. Complejos ligando-receptor androgénico 8. Modo de acción del complejo esteroide-receptor androgénico 9. ¿Cómo funcionan las enzimas? 10. Reacciones enzimáticas de los esteroides anabolizantes 11. Metabolismo de la testosterona, dihidrotestosterona, estrona y estradiol 12. Cómo evitar el metabolismo no deseado de los esteroides anabolizantes 13. Modificaciones químicas para prevenir transformaciones no deseadas de los esteroides anabolizantes 14. El mecanismo de acción de la enzima aromatasa 15. Prohormonas 16. Ésteres, enol-ésteres, carbonatos y carbamatos 17. Éteres y derivados nitrogenados 18. Esteroides de diseño 19. Esteroides en suplementos de diseño 20. Los esteroides anabolizantes reales 21. Moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM) Epílogo Índice alfabético Sobre los autores https://booksmedicos.org E Prólogo n su concepción inicial este libro nace como un experimento. ¿Sería posible explicar a un público no interesado especialmente por la ciencia los pros y contras de los esteroides anabolizantes a un nivel científico básico? ¿Y hasta qué punto? En la actualidad, a medida que aumenta su uso se produce también una mayor controversia y discusión sobre los anabolizantes. Los medios de comunicación promueven el ideal de un cuerpo musculado, la industria del fitness está en plena expansión, Internet proporciona información y acceso libre a los anabolizantes... Todo esto ha estimulado su uso, y nunca tantas personas han utilizado anabolizantes como ahora. Al mismo tiempo el interés de los científicos por los anabolizantes ha ido languideciendo a lo largo del tiempo. Las compañías farmacéuticas han enfocado su interés en otras medicinas, los médicos se muestran cada vez más reacios a recetarlos y cada vez se promulgan más y más leyes para restringir su venta y uso. Igualmente, los fraudes por dopaje en las competiciones deportivas han aumentado la aversión hacia los anabolizantes. Así, es difícil obtener información fiable independiente sobre ellos. La discusión acerca de la propia efectividad de los anabolizantes es ilustrativa a este respecto. Hasta la década de los noventa del siglo pasado, los científicos no se mostraron con-vencidos de que el uso de anabolizantes tuviera un efecto positivo sobre el crecimiento muscular en personas sanas. Este escepticismo no es de extrañar porque hasta entonces científicos, atletas y culturistas utilizaban dosis diferentes en sus regímenes, y las dosis farmacológicas utilizadas por los científicos no permitieron llegar a conclusiones convincentes. Además, muchos anabolizantes no han sido nunca estudiados adecuadamente y existe muy poca información sobre ellos. Gran parte de la información sobre estos aspectos se encuentra disponible en el “circuito gris”, aunque en muchos casos ésta tiene carácter meramente https://booksmedicos.org anecdótico. Todo ello ha conducido a una situación en la que la mayor parte de la información disponible sobre los anabolizantes procede de “gurús”, productores underground, vendedores y de los propios consumidores. ¿Significa esto que los científicos no tienen nada interesante que contar sobre los anabolizantes que pueda ser de interés para un público general y para los consumidores? Los autores creemos que no es así. Nosotros estamos positivamente contra el uso incontrolado de anabolizantes; sin embargo, creemos que existe suficiente conocimiento científicamente demostrado que podría ser utilizado. ¿Qué clase de compuestos químicos son los anabolizantes?, ¿cómo pueden reconocerse sus nombres o incluso sus fórmulas?, ¿cuáles son sus propiedades y cómo actúan? Ésta es la clase de información que nosotros tratamos de presentar en este libro, que organizaremos como una especie de libro de estudio. En su inicio presentaremos cierta información de carácter general necesaria, pero pronto nos centraremos en las características específicas de los esteroides anabolizantes. Intentaremos describir estos aspectos con un lenguaje claro y sencillo. Está claro que algunos temas son difíciles de seguir cuando no se tiene un conocimiento básico de química o incluso de fisiología. Nuestro consejo en estos casos es sencillo: continúa y recupera el hilo más adelante. Los esteroides anabolizantes son sustancias potentes que científicos y consumidores han aprendido a tratar con respeto. Este libro tratará de explicar por qué. El libro enfatizará los aspectos científicos de los anabolizantes. No se trata, sin embargo, de una guía para consumidores, ni contiene regímenes de dosificación ni esquemas de entrenamiento. Esperamos que el lector lo encuentre interesante. https://booksmedicos.org 1 Esteroides anabolizantes https://booksmedicos.org L os seres vivos están formados en su mayor parte por compuestos cuyo principal elemento es el carbono (simbolizado por la letra C). Hubo un tiempo en que los químicos pensaron que sólo los organismos vivos tenían el poder de sintetizar compuestos de carbono. El nombre Química Orgánica para referirse a la química de los compuestos de carbono tiene su origen precisamente en esta antigua creencia. Desde hace más de siglo y medio sabemos, sin embargo, que los químicos pueden preparar compuestos de carbono también en el laboratorio de una forma bastante efectiva. Los químicos orgánicos llaman a esta actividad “síntesis orgánica”, y en el último siglo millones de compuestos de carbono han sido sintetizados de manera artificial. Mientras, el término Química Orgánica se ha mantenido para denominar la química de los compuestos de carbono. Los seres vivos utilizan diversos procesos biológicos para convertir estos compuestos orgánicos en otras sustancias que son utilizadas por el cuerpo como materiales de construcción, para la producción de energía o para el mantenimiento de la vida. La Bioquímica es la ciencia que estudia estos procesos e intenta desentrañar cómo y por qué ocurren. La frontera entre la química orgánica y la bioquímica no siempre es clara debido a que los compuestos de carbono que son transformados en los sistemas vivos son similares a los del laboratorio. También experimentan el mismo tipo de reacciones. Los compuestos y las reacciones en los organismos vivos son, sin embargo, mucho más complejos que en el laboratorio. Los químicos siempre han mostrado interés por los compuestos orgánicos de la Naturaleza. Estos compuestos, denominados productos naturales, desempeñan un importante papel en la vida cotidiana. Los hombres los necesitamos como alimento y los utilizamos como aromas y fragancias, colorantes o medicinas. La química de los productos naturales se sitúa entre la química orgánica y la bioquímica, y por eso se denomina habitualmente química bioorgánica. Las hormonas esteroideas pertenecen a este amplio grupo de los productos naturales, y los esteroides anabolizantes androgénicos son miembros del grupo de las hormonas esteroideas. Estos compuestos son https://booksmedicos.org biosintetizados en los testículos, los ovarios y en el córtex adrenérgico. Los esteroides anabolizantes androgénicos son mensajeros químicos. El flujo sanguíneo los transporta a los diferentes tejidos hasta los receptores androgénicos dondeejercen su acción fisiológica. Estos receptores se encuentran presentes en un gran número de tejidos, y el complejo formado por el esteroide anabolizante androgénico con el receptor androgénico induce allí diferentes acciones específicas. La testosterona (ver figura 1) es el ejemplo más destacado de los esteroides androgénicos anabolizantes. En varones adultos su complejo con el receptor androgénico es responsable de los llamados efectos anabolizantes: mantenimiento de la libido, producción de esperma, incrementos de masa muscular y fuerza y densidad mineral en los huesos. En otros tejidos, las enzimas convierten testosterona en dihidrotestosterona mediante la transformación del doble enlace del anillo izquierdo de la testosterona en un enlace sencillo (ver figura 1). El complejo de dihidrotestosterona con el receptor androgénico es responsable de efectos androgénicos tales como el crecimiento del vello en el cuerpo y la cara, el acné o la calvicie androgénica y el crecimiento de la próstata en hombres maduros. La eliminación enzimática del grupo metilo situado entre el primer y el segundo anillos de la testosterona conduce a las hormonas sexuales femeninas estrona y estradiol (ver figura 1). Junto con la progesterona, estas hormonas son responsables de las características sexuales femeninas. Sus complejos con los receptores de estrógenos y de la progesterona median en el desarrollo de vagina, útero y senos, en el aumento de tejido graso y en la regulación del ciclo menstrual. Todas estas importantes funciones de las hormonas esteroideas han suscitado un gran interés en la industria farmacéutica. Para comprender completamente el papel y la función de las hormonas https://booksmedicos.org esteroideas se necesita la cooperación de diferentes disciplinas. ■ Para empezar, los químicos analíticos tienen que descubrir nuevos compuestos en la Naturaleza, aislarlos, purificarlos y elucidar su estructura. Los químicos orgánicos sintéticos también pueden preparar nuevos compuestos en el laboratorio. ■ Una vez que conocemos la estructura de la hormona esteroidea, es necesario obtener una cantidad mayor de compuesto para permitir estudios sobre su actividad biológica. Los químicos pueden obtener estas cantidades mayores a partir de fuentes naturales, como por ejemplo desechos de mataderos, o mediante síntesis en el laboratorio. Esta última tiene la ventaja de permitir sintetizar variantes estructurales de la hormona esteroidea con propiedades biológicas modificadas. ■ Con una cantidad apreciable de hormona esteroidea disponible, los fisiólogos pueden llevar a cabo pruebas fisiológicas extensivas. Los bioquímicos tratan de encontrar el receptor y elucidar el mecanismo de acción. ■ Los farmacéuticos investigan los efectos en el cuerpo y desarrollan procedimientos adecuados para administrar el compuesto. Se determina una curva dosis-respuesta. ■ Fisiólogos y endocrinos investigan el mecanismo de acción de la hormona esteroidea en órganos y tejidos y buscan efectos secundarios. ■ Finalmente, los médicos realizan extensos estudios de la hormona esteroidea en hospitales, y después de un período total de cerca de seis años, el compuesto es autorizado o rechazado como medicamento por las autoridades sanitarias. ■ Mientras tanto, al menos cuando las perspectivas son prometedoras, químicos y técnicos desarrollan un proceso para la producción de la hormona esteroidea a escala industrial en una planta química. Esto permitirá que, una vez aprobado por las autoridades, el medicamento llegue al mercado en forma de píldoras o inyecciones. Resulta evidente que todas estas investigaciones requieren una gran cantidad de dinero y tiempo. Normalmente, sólo las grandes compañías farmacéuticas tienen los suficientes recursos humanos y económicos para acometerlas con éxito. El desarrollo de una nueva medicina requiere una https://booksmedicos.org media aproximada de seis años y cuesta alrededor de mil millones de euros. Químicos y farmacéuticos realizan grandes esfuerzos para mejorar la actividad biológica de nuevas medicinas. El efecto fisiológico del compuesto debe ser obtenido con la menor dosis posible, y los efectos secundarios deben ser mínimos o inexistentes. Por ejemplo, la investigación sobre esteroides anabolizantes androgénicos se ha centrado durante mucho tiempo en separar los efectos anabolizantes de los androgénicos. Hasta ahora el éxito ha sido sólo parcial, lo cual no es de extrañar si tenemos en cuenta que ambos efectos tienen su origen en la interacción con el mismo receptor androgénico. Normalmente, en un mismo estudio se sintetizan y prueban muchas variantes químicas de un nuevo esteroide anabolizante hasta encontrar un compuesto optimizado. Al final, sólo uno o dos de estos compuestos llegan al mercado, mientras que el resto se pierde en los archivos de las compañías farmacéuticas. A menudo, los investigadores publican sus resultados en revistas científicas y la mayoría de los compuestos investigados no se comercializan. La bibliografía sobre esteroides es especialmente abundante en las décadas de los sesenta y setenta del siglo pasado, período en que se publicaron un gran número de estudios sobre la actividad de estos compuestos. Muchas compañías pequeñas aprovechan todo este conocimiento en la actualidad e intentan producir pequeños cambios en estos compuestos manteniendo al máximo las propiedades deseadas. De esta forma se han desarrollado los llamados anabolizantes de diseño. Muchos de estos anabolizantes de diseño no están patentados y no aparecen en las listas de sustancias dopantes prohibidas. Los productores de estos compuestos a menudo afirman que estos nuevos productos son legales, lo que en la práctica significa que no están prohibidos. Legal, sin embargo, no es lo mismo que sano o efectivo, y muchos de estos compuestos pueden ser potencialmente perjudiciales para el consumidor, ya que en la mayoría de los casos no se han realizado los estudios médicos necesarios ni tampoco existen estudios que corroboren sus supuestos efectos beneficiosos. https://booksmedicos.org 2 La forma de los compuestos de carbono https://booksmedicos.org E n el capítulo anterior hemos descrito cómo actúanquímicos orgánicos, bioquímicos y farmacéuticos para desarrollar compuestos con las características óptimas para estimular determinados procesos biológicos. Una parte importante del proceso consiste en encontrar los compuestos, pero no menos importante es conocer en qué lugar del cuerpo ejercen su acción. En el caso de los esteroides anabolizantes, este lugar es el llamado receptor androgénico. Un receptor es una gran proteína plegada formando un “bolsillo” en cuyo interior debe encajar la molécula activa (llamada ligando). Cuando esto ocurre, el complejo proteína-ligando cambia su forma y se vuelve activo. El encaje del ligando en el bolsillo de su receptor es resultado de interacciones a nivel molecular. Para entender bien estas interacciones es necesario saber qué es una molécula, qué forma tiene la molécula, qué es una proteína, qué forma tiene la proteína y, finalmente, cómo se produce la interacción entre la molécula del ligando y la proteína del receptor. Sin embargo, antes de abordar estas cuestiones, es necesario introducir cierto conocimiento básico sobre las moléculas de compuestos orgánicos sencillos, proteínas e interacciones. Una molécula es la partícula más pequeña posible de un compuesto. Las moléculas son tan pequeñas que no son visibles incluso con los instrumentos más potentes. Aunque son muy pequeñas, las moléculas poseen una forma razonablemente conocida. Esto es importante porque esta forma determina si la molécula encaja bien, mal o regular en el receptor. Las moléculas están formadas por átomos. La clase y número de átomos de la molécula están indicados en su fórmula molecular. Para la testosterona, esta fórmula molecular es C19H28O2, lo que significa que la testosterona contiene 19 átomos de carbono (símbolo C), 28 átomos de hidrógeno (símbolo H) y 2 átomos de oxígeno(símbolo O). Los átomos de los elementos C, H y O tienen cada uno su tamaño y manera de unirse, y todo esto es lo que determina la forma de la molécula de testosterona. En el primer capítulo ya se ha mencionado que el carbono (C) es el elemento más importante de los compuestos orgánicos y de todos los productos naturales. Cada átomo de carbono puede formar cuatro enlaces con otros átomos; en el átomo de C estos cuatro enlaces están dirigidos hacia las esquinas de un tetraedro y forman cuatro ángulos de 109,5° entre sí (ver https://booksmedicos.org figura 2). El segundo elemento de la testosterona es el hidrógeno (H). El hidrógeno es el elemento más simple del universo y únicamente puede formar un enlace con otros átomos. Así un átomo de carbono puede utilizar sus cuatro posibilidades de enlace para unirse a cuatro átomos de hidrógeno dando lugar a la molécula de metano con una fórmula molecular CH4. Esta molécula se conoce con el nombre de gas natural, un gas producido por las bacterias del metano. Puesto que los cuatro enlaces del carbono están orientados hacia los vértices de un tetraedro, los átomos de hidrógeno ocupan los extremos de estos enlaces determinando la forma tetraédrica de la molécula de metano, como se describe en la figura 2. Los átomos de carbono también pueden unirse entre ellos permitiendo la formación de un sinfín de compuestos. En este sentido podemos considerar los átomos de carbono como piezas de rompecabezas que pueden unirse hasta con cuatro piezas diferentes. Las moléculas de etano y eteno son compuestos sencillos de carbono que contienen dos átomos de carbono cada una (ver figura 3). En la molécula de etano uno de los enlaces de cada átomo de C se utiliza para formar un enlace C-C, los otros tres enlaces de cada C están ocupados por átomos de H. En la molécula de eteno, los dos átomos de C están unidos entre sí por dos enlaces, llamado enlace doble, los otros dos enlaces de cada C están ocupados por átomos de H. El eteno es https://booksmedicos.org una importante hormona vegetal que controla la maduración de las frutas y, en general, el envejecimiento de la planta. Debe observarse que etano y eteno tienen formas muy diferentes. El etano es un doble tetraedro que se asemeja a un reloj de arena. El eteno es, sin embargo, una molécula plana en la que todos los carbonos e hidrógenos se encuentran en un mismo plano. Cuando en una molécula más compleja existen carbonos unidos por un doble enlace, la molécula también se aplana en la zona alrededor del doble enlace. Existe uno de estos dobles enlaces en la molécula de testosterona, mientras que podemos encontrar tres dobles enlaces en el esteroide anabolizante llamado trembolona (ver figura 4). Por esta razón, la molécula de trembolona es más plana que la de testosterona. https://booksmedicos.org El tercer elemento en la testosterona es el oxígeno (símbolo O), el cual puede formar hasta dos enlaces con otros átomos. Así, un átomo de oxígeno puede unirse a dos átomos de hidrógeno para formar una molécula de fórmula muy conocida, H2O, la molécula del agua. La molécula de agua es plana y sus dos enlaces forman un ángulo de 105° (ver figura 5). Un átomo de carbono puede utilizar también sus cuatro enlaces para unirse a dos átomos de oxígeno, con un doble enlace a cada uno. De esta manera tenemos la molécula de CO2, más conocido como dióxido de carbono. Los dos dobles enlaces C-O se encuentran en línea recta; por lo tanto, la molécula de CO2 es una molécula lineal. Otra molécula bien conocida es la del etanol o simplemente alcohol. La molécula contiene enlaces C-C, C-O, C-H y O-H que mantienen sus átomos unidos y determinan su forma de perrito, como se muestra en la figura 5. El etanol puede ser considerado como agua en la que un átomo de H ha sido sustituido por un grupo etilo (-CH2-CH3), un grupo de dos carbonos derivado del etano. También podemos encontrar regularmente otras cuatro clases de átomos en los esteroides anabolizantes. Éstos son el nitrógeno (símbolo N) y los halógenos flúor (símbolo F), cloro (símbolo Cl) y bromo (símbolo Br). https://booksmedicos.org Un átomo de nitrógeno puede formar tres enlaces con otros átomos. La molécula nitrogenada más sencilla es la de amoníaco (NH3) (ver figura 6). Cuando un átomo de H del amoníaco es sustituido por un grupo etilo se obtiene etilamina. Los átomos de N se encuentran presentes de manera abundante en las proteínas, las cuales están formadas por aminoácidos (ver capítulo 5). Un ejemplo sencillo de aminoácido es la alanina. El estanozolol es un ejemplo de esteroide anabolizante nitrogenado (ver figura 7). Al igual que el hidrógeno, los átomos de los halógenos F, Cl y Br pueden formar sólo un enlace, y, por lo tanto, un átomo de carbono puede unirse a cuatro átomos de halógeno, como por ejemplo cuatro átomos de cloro (Cl) en la molécula de tetracloruro de carbono (CCl4). Una molécula sencilla con cloro es la del cloruro de hidrógeno, un compuesto fuertemente ácido que se encuentra en nuestro estómago. El esteroide anabolizante fluoximesterona (halotestina) posee un átomo de flúor, mientras que existe un átomo de cloro en la molécula del turinabol oral, el notable esteroide anabolizante utilizado en tiempos pasados por deportistas de la República Democrática Alemana (ver figura 7). https://booksmedicos.org https://booksmedicos.org 3 Fórmulas estructurales de la testosterona https://booksmedicos.org E n el capítulo 2hemos mostrado cuáles son las posibilidades de enlace y los ángulos de enlace de los átomos de C, O e H y cómo podemos construir las estructuras de compuestos de carbono sencillos a partir de átomos individuales. De la misma manera, es posible construir moléculas mucho más grandes y complejas como la testosterona a partir de sus átomos constituyentes. El resultado para la testosterona se muestra en la figura 8. Construir una molécula como la de testosterona no es tan fácil y hay que seguir ciertas reglas para conseguir el resultado correcto. A continuación discutiremos las reglas internacionales para dibujar esteroides, en particular la testosterona. Si observamos la fórmula estructural de la testosterona podemos ver que todos los átomos de C están unidos mediante cuatro enlaces a otros átomos de C, H u O. De los 19 átomos de C de la testosterona, 17 carbonos constituyen lo que se llama el esqueleto de la molécula. Este esqueleto, característico de todos los esteroides, está formado por cuatro anillos, tres de seis miembros (hexágonos) y uno de cinco miembros (pentágono), designados con las letras A, B, C y D, unidos entre sí formando una estructura rígida. Esta estructura rígida se denomina esqueleto de androstano, como se muestra en la figura 8. Los átomos de C del esqueleto del esteroide se numeran ordenadamente como se muestra en la fórmula estructural completa de la testosterona. La https://booksmedicos.org mayoría de los enlaces C-C son sencillos, aunque en la testosterona existe un doble enlace entre C4 y C5, y en C3 existe un doble enlace C=O. Los anillos se acoplan unos con otros de forma trans, lo que significa que en todos los puntos de unión entre los anillos (átomos C8, C9, C10, C14 y C13) el cuarto enlace se dirige de forma alternada hacia arriba y hacia abajo. Este cuarto enlace no forma parte del esqueleto, y en la testosterona está ocupado por átomos de hidrógeno (H) o por grupos metilo (CH3). La unión de anillos trans hace que el esqueleto del esteroide sea muy rígido y sólo permite un movimiento muy restringido en los extremos de la molécula. Los enlaces de los átomos de C con otros grupos que no forman parte del esqueleto se orientan o inclinan hacia la cara inferior del esqueleto, llamada cara α, o hacia la cara superior, llamada cara β. Esto puede observarse claramente en la fórmula estructural espacial de la figura 9, en los enlaces cortos de los carbonos C1, C2, C7 y C11, así como en los enlaces que conectan los grupos metilo (-CH3) a los carbonos C10 y C13, y en el enlace del grupo OH en C17. La fórmulaestructural representada en la izquierda de la figura 9 se llama fórmula estructural espacial. Este tipo de fórmulas son útiles para dar una idea de la forma de la molécula. Esta fórmula espacial muestra que el esqueleto de esteroide es prácticamente plano y que los metilos en C10 y C13 apuntan hacia arriba del plano de la molécula. Igualmente puede observarse la zona aplanada alrededor del doble enlace entre C4 y C5. https://booksmedicos.org Para simplificar la representación de las fórmulas estructurales, la numeración de los átomos de C suele omitirse totalmente o en su mayor parte. Igualmente, los átomos de C e H no se dibujan a menos que sea necesario, como en la fórmula de la derecha de la figura 9. Se asume que en cada esquina y al final de cada enlace en la fórmula existe un átomo de C y que el resto de los enlaces con los átomos de C están ocupados por átomos de H. Únicamente se indican las desviaciones respecto a esta regla. En las fórmulas estructurales comunes, los enlaces dirigidos a la cara β (enlaces β) se dibujan como una cuña sólida, mientras que los enlaces dirigidos a la cara α (enlaces α) se dibujan como una cuña discontinua, tal y como se muestra en las figuras 8 y 9. Los átomos de H sólo se indican en la fórmula estructural cuando es importante conocer su dirección, como ocurre con los hidrógenos unidos a C9, C8 y C14 en la figura 9. Tampoco se ha dibujado el átomo de H unido a C17. Cuando existe un grupo OH orientado hacia arriba conectado a C17, queda claro que el enlace restante de C17 está ocupado por un átomo de hidrógeno apuntando hacia abajo. https://booksmedicos.org 4 La nomenclatura de los esteroides https://booksmedicos.org U n esteroide debería recibir un nombre correcto. A continuación discutiremos las normas de nomenclatura internacionales para la testosterona y otros esteroides. La información más completa sobre un compuesto la proporciona su fórmula estructural. Sin embargo, aquellas personas que no tienen una formación química pueden tener dificultades para leer e interpretar fórmulas estructurales. Un nombre correcto puede ser una buena alternativa a la fórmula estructural. De esta forma uno puede saber de qué compuesto estamos hablando, qué compuesto es el principio activo en un medicamento, complemento alimenticio o preparado anabolizante. Los esteroides anabolizantes pueden presentar cuatro esqueletos esteroideos diferentes, cuyos nombres propios es importante conocer: gonano, estrano, androstano y pregnano (ver figura 10). El esqueleto del gonano es el más sencillo. El metilo C19 sobre el carbono C10 y el metilo C18 sobre el C13 no existen en este esqueleto. En el esqueleto de estrano sólo ha desaparecido el metilo sobre C10. Este esqueleto también suele denominarse esqueleto de 19-norandrostano, aunque éste no sea un nombre oficial. El prefijo nor significa que existe un carbono menos, en este caso C19. Uno de los 19-noresteroides anabolizantes más conocidos es la nandrolona, también conocida como nortestosterona. En el esqueleto de androstano, ambos grupos metilo sobre C10 y C13 se encuentran presentes. Por último, el esqueleto de pregnano presenta además un grupo etilo (CH3CH2) en la posición β de C17. https://booksmedicos.org En estos cuatro esqueletos básicos hay que indicar además la conexión entre los anillos A y B como 5α ó 5β. Cuando el átomo de H sobre C5 está orientado hacia la cara inferior, esto se indica como 5α en el nombre y se dibuja con un enlace en cuña discontinua en la fórmula estructural. Cuando este átomo está orientado hacia la cara superior, se indica como 5β en el nombre y se dibuja con un enlace en cuña sólida en la fórmula estructural (ver figura 11). Por último, si ambas orientaciones son posibles o se desconoce la orientación, esto se indica dibujando el enlace como una línea ondulada en la fórmula estructural y con la notación 5ξ en el nombre. Si observamos las fórmulas espaciales del esqueleto de androstano en la figura 11, queda clara la importancia de conocer la orientación del H sobre C5 ya que la forma de la molécula en la región de los anillos A y B es muy diferente en ambas situaciones. El esqueleto 5α es aproximadamente plano, mientras que el esqueleto 5β muestra una curva clara en la molécula. Puesto que la forma de los esteroides es importante para su interacción con el receptor y, por tanto, para su actividad biológica, la orientación del H en C5 no es algo que se pueda obviar. En los átomos de C del esqueleto del esteroide, los átomos de H se pueden reemplazar por otros átomos o grupos de átomos, llamados sustituyentes, cada cual con su nombre, posición, orientación y función. En el capítulo 2 ya hemos visto los sustituyentes metilo (-CH3) y etilo (- CH2-CH3), los cuales derivan del metano y etano respectivamente. En los nombres de estos sustituyentes el sufijo “-ano” se sustituye por el sufijo “- ilo”. En la testosterona encontramos grupos metilo sobre C10 y C13, mientras https://booksmedicos.org que en el esqueleto de pregnano existe además un grupo etilo sobre C17. La presencia de estos grupos en el esqueleto del esteroide se indica mediante los prefijos “metil-“ o “etil-“. El sustituyente sobre el carbono C17 del esqueleto de testosterona (ver figura 12) es un grupo hidroxilo o alcohol, o sencillamente un grupo -OH. Su presencia se indica con el prefijo “hidroxi-” o con el sufijo “-ol”. El sustituyente en C3 es un grupo carbonilo y su presencia se indica con el prefijo “oxo-” o con el sufijo “-ona”. Un nombre anterior para este grupo es el de cetona; la última parte de este nombre es la que da origen al sufijo “ona”. Un doble enlace entre dos átomos de C no suele considerarse como un sustituyente aunque tenga una forma y características propias diferenciadas de los enlaces sencillos C-C. Su posición en una fórmula estructural se indica mediante la letra griega delta mayúscula (Δ) y con las partículas “-en-“ o “- eno” en medio o al final del nombre, respectivamente. El uso de la letra Δ en la nomenclatura de esteroides se considera desfasado, aunque todavía es frecuente en la bibliografía y nosotros la utilizaremos en este libro. El sufijo “-eno” se une al nombre del esqueleto y reemplaza al sufijo “- ano”. Así, la presencia de un doble enlace transforma gonano en goneno, estrano en estreno, androstano en androsteno y pregnano en pregneno. La posición del doble enlace se indica mediante un número situado antes del nombre del esqueleto. Por ejemplo, el nombre del esqueleto para la testosterona es el de 4-androsteno. En la tabla 1 se muestran los sustituyentes más comunes en los esteroides anabolizantes. La posición del sustituyente en el esqueleto del esteroide se indica con el número del átomo de C sobre el cual se encuentra, y su dirección, con las letras α y β. Ambas indicaciones se sitúan delante del nombre del sustituyente. Los sustituyentes se mencionan con un prefijo delante del nombre del esqueleto del esteroide o con un sufijo detrás del nombre. Sólo debe utilizarse un único sufijo en el nombre. Si existen más sustituyentes, como en el caso de la testosterona y otros esteroides, deben mencionarse como prefijos. Estas reglas no se aplican siempre de forma correcta; las siguientes indicaciones pueden ayudar: https://booksmedicos.org ■ Los grupos metilo, etilo y los halógenos flúor, cloro y bromo se sitúan antes del nombre como prefijos. ■ Los grupos hidroxilo pueden indicarse con el prefijo hidroxi- o con el sufijo -ol. Tabla 1. Nomenclatura de sustituyentes Fórmula del sustituyente Prefijo Sufijo -CH3 Metil (2x = dimetil) - -CH2-CH3 Etil - C=C Δ -eno o -en (2x = -dieno o -dien, 3x = -t rieno o - trien)* -OH Hidroxi -ol (2x = -diol) C=O Oxo -ona (2x = -diona) COOH Carboxi -ácido carboxílico -NH2 Amino -amina -F Fluoro -Cl Cloro -Br Bromo * -eno se utiliza si el sufijo siguiente empieza con consonante (p. ej., -diona o -diol). -en se utiliza cuando el sufijo siguiente empieza con una vocal (p. ej., -ona u -ol). ■ Los dobles enlaces se nombran comosufijos -eno o -en conectados al nombre del esqueleto (ver antes). ■ Los grupos carbonilo se indican con el sufijo -ona al final del nombre. En este libro seguiremos estas reglas siempre que sea posible. https://booksmedicos.org Si aplicamos estas normas, junto con otras que no han sido discutidas, el nombre sistemático (oficial) resultante para la testosterona sería el de 17β- hidroxi-10,13-dimetil-1,2,6, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona. Éste es un nombre que no es práctico para su uso habitual. Por este motivo es habitual utilizar algunas modificaciones en la nomenclatura de los cuatro tipos de esteroides más habituales. Por ejemplo, el esqueleto de esteroide de la testosterona se llama esqueleto de androstano. Considerando la testosterona como un derivado de androstano, su nombre se puede indicar de forma más sencilla como 17β-hidroxi-4- androsten-3-ona. Este nombre indica que la testosterona presenta un esqueleto de androstano, sobre el cual existe un grupo OH en C17 orientado hacia la cara superior, un doble enlace entre los carbonos C4 y C5, y un grupo carbonilo en C3. Además, cuando un compuesto es muy importante, normalmente tiene un nombre trivial (nombre propio) para sí mismo; en nuestro caso, este nombre es el de testosterona. Actualmente existen programas de ordenador capaces de convertir nombres químicos en fórmulas estructurales, y viceversa. Un ejemplo es el programa de dibujo de estructuras químicas ChemDraw. Los propios químicos han sido responsables de crear confusión en torno a la nomenclatura de los esteroides, principalmente por razones históricas. Por https://booksmedicos.org ejemplo, la testosterona recibe parte de su nombre de los órganos de los que fue aislada por primera vez (los testículos). Puesto que el compuesto tenía un esqueleto de esteroide y un grupo carbonilo (una cetona), se añadieron los sufijos -ster y -ona componiendo de esta forma el nombre de testosterona. Posteriormente se han descubierto otros esqueletos de esteroides que han ido siendo nombrados de manera similar. Cuando el número de compuestos dentro del grupo se hace suficientemente grande, es necesario regular su nomenclatura internacionalmente, y después de bastante discusión se puede establecer un sistema de normas para su nomenclatura. Este proceso requiere su tiempo y mientras tanto varios nombres triviales, algunas veces para un mismo compuesto, ya han empezado a circular. Finalmente, la IUPAC (International Union of Pure and Ap-plied Chemistry) toma una decisión acerca de la nomenclatura para una clase de compuestos, y a partir de entonces los nombres sistemáticos empiezan a utilizarse en la bibliografía química oficial. Sin embargo, cuando esto ocurre, algunos nombres no oficiales se encuentran firmemente enraizados y su uso se mantiene durante años, especialmente en otras ciencias diferentes de la química. Además, frecuentemente el nombre sistemático oficial para un compuesto es tan complicado que nadie lo usa, y el nombre trivial utilizado históricamente se mantiene. Por ejemplo, en las etiquetas de los frascos de píldoras y en publicaciones sobre esteroides anabolizantes todavía se puede encontrar a menudo el nombre etiocolano (etiocholane). El prefijo de origen griego etio significa degradado, de manera que este nombre indica un esqueleto de colano degradado. El nombre etiocolano es un nombre antiguo para el esqueleto de 5β-androstano (ver figura 13) utilizado antes de la II Guerra Mundial. En este sistema de nomenclatura, el esqueleto común de 5α-androstano se indica con el nombre de etioalocolano (ver figura 13). El prefijo griego alo indica diferencia y se utiliza también en otros esqueletos de esteroide con la configuración 5α. Cuando existen dobles enlaces, generalmente situados entre C2 y C3, se mencionan como etiocolenos. Cuando el doble enlace se encuentra situado en otra posición, se utiliza el prefijo ∆ combinado con el número más bajo de los carbonos del doble enlace. https://booksmedicos.org Después de la II Guerra Mundial, se adoptó en 1950 un sistema de nomenclatura más fácil y directo. Este sistema que hemos descrito en páginas anteriores es de uso general en la bibliografía química [1] y se actualiza regularmente [2]. Sin embargo, en otras ciencias como la biología, fisiología, endocrinología, medicina y tecnología de alimentos es posible encontrar frecuentemente los nombres antiguos a pesar de los frecuentes llamamientos a estos científicos para que utilicen la nomenclatura correcta [3]. En el comercio y anuncios de esteroides anabolizantes se encuentran habitualmente nombres desfasados. Esta situación confusa debería terminar lo más rápidamente posible, aunque la historia nos enseña que no se trata de una tarea fácil [3]. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS [1] Steroid Nomenclature. Chemistry and Industry, London 1950; 1-11. Steroid Nomenclature. Journal of the Chemical Society 1951; 3.515- 3.537. [2] Nomenclature of steroids. Pure and Applied Chemistry 1972; vol. 1, 2, 285-322. [3] Kime D.E. Steroid Nomenclature. General and Comparative Endocrinology 1995; 98, 119-120. https://booksmedicos.org 5 Aminoácidos y proteínas https://booksmedicos.org P ara transmitir su mensaje a la célula, las hormonas esteroideas como la testosterona han de interaccionar con los llamados receptores, de forma que la combinación receptor-esteroide es la responsable de transportar dicho mensaje hacia delante. Así, la testosterona debe encontrar el receptor androgénico y formar un complejo con el mismo. Este complejo indica al ácido desoxirribonucleico (ADN) de los genes que debe iniciar la síntesis de proteínas para formar más masa muscular. El receptor androgénico y la mayoría de los músculos están formados por proteínas. También las enzimas, órganos, tendones, piel, uñas y pelo están formados por proteínas. Por esto, resulta interesante explicar en primer lugar cómo son las proteínas a nivel molecular. Es también a este nivel molecular donde se produce la interacción entre el esteroide testosterona y el receptor androgénico. Las proteínas son biopolímeros. Los polímeros son moléculas gigantes formadas por la unión de moléculas más pequeñas llamadas monómeros. En el caso de las proteínas, estos monómeros son llamados aminoácidos. En el cuerpo humano las proteínas están formadas por la unión de sólo 20 aminoácidos diferentes. Todos los aminoácidos presentan un grupo amino (NH2) y un grupo ácido carboxílico (COOH). Entre ambos grupos existe un átomo de carbono adicional sobre el que se une una cadena lateral R. Este grupo R (cadena lateral) es diferente en cada uno de los 20 aminoácidos. En una proteína, el grupo ácido carboxílico de un aminoácido se encuentra conectado con el grupo amino del siguiente mediante la formación de una amida o enlace peptídico. De esta forma, los aminoácidos se unen formando una cadena que da origen a una gran molécula (ver figura 14). Cuando se unen un número limitado de aminoácidos (10-100), la molécula se llama péptido. Cuando el número de aminoácidos unidos es mucho mayor, la molécula se llama proteína. No existe una separación clara entre péptidos y proteínas. Los enlaces peptídicos en la cadena de aminoácidos son importantes porque mantienen la molécula unida, pero las cadenas laterales de los aminoácidos también lo son. Estas cadenas laterales contienen toda clase de grupos funcionales que proporcionan a cada aminoácido sus características y funciones propias. Así, los aminoácidos se pueden subdividir según las https://booksmedicos.org características químicas de la cadena lateral. De esta forma podemos distinguir entre aminoácidos cuyas cadenas laterales poseen grupos alquilo apolares, grupos sulfurados (con átomos de azufre), grupos hidroxilo (OH), grupos nitrogenados básicos, grupos ácidos y amidas. Los 20 aminoácidos proteinogénicos, con sus nombres y abreviaciones oficiales se muestran en la figura 15, donde se encuentran agrupados de acuerdo con las características químicasde su cadena lateral. En cada proteína, el número de moléculas de cada aminoácido particular puede ser muy variado y la ordenación de los aminoácidos en la cadena proteica puede ser infinita. Eso significa que con sólo estos 20 aminoácidos se pueden construir un número ilimitado de proteínas diferentes. Una vez construida una cadena de aminoácidos mediante la formación de enlaces peptídicos, éstos y los grupos funcionales de las cadenas laterales pueden interaccionar entre ellos de diferentes formas. Estas interacciones son más débiles que los enlaces normales entre átomos. Sin embargo, pueden hacer que la larga cadena de aminoácidos de una proteína se pliegue de una https://booksmedicos.org forma característica, única para cada proteína. Este plegamiento es comparable al que se produce en un ovillo de lana para formar una pelota. En los siguientes capítulos vamos a echar una ojeada más próxima a las interacciones que se producen entre las cadenas laterales de los aminoácidos, las cuales son responsables del plegamiento de la cadena de aminoácidos en la proteína. También la forma del receptor androgénico depende de este tipo de interacciones. En el interior del receptor androgénico existen 18 aminoácidos, y las interacciones entre las cadenas laterales de estos aminoácidos y la molécula del esteroide que actúa sobre este receptor son de la mayor importancia, ya que estas interacciones son las responsables últimas de la formación del complejo testosterona-receptor androgénico y de que éste ejerza su función. https://booksmedicos.org https://booksmedicos.org https://booksmedicos.org 6 Comunicación entre moléculas https://booksmedicos.org C uando dos moléculas, como una hormona esteroidea y su receptor, tienen que interaccionar, debe haber instrumentos que indiquen a la hormona cómo encontrar y reconocer al receptor. Las dos moléculas deben comunicarse de una forma u otra y deben sentir si el complejo hormonareceptor puede formarse o no. En términos químicos decimos que las moléculas interaccionan entre ellas permitiendo la unión del esteroide con su receptor. En este capítulo describiremos la naturaleza de estas interacciones que se producen a nivel molecular. Las interacciones moleculares más importantes son las in -teracciones entre dipolos, interacciones apolares, enlaces por puente de hidrógeno e interacciones iónicas. En primer lugar explicaremos los fundamentos de estas interacciones para explicar finalmente que una combinación de todas ellas es responsable de la unión del esteroide con su receptor. Para entender bien la naturaleza de las interacciones entre moléculas es necesario volver a los compuestos de carbono más sencillos explicados en el capítulo 2. En ese capítulo hemos explicado la forma de las moléculas, y ahora veremos algunos aspectos sobre las clases de enlaces en estas moléculas y sobre la distribución de la carga eléctrica en los enlaces químicos. Las moléculas están compuestas por átomos. Los átomos poseen un núcleo formado por partículas cargadas positivamente llamadas protones y por partículas no cargadas llamadas neutrones. Protones y neutrones tienen aproximadamente la misma masa y más del 99% de la masa atómica se concentra en el núcleo. El núcleo está rodeado por partículas cargadas negativamente llamadas electrones que se mueven alrededor del núcleo a una velocidad inmensurable y a una distancia relativamente grande. El número de protones y electrones en un átomo son iguales, lo que hace que el átomo en su conjunto sea neutro, sin carga eléctrica neta. Los electrones de la corteza atómica son los encargados de la formación de enlaces entre átomos en las moléculas. La mayoría de los enlaces en las moléculas orgánicas son de tipo covalente. Esto significa que el enlace está formado por un par de electrones compartido entre los dos átomos unidos. Cada átomo puede aportar un electrón a este par de electrones de enlace. En enlaces entre dos átomos https://booksmedicos.org iguales, como en el enlace C-C del etano, el par de electrones del enlace se sitúa en el centro del mismo a igual distancia de los dos núcleos cargados de los átomos. En enlaces entre dos átomos diferentes, el átomo con mayor número de protones positivos en el núcleo atrae el par de electrones negativo un poco hacia sí. El mayor número de protones en el núcleo convierte un átomo en más electronegativo, lo que significa que este átomo tiene un poder mayor de atracción de los electrones negativos en el enlace. En los esteroides, los enlaces más frecuentes son enlaces C-C, C-H y C-O, y con menor frecuencia encontramos enlaces C-N o C-F. La electronegatividad de los átomos de estos enlaces varía, como se indica en el esquema, siendo el átomo de flúor el más electronegativo. En un enlace C-H, los electrones de enlace se encuentran un poco más atraídos por el átomo de C y, por lo tanto, este extremo del enlace se vuelve ligeramente cargado negativamente, lo que se indica con el signo δ-. Por otra parte, el átomo de H se vuelve ligeramente cargado positivamente, lo que se indica con el signo δ+. El resultado es que este enlace se convierte en un pequeño dipolo, por lo que decimos que este enlace se encuentra polarizado. En un dipolo, los centros de las cargas positiva y negativa no coinciden, y como resultado el enlace presenta un extremo cargado positivamente y otro negativamente. Un dipolo se indica con una pequeña flecha con la punta en el extremo negativo. Un dipolo puede compararse con un pequeño imán con un polo positivo y otro negativo. Un enlace individual puede tener un dipolo; sin embargo, eso no significa que la molécula entera tenga un dipolo. Esto depende también de la forma de la molécula. En moléculas como el metano, etano y CO2, los enlaces individuales se encuentran polarizados; sin embargo, debido a la orientación de los enlaces en el espacio, los dipolos individuales de los mismos se anulan para dar un dipolo global igual a cero. Las moléculas que no tienen dipolo global se llaman moléculas apolares (ver figura 16). En otras moléculas, los dipolos de los enlaces no se anulan y la molécula https://booksmedicos.org presenta un dipolo global diferente de cero. Estas moléculas se llaman moléculas polares. Ejemplos de esta clase son las moléculas de agua, etanol o amoníaco. Una mirada más próxima a las interacciones entre moléculas polares y apolares conduce a una regla sencilla: semejante atrae a semejante. Así, las moléculas polares interaccionan más fuertemente con otras moléculas polares, mientras que las moléculas apolares prefieren interaccionar con otras apolares. De manera general, podemos decir que moléculas o partes de moléculas con un gran número de grupos CH2 y CH3 son apolares, y moléculas con grupos OH y C=O son polares. En moléculas polares, la parte positiva de una molécula atrae la parte negativa de otra molécula y viceversa, resultando en una atracción mutua entre ambas. Esta interacción recibe el nombre de interacción dipolo-dipolo y se basa en in -teracciones de tipo electrostático entre partes de la molécula con cargas opuestas. Esta interacción se puede comparar de alguna manera con la atracción entre polos opuestos de dos imanes (ver figura 17). https://booksmedicos.org En las moléculas apolares, la interacción se produce por las llamadas fuerzas de Van der Waals, fuerzas débiles entre moléculas cuyo origen es la interacción entre dipolos formados temporalmente dando lugar a fuerzas atractivas débiles (ver figura 17). La atracción entre moléculas con varios grupos CH2 y CH 3 se basa completamente en las fuerzas de Van der Waals. En estas moléculas, este tipo de interacción recibe también el nombre de interacción apolar. Cuando las moléculas apolares interaccionan con el agua se utiliza el término de interacción hidrofóbica. En medio acuoso, las moléculas apolares prefieren interaccionar entre sí antes que con las moléculas polares de agua que las rodean. En el medio biológico de la célula, que se trata por supuesto de un entorno acuoso,las interacciones hidrofóbicas son muy importantes. Las fuerzas de Van der Waals tienen lugar entre moléculas diferentes. Estas interacciones son mayores cuando la superficie de contacto de la molécula es grande. Una molécula grande tiene habitualmente una superficie grande. También la forma de la molécula es importante. Para una misma masa, las moléculas lineales presentan una mayor superficie de contacto que las moléculas esféricas, y, por lo tanto, las inte racciones entre moléculas lineales son mayores. Una superficie de contacto grande es importante para una interacción entre el esteroide y su receptor, como veremos en el capítulo 7 para la interacción entre el esteroide THG y el receptor androgénico. El tercer tipo de interacción recibe el nombre de enlace por puente de hidrógeno. Este tipo de interacción es más fuerte que las interacciones https://booksmedicos.org dipolo-dipolo y que las fuerzas de Van der Waals. Un enlace por puente de hidrógeno tiene una fuerza cercana al 5% de un enlace covalente normal. Un puente de hidrógeno se produce entre un átomo de H unido a O o N en una molécula y un O o N de otra molécula. Este tipo de enlaces se producen entre moléculas de agua, alcoholes, compuestos carbonílicos y amidas, por ejemplo, entre enlaces peptídicos (ver figura 18). Los puentes de hidrógeno con aminas son más débiles. https://booksmedicos.org Una molécula puede actuar como dador, aceptor o ambos en la formación de puentes de hidrógeno. En el agua y en los alcoholes, las moléculas actúan de ambas formas, como dador con el H unido al O y como aceptor con el O. En un enlace peptídico, el grupo amino con su enlace N-H actúa exclusivamente como dador, mientras que el grupo carbonilo (C=O) actúa como aceptor. Un grupo carbonilo sólo puede actuar como aceptor en enlaces por puente de hidrógeno, como se muestra en la disolución de acetona en agua de la figura 19. Un cuarto tipo de interacción que hay que considerar es la interacción electrostática entre iones positivos y negativos, también llamadas interacciones iónicas (ver figura 20). Un ión es un átomo que presenta mayor o menor número de electrones en la corteza electrónica que protones en el núcleo. Si el número de electrones es inferior al número de protones, el átomo presenta una carga positiva neta y recibe el nombre de catión. Cuando el número de electrones es superior al de protones, el átomo presenta carga negativa y recibe el nombre de anión. La transferencia de un átomo de hidrógeno cargado positivamente (un protón o H+) desde un grupo ácido (grupo carboxilo) a un grupo básico conduce también a la formación de iones cargados positiva y negativamente. Este proceso tiene lugar entre los grupos ácidos y básicos de las cadenas laterales de los aminoácidos en las proteínas. Los cationes y aniones resultantes se atraen mediante interacciones de tipo iónico (ver figura 20), las cuales desempeñan un papel crucial en el plegamiento de las cadenas de aminoácidos en las proteínas. https://booksmedicos.org Los enlaces por puente de hidrógeno son las principales interacciones entre enlaces peptídicos en la cadena de aminoácidos de una proteína. Entre las cadenas laterales de estos aminoácidos se pueden dar los cuatro tipos de interacciones que hemos visto. Todas ellas conjuntamente determinan el plegamiento de la proteína en forma de ovillo. Además, todas las interacciones anteriores se producen entre la molécula del esteroide y la proteína de su receptor, siendo responsables de la formación del complejo esteroide-receptor. En el próximo capítulo estudiaremos cómo se produce esta interacción. https://booksmedicos.org 7 Complejos ligando-receptor androgénico https://booksmedicos.org E n el capítulo3hemos mostrado cómo se unen los átomos de carbono en la molécula de la hormona esteroidea testosterona y hemos discutido con detalle su forma espacial. Su fórmula estructural espacial muestra que la testosterona posee un esqueleto relativamente plano con tres anillos de seis miembros y uno de cinco miembros. Sobre este esqueleto se sitúan algunos sustituyentes. En C3 encontramos un grupo carbonilo de cetona, en C17 un grupo hidroxilo orientado β, y en C10 y C13 existen dos grupos metilo (C19 y C18). Además, entre C4 y C5 hay un doble enlace, de forma que existe una región plana alrededor de estos átomos (ver figura 21). También podemos distinguir regiones polares y apolares en la molécula. El carbonilo en C3 es un grupo polar en el que el átomo de oxígeno posee cierta carga negativa, y el carbono C3, cierta carga positiva. También el grupo hidroxilo en C17 tiene carácter polar con el átomo de oxígeno como centro negativo. Ambos grupos tienen capacidad para actuar en la formación de puentes de hidrógeno. El grupo carbonilo puede actuar sólo como aceptor, mientras que el grupo hidroxilo puede actuar tanto como aceptor con el átomo de oxígeno, como dador con el H unido a dicho oxígeno. https://booksmedicos.org La parte superior del esqueleto de esteroide con los dos grupos metilo y la parte central son las regiones apolares de la molécula, las cuales pueden interaccionar mediante fuerzas de Van der Waals (interacciones apolares) con las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en el interior del bolsillo del receptor. Las hormonas esteroideas que interaccionan con el receptor reciben el nombre de ligandos; la testosterona es el ligando natural para el receptor androgénico. Las interacciones mutuas a nivel molecular determinan la unión entre receptor y ligando. El receptor androgénico es una gran molécula de proteína con un bolsillo interior en el que debe encajar el ligando. Este bolsillo posee una forma complementaria a la del ligando. Además, la unión entre ligando y receptor viene determinada por interacciones de tipo polar y apolar y puentes de hidrógeno entre las cadenas laterales de los aminoácidos del receptor y la molécula del ligando. En el capítulo 6 hemos establecido los principios sobre los que se basan estas interacciones. En el capítulo 5 hemos mostrado que una proteína está formada por aminoácidos que forman una gran cadena. El receptor androgénico está formado por la unión de 919 aminoácidos, aunque en algunos individuos se pueden producir ligeras variaciones en este número. Estos 919 aminoácidos unidos forman una molécula gigante con un peso molecular de aproximadamente 110.000 D. Como hemos comentado anteriormente, la cadena de aminoácidos se pliega debido a las interacciones entre los enlaces peptídicos y entre las cadenas laterales de los aminoácidos para formar una especie de ovillo en el cual se pueden distinguir diferentes áreas llamadas dominios. Cada dominio tiene su lugar y función en el receptor. El peso molecular de la testosterona es de sólo 288 D, lo que indica que este ligando es mucho más pequeño que el receptor androgénico. De hecho, sólo una pequeña parte del receptor forma el bolsillo en el que la testosterona ha de encajar. Esta parte del receptor se denomina dominio de enlace del ligando (LBD, del inglés Ligand Bonding Domain). En el receptor androgénico este dominio está formado por aproximadamente 256 aminoácidos, que ocupan las posiciones 663-919 de la cadena proteica. Otros dominios del receptor se utilizan para la unión del complejo ligando- receptor con el ADN, necesaria para iniciar la síntesis de proteínas. En el capítulo 8 veremos las funciones de los diferentes dominios del receptor https://booksmedicos.org androgénico. En este capítulo nos centraremos en la función del LBD y su unión con el ligando. Los factores que determinan la unión del ligando y del receptor androgénico están relativamente claros. Esto es importante porque la formación del complejo ligando-receptor androgénico es un paso esencial en el proceso de formación de las proteínas musculares. Cuando se produce la unión entre el ligando y el receptor, el complejo cambia completamente de forma. Esto permite al complejo liberarse de otras proteínas que le acompañan y transportarse hasta el núcleode la célula donde interacciona con el ADN. Las cadenas laterales de los aminoácidos del interior del bolsillo son esenciales en la unión con el ligando. Todas ellas experimentan interacciones débiles con el ligando, las cuales conjuntamente producen su unión. Sin embargo, la suma de todas estas interacciones es bastante inferior a la fuerza de un enlace covalente entre dos átomos de una molécula. La fuerza de un enlace C-C normal es de 88 kcal/mol, mientras que la fuerza de unión del ligando con el receptor se estima en 3040 kcal/mol. Esta interacción débil tiene su finalidad, ya que la unión del ligando con el receptor no debe ser permanente sino que ambos deben poder unirse o separarse según convenga. Por otra parte, una interacción mucho más débil no permitiría la formación del complejo. En el bolsillo del receptor androgénico existen dieciocho aminoácidos que desempeñan un papel esencial en la unión con el ligando. Estos aminoácidos no se encuentran, en la mayoría de los casos, ocupando posiciones cercanas en la cadena proteica, aunque después del plegamiento de esta cadena se sitúan próximos en el espacio delimitando el interior del bolsillo. La forma en que el ligando se une con el receptor se ha podido investigar mediante cristalografía de rayos X del complejo LBD-ligando. Se trata de una tarea complicada en la que el paso más difícil del proceso es la obtención de cristales adecuados del complejo ligando-receptor. En general, las proteínas no cristalizan fácilmente. Por esta razón no existen todavía rayos X del complejo del ligando con el receptor androgénico completo. Hasta la fecha se han podido obtener rayos X para cuatro complejos del LBD con cuatro ligandos diferentes (ver figura 22). En 2006 se determinó la estructura por rayos X del complejo formado por la testosterona con el LBD del receptor androgénico [1]. También se ha https://booksmedicos.org determinado la estructura por rayos X de otro ligando natural, la dihidrotestosterona, con el LBD de este mismo receptor [2]. De manera similar se han determinado las estructuras por rayos X de los complejos del LBD del receptor androgénico con el esteroide anabolizante metribolona [3, 4] y con el esteroide de diseño tetrahidrogestrinona (THG) [1]. Estos dos últimos esteroides interaccionan con el receptor de una manera un poco diferente a como lo hacen los ligandos naturales testosterona y dihidrotestosterona. De las estructuras por rayos X se deduce que en todos los casos se produce un enlace por puente de hidrógeno entre el grupo carbonilo en C3 y la cadena lateral de una molécula del aminoácido arginina situada en la posición 752 (Arg-752) de la cadena proteica. El grupo amino (NH2) de Arg-752 actúa https://booksmedicos.org como dador de hidrógeno, y el oxígeno del grupo carbonilo, como aceptor (ver figura 23). En los casos de los complejos de testosterona y dihidrotestosterona, los rayos X revelan que el aminoácido glutamina situado en la posición 711 de la cadena proteica (Glu-711) de -sempeña un papel en la unión del ligando con el receptor que no se observa en los complejos con la THG y la metribolona. Las estructuras más planas de THG y metribolona deben ser responsables de esta diferencia. En todos los casos, una molécula de agua presente en el bolsillo en las cercanías del grupo carbonilo desempeña un papel importante en la unión (esto no se muestra en la figura 23). Las estructuras más planas de THG y metribolona también modifican ligeramente el ángulo del puente de hidrógeno entre el grupo carbonilo de estas moléculas y la cadena lateral de la arginina. La fuerza del puente de hidrógeno depende de este ángulo, mostrando su fuerza máxima cuando el enlace es lineal, con un ángulo de 180° entre los enlaces. En todas las estructuras de rayos X se observa un puente de hidrógeno entre el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en C17 como dador y el https://booksmedicos.org átomo de oxígeno de un grupo amida en la cadena lateral de una molécula de aspargina situada en la posición 705 de la cadena proteica (Asp-705) como aceptor. Este grupo hidroxilo en C17 forma un segundo puente de hidrógeno, esta vez utilizando el átomo de oxígeno como aceptor, con el grupo hidroxilo del aminoácido treonina de la posición 877 (Thr-877) de la cadena proteica actuando como dador. Las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en la parte media del bolsillo presentan interacciones de tipo Van der Waals con la parte central apolar del esteroide. Estas interacciones se representan de manera esquemática para la dihidrotestosterona y el LBD del receptor en la figura 23; aunque se trata de una representación plana, el lector debe tener en cuenta que la magnitud de estas interacciones depende de la estructura tridimensional del ligando y del receptor. La forma del ligando y del receptor y la presencia del grupo carbonilo en C3 y del grupo hidroxilo en C17 son factores reconocidos desde hace tiempo como importantes en la formación del complejo ligando-receptor y, por lo tanto, en la actividad del anabolizante. Recientes estudios por rayos X de los complejos del LBD con testosterona, metribolona y tetrahidrogestrinona (THG) han demostrado que las masivas interacciones de Van der Waals que se producen entre los grupos apolares del ligando y las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en el interior del bolsillo del receptor contribuyen de manera significativa a una mejor unión del ligando [1]. El número de interacciones de Van der Waals se incrementa al aumentar la superficie de la molécula del ligando. Los grupos etilo en C13 y C17 de la molécula de THG aumentan la superficie molecular, lo cual puede explicar la gran afinidad de la THG por el receptor. El efecto de estos grupos metilo y etilo extra se puede también confirmar a partir de las afinidades de enlace del receptor androgénico con algunos derivados de la nandrolona que poseen grupos metilo extra en C7, C11 o en ambas posiciones (ver figura 24). El último compuesto, 17β-hidroxi-7α,11β- dimetil-4-estren-3-ona, no sólo muestra la mayor fuerza de unión con el receptor, sino también la mejor separación entre los efectos anabolizantes y androgénicos [5]. https://booksmedicos.org Se conocen esteroides anabolizantes con varios grupos metilo y etilo adicionales denominados esteroides “puercoespín” (porcupine steroids). Debido a la mayor superficie de estos grupos adicionales, estos esteroides deberían unirse mejor al receptor. Sería interesante explorar esta teoría e investigar el efecto biológico de anabolizantes con grupos metilo o etilo en los carbonos C14 y C15. Sin embargo, la síntesis de esteroides con mayor número de sustituyentes es compleja y encarecería el precio de estos anabolizantes. Actualmente se considera que el hueco del receptor es más flexible de lo que se creía, de forma que podría permitir el acceso de nuevos esteroides “puercoespín”. Sin embargo, esta posibilidad es meramente especulativa y no ha sido confirmada experimentalmente. La forma de unión del ligando al receptor es casi impredecible. Algunas veces compuestos similares presentan uniones y comportamientos completamente diferentes, mientras que, en otros https://booksmedicos.org casos, compuestos diferentes producen efectos similares. La naturaleza sutil del enlace ligando-receptor puede ilustrarse con el hecho de que la testosterona, la dihidrotestosterona y la metribolona presentan valores relativos de enlace con el receptor de 100, 180 y 290, respectivamente. A partir de estos valores se deduce que el esteroide sintético metribolona posee la mayor afinidad por el receptor. Esto podría ser debido a la mayor flexibilidad de su molécula, que permitiría una mejor acomodación en el interior del bolsillo del receptor. Esta mayor flexibilidad es resultado de la presencia de tres dobles enlaces situados adecuadamente en la molécula de metribolona. Los valores de afinidad anteriores demuestran también que no siempre el ligando natural (testosterona y dihidrotestosterona) es el que presenta mayorafinidad por el receptor, siendo posible mejorarla. Los análisis de rayos X dan una buena idea de las interacciones ligando- receptor a nivel molecular. Esto es importante para el diseño de nuevos fármacos más selectivos y también para el diseño de nuevos esteroides anabolizantes selectivos y superactivos con una mejor separación de los efectos anabolizantes y androgénicos. Además, los investigadores pueden utilizar este conocimiento para desarrollar ligandos completamente nuevos cuyas estructuras no tengan nada que ver con el esqueleto de esteroide y que puedan unirse al receptor androgénico. Estos nuevos ligandos, denominados moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM, del inglés Selecti-ve Androgen Receptor Modulators), se discutirán en el capítulo 21. A pesar de lo dicho hasta ahora, una buena unión con el receptor no es el único factor que hay que tener en cuenta para obtener un resultado final óptimo. Es importante que los nuevos esteroides anabolizantes se absorban rápidamente y sean transportados eficazmente a la célula donde ejercen su acción sin ser metabolizados en el camino. El complejo ligando-receptor debe iniciar y mantener diversas interacciones con otras proteínas que participan en el proceso completo. Pequeños cambios en la forma del complejo podrían inhibir algunas de estas interacciones esenciales. Estos efectos no se observan normalmente en los ensayos en los que simplemente se mide la afinidad de unión del ligando con el receptor. En el próximo capítulo hablaremos con más detalle de estas interacciones que conducen a la formación de más músculo. https://booksmedicos.org REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS [1] Pereira de Jesús-Tran K.; Cote P.-L.; Cantin L.; Blanchet J.; Labrie F.; Breton R. Protein Science 2006; 15, 987-999. [2] Sack J.S.; Kish K.F.; Wang C.; Attar R.M.; Kiefer S.E.; An Y.; Wu G.Y.; Scheffler J.E.; Salvatie M.E.; Krystek S.R. jr; Weinmann R.; Einspahr H.M. Proceedings of the National Academy of Sciences 2001; 98, 4.904-4.909. [3] Matias P.M.; Donner P.; Coelho R.; Thomaz M.; Peixoto C.; Macedo S.; Otto N.; Joschko S.; Scholz P.; Wegg A.; Basler S.; Schafer M.; Egner U.; Carrondo M.A. Journal of Biological Chemistry 2000; 275, 26.164-26.171. [4] He B.; Gample R.T. jr; Kole A.J.; Hnat A.T.; Stanley T.B.; An G.; Stewart E.L.; Kalman R.I.; Minges J.T.; Wilson E.M. Molecular Cell 2004; 16, 425-438. [5] Cook C.E.; Kepler J.A. Bioorganic and Medical Chemistry Letters 2005; 15, 1.213-1.216. https://booksmedicos.org 8 Modo de acción del complejo esteroide-receptor androgénico https://booksmedicos.org L a formación del complejo entre el esteroide y el receptor androgénico es un paso esencial en todos los procesos fisiológicos regulados por dicho receptor, incluida la biosíntesis de proteína muscular. Antes de que este complejo pueda formarse, es necesario que el esteroide anabolizante administrado o la testosterona natural sean transportados desde el lugar donde han sido administrados o biosintetizados hasta la célula en que se encuentra el receptor androgénico. La testosterona se produce en los testículos y es transportada a través de la corriente sanguínea. Este transporte puede tener lugar en forma libre o unida a las llamadas proteínas de transporte [1]. La unión a las proteínas de transporte es necesaria porque la testosterona es un compuesto apolar y en forma libre es poco soluble en el medio mayoritariamente acuoso de la sangre. Además, la unión a las proteínas de transporte evita las transformaciones metabólicas de la testosterona antes de que ésta alcance la célula. La testosterona unida a la proteína no es accesible a las enzimas que catalizan su destrucción por vías metabólicas (estos procesos se tratarán en los próximos capítulos). Sólo el 2% de la testosterona se encuentra presente en la sangre en forma libre, aproximadamente el 45% se encuentra débilmente unida a la albúmina sérica, una proteína de la sangre, y cerca del 50% se encuentra fuertemente unida a la globulina enlazante de la hormona sexual (SHBG, del inglés Sex Hormone Binding Globulin). La SHBG es capaz de unirse también al estradiol con la misma fuerza aproximadamente. La unión de la testosterona con la albúmina sérica es débil y se puede disociar rápidamente de forma que la porción relativamente grande de testosterona unida a la albúmina sérica se puede convertir rápidamente en testosterona libre. Únicamente la testosterona en su forma libre puede penetrar en la célula donde ejerce su función. Las células están rodeadas por una membrana (membrana celular) que puede ser atravesada por moléculas pequeñas, al igual que ocurre con los nutrientes celulares y los productos de desecho de la actividad celular. Los esteroides libres penetran en la célula desde la corriente sanguínea mediante difusión. Esto significa que la movilidad espontánea del esteroide es suficiente para introducirlo en la célula sin necesidad de la participación de https://booksmedicos.org proteínas de transporte. Una vez que ha alcanzado el interior de la célula, el esteroide debe moverse a través del citoplasma hasta colisionar con un receptor androgénico; se produce entonces el reconocimiento entre ambos mediante las interacciones descritas en el capítulo 6. La probabilidad de que se produzcan estas colisiones depende tanto del número de moléculas del esteroide como del número de receptores androgénicos. En términos químicos, las colisiones favorables se vuelven más probables a concentraciones más altas de esteroide y de receptor. A continuación hablaremos con más detalle del receptor androgénico y describiremos su destino y el de la testosterona en la solución celular y en el núcleo celular. En la bibliografía existen varios artículos de revisión sobre este tema [2-6]. En el capítulo anterior ya hemos mencionado que el receptor androgénico es una proteína gigante formada por 919 aminoácidos. Esta cadena de aminoácidos se pliega sobre sí misma para formar una especie de ovillo en el cual podemos distinguir diferentes áreas o dominios, cada uno con una función propia. Para el receptor androgénico estos dominios son: ■ El dominio de unión del ligando (LBD, del inglés Ligand Binding Domain), el cual se encarga de la formación del bolsillo del receptor y de la unión de los ligandos testosterona y dihidrotestosterona. ■ El dominio de la señal de localización nuclear (NLS, del inglés Nuclear Location Signal), el cual permite el paso del complejo receptor-ligando a través de la membrana nuclear hacia el interior del núcleo celular. ■ El dominio de unión con el ADN (DBD, del inglés DNA Bin-ding Domain), el cual se encarga de la unión del complejo receptor-ligando a un elemento específico del ADN llamado elemento de respuesta androgénica (ARE, del ingles Androgen Response Element). ■ El dominio de transactivación N-terminal (NTD, del inglés N-terminal Transactivation Domain), que contribuye a unir diferentes proteínas asociadas implicadas en la unión del complejo receptor-ligando con el ARE y en la copia del ADN que codifica las proteínas que van a ser biosintetizadas. El receptor androgénico vacío no se encuentra libre en la célula sino https://booksmedicos.org asociado a otras proteínas. Cuando la testosterona o la dihidrotestosterona se unen al bolsillo del dominio de unión del ligando (LBD) del receptor, se produce un cambio sustancial en la forma del complejo. Este cambio es comparable a un puño cerrándose alrededor de un objeto (ver figura 25). Después de este cambio de forma, el complejo ligando-receptor se libera de sus proteínas asociadas. El cambio de forma del complejo ligando-receptor genera zonas nuevas para nuevas interacciones. Una de estas zonas es el dominio de la señal de localización nuclear (NLS), que permite el paso del complejo a través de la membrana que rodea el núcleo celular (membrana nuclear). El esteroide también puede atravesar por sí mismo la membrana nuclear y unirse al receptor androgénico allí situado (ver figura 25). Una segunda posición librepermite la dimerización del complejo ligando- receptor. Durante este proceso, dos moléculas del complejo ligando-receptor se unen entre sí mediante el mismo tipo de interacciones descritas en el https://booksmedicos.org capítulo 6: interacciones dipolo-dipolo, puente de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals. El dímero ligando-receptor androgénico forma entonces un complejo con su elemento codificado del ADN. Este elemento es el ARE, y su asociación con el receptor del dímero es la señal para copiar el gen portador del código de la proteína que debe ser sintetizada (ver figura 26). La copia de la fracción correcta del ADN en el gen necesita la ayuda de enzimas. En el próximo capítulo hablaremos del papel y modo de acción de las enzimas. No sólo la copia de ADN sino el proceso completo han de ser perfectamente regulados mediante enzimas y coenzimas (ver figura 26). Una de estas enzimas es la llamada RNA polimerasa, que se encarga de ayudar a copiar la fracción correcta del ADN en el gen. De esta forma se biosintetiza el llamado ácido ribonucleico mensajero (m-ARN), el cual contiene una copia del código del ADN que codifica la proteína que debe ser sintetizada. https://booksmedicos.org Este ácido ribonucleico mensajero es transportado fuera del núcleo a los ribosomas de la célula donde se produce la biosíntesis de la proteína. Allí, el código del m-ARN es leído y traducido para producir la síntesis de una nueva proteína. Esta nueva proteína, en última instancia, llevará a cabo su papel en el cuerpo. En el caso de los culturistas, este papel es la biosíntesis de más fibra muscular. En el citoplasma y también en el núcleo se produce una fragmentación continua de proteínas. El término bioquímico para este proceso es proteólisis, que significa degradación de proteínas. Esta degradación de proteínas también tiene lugar con el complejo de enzimas y receptor sobre el https://booksmedicos.org ADN. Después de cierto tiempo, el conjunto es destruido y el ligando queda libre de nuevo. Éste parece ser el destino de la mayoría de los complejos esteroide-receptor. Sin embargo, también es posible que el complejo ligando-receptor se disocie de nuevo y el proceso completo termine de esta forma. Esto es lo que ocurre con el complejo del receptor androgénico y la testosterona, en el que el receptor y la testosterona libres migran a la disolución celular y pueden formar de nuevo un complejo y reiniciar un nuevo ciclo. La testosterona libre también puede difundirse de nuevo fuera de la célula y volver a la corriente sanguínea a través de la cual puede llegar al hígado, donde nuevas enzimas pueden transformarla en un derivado inactivo que puede ser excretado fuera del cuerpo. Si esto no ocurre, es posible que la testosterona vuelva de nuevo al interior de la célula, donde se puede unir de nuevo al receptor androgénico. Este proceso recibe el nombre de recirculación. Está claro que todos los procesos que acabamos de explicar y que se inician con la formación del complejo testosterona-receptor androgénico se basan en un gran número de interacciones muy delicadas. Todas ellas desempeñan un papel bastante crítico y no es fácil encontrar nuevos compuestos que puedan estimular todos estos procesos mejor que los ligandos naturales. Todos los procesos de asociación y disociación deben tener lugar en el momento justo y en la extensión adecuada. Un esteroide anabolizante sintético tendrá una forma característica que determina cómo encaja y se une al bolsillo del receptor androgénico. Esto puede ocasionar finalmente pequeños efectos en las asociaciones y disociaciones de los diferentes dominios del receptor. Un problema adicional es que el receptor androgénico se encuentra en múltiples lugares del cuerpo y tiene que ejercer diferentes funciones según el lugar. Esto posiblemente tendrá lugar de forma ligeramente diferente en cada tejido para cada combinación ligando-receptor. Además, cada individuo es diferente. Todos estos factores hacen difícil predecir los efectos secundarios de los anabolizantes, que pueden ser diferentes para cada individuo. Todos estos efectos biológicos y efectos secundarios no pueden ser predecidos directamente a partir de la fórmula estructural del esteroide anabolizante. Por esta razón es necesario llevar a cabo ensayos extensivos con los nuevos anabolizantes. Es lamentable que esto no se haya hecho con https://booksmedicos.org muchos de los anabolizantes que aparecen de forma descontrolada en el mercado. Los usuarios de tales preparaciones corren serios riesgos para su salud y actúan como sus propios conejillos de indias. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS [1] Saartok T.; Dahlberg E.; Gustafson J.A. Endocrinology 1984; 114, 2.100-2.106. [2] Keller E.T.; Ershler W.B.; Chang C. Frontiers in Bioscience 1996; 1, d59-71. [3] Gobinet J.; Pujol N.; Sultan Ch. Molecular and Cellular Endocrinology 2002; 198, 15-24. [4] Lee H.-J.; Chang C. Cellular and Molecular Life Sciences 2003; 60, 1.613-1.622. [5] Lee D.K.; Chang C. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 88, 4.043-4.054. [6] Gao W.; Bohl C.E.; Dalton J.T. Chemical Reviews 2005; 105, 3.352- 3.370. https://booksmedicos.org 9 ¿Cómo funcionan las enzimas? https://booksmedicos.org L as enzimas intervienen en prácticamente todas las transformaciones químicas de las sustancias en la naturaleza. Facilitan y controlan todas las reacciones químicas de los compuestos orgánicos en nuestro organismo. En los próximos capítulos analizaremos cómo intervienen las enzimas en las conversiones de los esteroides anabolizantes. En el capítulo 11 describiremos la biosíntesis de las hormonas sexuales masculinas (testosterona y dihidrotestosterona) y femeninas (estrona y estradiol), y el papel que desempeñan las enzimas en estos procesos. La palabra biosíntesis indica la forma en que los compuestos de carbono son preparados por los organismos vivos en la naturaleza. Los mismos compuestos pueden prepararse muchas veces también en el laboratorio; este proceso se denomina simplemente síntesis, síntesis química o síntesis orgánica. La biosíntesis es parte del metabolismo de los compuestos de carbono. El metabolismo es la combinación de los procesos de síntesis de los compuestos orgánicos en un organismo vivo, llamado anabolismo, y de los procesos de degradación de los mismos, llamado catabolismo. En la naturaleza, los procesos del anabolismo y del catabolismo tienen lugar de forma dinámica constituyendo los procesos vitales. Todas las reacciones que ocurren en los organismos vivos se encuentran asistidas por enzimas. Una enzima es una proteína que cataliza (facilita) y controla una reacción química. Afortunadamente, existen muy pocas reacciones en la naturaleza que no requieran la participación de enzimas y procedan de forma espontánea. Las reacciones espontáneas no son bien recibidas en la naturaleza porque pueden descontrolarse. Un ejemplo puede ser la combustión de grasas. A alta temperatura ésta es una reacción espontánea que sólo puede ser controlada mediante el suministro del combustible (la propia grasa). Cuando esta reacción se descontrola, es necesario llamar a los bomberos. Nuestro cuerpo obtiene parte de la energía que necesita mediante la combustión de grasas. Por supuesto, esto no puede hacerse a altas temperaturas ya que la temperatura del cuerpo debe mantenerse cercana a los 37 oC. Por lo tanto, esta quema de grasas debe ocurrir de una forma controlada. Sin embargo, llevar a cabo este proceso a baja temperatura no es https://booksmedicos.org fácil y requiere cierta ayuda. Ambas funciones, el control y la ayuda, son llevadas a cabo por enzimas. Las enzimas participan en todos los procesos del anabolismo y catabolismo en nuestro cuerpo. En términos químicos decimos que catalizan todas las reacciones químicas en nuestro cuerpo. Actúan formando un complejo con el compuesto que tienen que transformar, llamado substrato. El complejo substrato-enzima puede ser comparado con el complejo ligando-receptor. Los
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