INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

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INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS y de ARN
Este grupo de fármacos se caracteriza porque, a pesar que tienen diferentes estructuras químicas, van a inhibir la síntesis de proteína (SP). Y además, la mayoría son derivados de ..???
La SP es un proceso complejo con muchos componentes. Es básicamente igual, tanto en células procariotas como eucariotas, pero existen diferencias entre ellas que van a otorgar la selectividad de estos antibióticos de actuar sobre bacterias y no sobre las células de niveles orgánicos superiores. Recordando que tiene una etapa de Iniciación en la cual se va a formar el ARN iniciador con aminoácidos, luego se une a ribosomas, pasa a la etapa de Elongación en la que se forma la proteína y finalmente la Terminación donde se forman todas las proteínas y está ya codificadas. Entonces, los fármacos van a actuar en los diferentes estadios de esta síntesis, teniendo en cuenta que algunos van a tener la capacidad de alterar la SP de las procariotas como también de las eucariotas, esto varía dependiendo de la concentración.
Leer cuadro. Todas estas diferencias son las que hacen selectivo al fármaco.
Entonces, si actúa sobre la SP y tenemos que el ribosoma está conformado por 2 subunidades, se van a clasificar según esto:
1. Que actúan sobre la subunidad 30S del ribosoma.
I. Aminoglucósidos (Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Amikacina). Son azúcares complejos unidos por enlaces glucosídicos a un Núcleo de hexosa.
La estreptomicina (y casi todas) fue aislada en 1940 de un Streptomyces.
Farmacocinética:
· Los que son Policationes muy Hidrosolubles por lo que su Absorción a nivel de TGI ↓ esta disminuida (por lo que se utiliza en el caso de infecciones intestinales, administrándose por VO, permaneciendo más tiempo en el intestino).
· El resto que son Cationes ↑ polares se usan principalmente IM, IV.
· Unión a PP 10%. Puede atravesar la barrera placentaria, en altas concentraciones se acumulan en el riñón y oído (donde dejan residuos).
· No llegan al SNC y ni tampoco al humor vítreo (ojos)
· En cuanto a su actividad es mayor + activos a pH alcalino > que a pH ácido, por lo que no funciona en orina donde el pH es alrededor de 5 y tampoco en heridas con pus.
· Excreción renal.
Farmacodinamia:
Mecanismo de acción (MA): Atraviesan la membrana interna de la bacteria (citoplasmática), mediante un transporte activo dependiente de O2 *.
1. Fijación irreversible a la subunidad 30S del ribosoma de una o dos proteínas diana.
2. Bloquea la formación del complejo de iniciación.
3. Interfiere en la fijación del ARNt y distorsiona el codón del ARNm.
4. Produce lectura errónea del mensaje: produciendo una proteína defectuosa, que no va a servir para la bacteria.
5. El resultado final es la muerte de la bacteria, por lo que son bactericidas.
Lam. 8. En la secuencia normal de la SP, los aminoglucósidos se unen a la subunidad 30S del ribosoma y ahí va a bloquear el proceso de INICIO de la SP, bloquean esa traducción y propicia que termine la síntesis prematuramente, e incorpora aminoácidos haciendo que se formen proteínas incorrectas no útiles. La proteína defectuosa, puede a nivel de la Membrana basal de la bacteria Alterar la permeabilidad y permitir la entrada de más Aminoglucósidos, por lo que este mecanismo de Transporte se verá alterado si el pH esta ácido, si hay hiperosmolaridad, si hay alta cantidad de Ca y Mg.
El hecho de que la proteína defectuosa altere a la membrana es un Efecto postantibiótico, es decir, después de dar la dosis, todavía se va a encontrar antibiótico por un tiempo prolongado después de dar el medicamento: Actividad antimicrobiana persiste después de disminuir la [concentración] del antibiótico por debajo de la CMI (concentración media inhibitoria).
Lam. 9. Espectro Antibacterial: 
· Blanco: excelente actividad
· Blanco con puntitos azules: buena actividad 
· Azul con puntitos blancos: moderada actividad
· Azul con razas azules: no tiene actividad
En ese orden, en el caso de los Aminoglucósidos:
· Excelente: Aerobios Gram negativos (necesitan O2 para atravesar la membrana)
· Buena: Ninguno
· Moderada: Aerobios Gram positivos y Staphylococcus productores de penicilinasa
· Sin actividad sobre: Anaerobios.
Usos terapéuticos: Se usan en Bacterias Gram –negativas aerobias, en Campilobacter fetus subsp. Venerealis. En combinaciones con tetraciclinas contra B. abortus. En Mycoplasma bovis, Pseudomona aeruginosa, pasteurelosis. Leptospirosis (dihidroestreptomicina).
Toxicidad: 
· Ototoxicidad: Se acumulan en la perilinfa y endolinfa de OI (oído interno). Alteran el Transporte activo en la endolinfa, lo que aumenta la [concentración] de iones en líquidos laberínticos, disminuyendo la actividad eléctrica y la conducción nerviosa en el oído. Esto ocasiona problemas de sordera, la cual es Reversible al suprimir el Tto, pero si se continúa el Tto por más tiempo puede ser permanente.
· Nefrotoxicidad: Acumulación y retención en células tubulares proximales, trayendo defectos a nivel de la celula, lo que aumenta la [ ] en el riñón y proteinuria.
· Bloqueo neuromuscular: Inhiben la liberación presináptica de Ach. Disminuyen la sensibilidad postsináptica a dicho neurotransmisor.
Interacciones farmacológicas:
· Sinergismo con Β-lactamicos, ya que los b-lactamicos afectan la pared celular, ayudando al aminoglucósido penetre más fácil.
· Furosemida (diuréticos) aumenta toxicidad, por su efecto toxico en los riñones.
· Sinergismo con Trimetoprim-sulfonamida contra E. coli y Klebsiella pneumonidae.
· Potencian el efecto de los BNM (bloqueante neuromuscular), por su efecto neuromuscular.
II. Tetraciclinas (Doxiciclina, Tetraciclina): obtenidas también de Streptomyces. Se caracterizan porque su estructura básica son 4 anillos y a medida que se hacen sustituciones cambia el nombre:
· Clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina: son derivados naturales.
· Metaciclina, doxiciclina, minociclina: son derivados sintéticos.
Farmacocinética:
· Absorción PO: clortetraciclina 30%; oxitetraciclina, meclociclina y tetraciclina 60-80%; doxiciclina 95% y minociclina 100%. La absorción se ve afectada cuando se administran constantemente Antiácidos, cationes Ca+2,Mg+2 o Fe+2, la presencia de alimento (la leche afecta la absorción VO).
· Parenteral: vía IM
· Amplia distribución en tejidos y secreciones corporales. Pero a nivel de LCR disminuye, se distribuye alrededor de 10-25%.
· Acumulación en cél. reticuloendoteliales de hígado, bazo y médula ósea; huesos, dentina y esmalte de dientes que aún no brotan (su uso por mucho tiempo tiende a manchar los dientes).
· Circulación enterohepática.
· Eliminación renal. A excepción de la Doxiciclina por las heces.
· Excreción por la leche y acumulan en musculo, por lo que se debe tomar en cuenta el tiempo de retiro (es el tiempo que va desde la última administración del fármaco hasta que este animal da leche o va a sacrificio, varía de acuerdo al medicamento, puede ser 5 días, 20 días, 30 días, según su vida media) en animales que van a sacrificio.
Farmacodinamia: 
· Son Bacteriostáticos. 
· Entran a la membrana de la bacteria Gram –negativa por difusión pasiva a través de canales hidrófilos formados por porinas y por Transporte Activo a través de una «bomba» de tetraciclina???
MA: actúan a nivel de la subunidad 30S, se unen en el sitio A del ribosoma donde no permiten que el Aminoacilo de ARNt ocupe su sitio, por lo que no puede seguirse formando la cadena 
Espectro Antibacterial:
· Excelente: 
· Buena: Aerobios Gram +positivos 
· Moderada: Aerobios Gram –negativos, Anaerobios obligados, Staphylococcus productores de penicilinasa
· Sin actividad: 
Se puede usar sobre algunas bacterias atípicas: Mycoplasma, Ricketsia, etc.
Usos terapéuticos: Antibióticos de amplio espectro. Se usa en Borreliosis, brucelosis, clamidiosis, ehrlichiosis, leptospirosis, Haemobartonella felis, Micoplasma sp., balantidiasis.
Toxicidad:
· Produce muchos Signos Gastrointestinales, se caracteriza por producir vómitos cuando se administra VO, diarrea,etc. 
· Puede producir problemas de Fotosensibilidad cuando se está administrando por el sol, produce manchas pardas en dientes, hepato y nefrotoxicidad. 
· Contraindicada en gestación. 
· Por Vía IV es irritante.
Interacciones farmacológicas: con Antiácidos, sucralfato, subsalicilato de bismuto, cationes di y trivalentes, porque todo esto disminuye la absorción.
Sinergismo con polimixinas, porque estas abren canales de la membrana y el Antibiótico entra más fácil. 
Sinergismo con rifampicina y estreptomicina para el Tx de la brucelosis.
2. Que actúan sobre la unidad 50S del ribosoma.
I. Cloranfenicol (y análogos Florfenicol, Tianfenicol): obtenidas aquí en Venezuela de Streptomyce venezuelensis. A partir de la estructura de Cloranfenicol se tiene florfenicol y Tianfenicol (no se utiliza en animales de consumo, pero si en animales de compañía).
Farmacocinética
· Absorción: completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal, a excepción de los rumiantes (inactivado en el rumen).
· Distribución: se distribuye muy bien por todos los tejidos y fluidos del cuerpo, por ser muy liposoluble puede penetrar hasta el cerebro, LCR y ojos.
· Biotransformación y eliminación: es metabolizado en el hígado por reducción del grupo nitro y glucoronidación y así se elimina el 80-90%, el resto a través del riñón.
Farmacodinamia: Actúa inhibiendo una enzima llamada transpeptidasa, la cual actúa en la unión del aminoácido con el aminoácido siguiente. Actúa en la subunidad 50S en el mismo sitio que los macrólidos (por eso interfieren), inhibiendo la transpeptidación de la SP. 
Espectro antibacterial: de amplio espectro
· Excelente: Anaerobios obligados
· Buena: aerobios gram +positivos y Staphylococcus productores de penicilinasa
· Moderada: aerobios Gram +positivos
· Sin actividad:
Usos terapéuticos
· Meningitis porque llega a LCR, producidas por anaerobios, rickettsias.
· El cloranfenicol nunca fue aprobado para usar en animales de consumo en los Estados Unidos. Desde 1994 fue prohibido en la Unión Europea. En Venezuela la prohibición data de 1988 en animales de consumo.
· Se utiliza en animales de compañía en infecciones oftálmicas, en pacientes inmunosuprimidos.
· Evitar su uso en animales anémicos y gatos con falla renal.
Toxicidad
· Toxicidad Hematológica: produce Anemia aplásica en humanos.
“El grupo p-NO2 del cloranfenicol es el rasgo estructural responsable de la anemia aplásica por cloranfenicol. En los sujetos predispuestos el grupo p-NO2 sufre nitroreducción conduciendo a la producción de intermediarios tóxicos (nitroso, hidroxilamina) resultando en daño celular.”
En patos, gatos y perros se ha demostrado que altas dosis de cloranfenicol producen supresión de la médula.
Interacciones farmacológicas:
· Inhibe acción de ß-lactámicos.
· Inhibición competitiva con macrólidos.
· Inhibidor potente de citocromo P450.
Por eso se usa principalmente en infecciones oftálmicas.
Nota curiosa: en los años 2010 a 2015, se consiguió clorfenicol en riñon de cerdos, en riñones e hígado de bovinos, en leche. Por lo que, como veterinarios hay que tener cuidado.
Florfenicol y Tianfenicol: No producen anemia aplásica
· Autorizado para usar en animales para consumo
· Similar actividad bacteriana
· Se excreta sin cambios por la orina
· Autorizado para usar en enfermedades respiratorias en bovinos.
· No causa resistencia.
Periodos de retiro: días necesarios desde la última dosis, sin recoger huevos, llevar a matadero, ordeñar.
Tianfenicol: es de 5 días. 
Florfenicol: es de 36 días. 
II. Macrólidos (Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina): son un grupo amplio de medicamentos que se caracterizan porque tienen en su estructura química una Lactona macrocíclica unida a Hexosas. Dependiendo de las hexosas se va a tener Eritromicina, claritromicina, azitromicina, etc.
Farmacocinética:
· Buena absorción por vía enteral y parenteral IV.
· Alto PM (peso molecular) pero gran liposolubilidad y amplia distribución en la mayoría de los tejidos, a excepción del Cerebro y LCR donde no llega.
· Biotransformación hepática.
· Excreción biliar y sólo 3-5% por orina.
Farmacodinamia: inhibe la unión del aminoácido al ARNm que está en el sitio P. Estos bacteriostáticos se unen de modo irreversible en la subunidad 50S, inhibe la fase de translocación, de modo que la cadena naciente del sitio A no se desplaza al sitio P.
Espectro Antibacterial 
Anitromicina
· Excelente: Aerobios Gram +positivos
· Buena: Anaerobios Obligados, Staphylococcus productores de penicilinasa
· Moderada:
· Sin actividad: Aerobios Gram –negativos (excepto Campylobacter) 
Azitromicina (una de las más nuevas y que más se utiliza)
· Excelente: aerobios gram +positivos
· Buena: anaerobios obligados, Staphylococcus productores de penicilinasa
· Moderada: aerobios gram –negativos
· Sin actividad:
Usos terapéuticos: Mycplasma, Helicobacter pylori, campylobacteriosis, estafilococos, Rhodococcus equi.
Toxicidad: Baja. A veces se presenta Dolor e irritación cuando se administra IM o IV, signos GI.
La Tilosina (en cerdos) produce edema y prolapso rectal, prurito anal. También Dermatitis por contacto con tilosina.
Tilmicosina tiene efectos cardiotóxicos (disminuye el Ca++).
Interacciones farmacológicas:
Inhiben citocromo P450, por lo tanto, potencian efectos de teofilina, warfarina, entre otros.
Antagonismo con cloranfenicol, que también actúa en la subunidad 50S.
III. Lincosamidas (Clindamicina, lincomicina)
Farmacocinética: Buena absorción TGI, buena distribución próstata, huesos y barrera placentaria. Alteración en la microflora intestinal.
Farmacodinamia: su MA es similar Cloranfenicol, la lincosamida inhibe la transpeptidasa y no permite la unión para seguir formando la cadena.
Espectro antibacterial
Lincomicina
· Excelente: aerobios Gram +positivos
· Buena: anaerobios obligados
· Moderada: Staphylococcus productores de penicilinasa
· Sin actividad: Aerobios Gram –negativos (excepto Campylobacter spp.) 
Clindamicina
· Excelente: aerobios Gram +positivos, anaerobios obligados
· Buena: Staphylococcus productores de penicilinasa
· Moderada: 
· Sin actividad: Aerobios Gram –negativos (excepto Campylobacter)
Indicaciones terapéuticas
· Efectivas contra bacterias Gram+, anaerobios y micoplasmas.
· Clindamicina tiene mayor actividad que > lincomicina.
· Se puede utilizar Lincomicina + espectinomicina (1:2) en: enfermedad respiratoria de bovinos, infecciones de pezuñas en ovinos (parenteral), saculitis por micoplasma en aves (Vía Oral).
Toxicidad
· Cuadros diarreicos, trastornos GI, si se administra por mucho tiempo.
· No usar en caballos, conejos y cobayas, porque son más sensibles y producen enterocolitis graves.
Lam 34. Hay un cuadro (del libro Botana), que sirve para estudiar y trabajo diario.