terapia_celular_enfermedades_neurodegenerativas_parkinson

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Editorial 
Terapia celular en enfermedades 
neurodegenerativas: perspectiva desde 
el modelo experimental de enfermedad 
de Parkinson 
R. Sánchez Pernaute 
Neuroregeneration Laboratories 
McLean Hospital/Harvard Medical School 
Belmont, USA 
La aplicación de células madre embrionarias para el tra­
tamiento de enfermedades neurodegenerativas ha desper­
tado un enorme interés, potenciado en gran medida por los 
prometedores resultados obtenidos en roedores. En particu­
lar, dos estudios experimentales han demostrado reciente­
mente la capacidad de las neuronas dopaminérgicas deriva­
das de células madre embrionarias de compensar el déficit 
motor inducido por la 6-hidroxidopamina1,2. Tanto las neu­
ronas dopaminérgicas generadas in vivo a partir de agrega­
dos de células madre trasplantados en el estriado1, como las 
neuronas obtenidas in vitro a partir de células madre em­
brionarias genéticamente modificadas para sobreexpresar 
Nurr-1 mostraron resultados funcionales similares a los ob­
tenidos previamente utilizando células fetales en este mo­
delo de hemiparkinsonismo. 
La posibilidad de generar neuronas dopaminérgicas 
funcionales a partir de células madre embrionarias supone 
un paso decisivo en la búsqueda de una fuente celular apro­
piada (reproducible e ilimitada) para uso terapéutico, elimi­
nando uno de los principales obstáculos que han entorpeci­
do el desarrollo de las terapias celulares. Sin embargo, aún 
debe recorrerse un largo trayecto hasta llegar al uso de cé­
lulas madre embrionarias para trasplante en pacientes con 
enfermedad de Parkinson. En primer lugar, los resultados 
obtenidos en roedores deben confirmarse en primates, utili­
zando células madre embrionarias humanas o de primates. 
Aunque esto puede parecer sencillo a primera vista, los es­
tudios con células madre embrionarias de primates han su­
puesto un reto considerable, tanto a nivel práctico como 
conceptual, por las notables diferencias que presentan, in­
cluso a nivel molecular, con otros mamíferos. Por ejemplo, 
diferencias moleculares en la organización de la meiosis ha­
cen muy difícil generar líneas celulares mediante transfe-
Correspondencia: 
Rosario Sánchez Pernaute 
Neuroregeneration Laboratories 
McLean Hospital/Harvard Medical School 
115 Mill St. Belmont, MA 02478. USA 
Correo electrónico: 
Rosario_Pernaute@hms.harvard.edu 
Recibido el 5-5-03 
Aceptado el 19-5-03 
rencia nuclear somática en primates (y, de momento, impo­
sible la clonación)3. En contraste, esta tecnología se ha ge­
neralizado rápidamente en ratones y en especies de interés 
agropecuario. Asimismo, a nivel del sistema nervioso cen­
tral, numerosos ejemplos ilustran las diferencias interespe­
cíficas en la función de genes reguladores; no es infrecuen­
te la ausencia (o quasi) de fenotipo en ratones con deficien­
cia de genes cuya mutación es patogénica en humanos y vi­
ceversa. Así pues, aunque la sobreexpresión de Nurr-1 en 
neuronas derivadas de células madre embrionarias de ratón 
produce un aumento significativo de neuronas dopaminér­
gicas4, con excelentes resultados funcionales2, es necesario 
determinar la relevancia de este factor de transcripción en 
neuronas dopaminérgicas humanas. La posibilidad de mani­
pulación genética y epigenética de las células madre em­
brionarias in vitro permite obtener cantidades suficientes de 
las células de interés. Sin embargo, presenta algunos pro­
blemas, no del todo resueltos, como la inducción de fenoti­
pos transitorios (no funcionales), la excesiva dependencia de 
factores tróficos y una menor supervivencia in vivo. Otra 
cuestión fundamental es la persistencia de células indife­
renciadas pluripotenciales que conlleva el riesgo de forma­
ción de teratomas. Este riesgo es pequeño, pero persiste en 
poblaciones diferenciadas. La selección mediante citometría 
de flujo o separación magnética de las células diferenciadas 
para trasplante nos permite obtener poblaciones homogé­
neas, eliminando por completo las células indiferenciadas. 
Sin embargo, estas técnicas de selección comprometen la 
supervivencia del trasplante y es posible que sea necesario 
trasplantar una población mixta con glía y quizás otros ti­
pos celulares para mantener vivas las neuronas y facilitar su 
integración en el cerebro adulto. 
Por último, las diferencias entre especies y modelos son 
aún mayores a nivel funcional y en este momento existe una 
gran controversia sobre la utilidad de la terapia celular en en­
fermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson se consi­
dera un prototipo desde el punto de vista de terapias sustitu­
tivas, tanto farmacológica como enzimáticas o celulares, por 
afectar a una población relativamente selectiva y anatómica-
mente restringida. De hecho, varios centenares de enfermos 
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R. Sánchez Pernaute Terapia celular en enfermedades neurodegenerativas: perspectiva desde el modelo experimental 
de enfermedad de Parkinson 
han recibido trasplantes fetales en pequeños ensayos abier­
tos, con resultados variados. Aunque los resultados son difíci­
les de comparar por la variabilidad metodólogica, en general 
han mostrado un moderado beneficio terapéutico (aproxima­
damente una mejoría del 30 % en off en la subescala motora 
de la UPDRS) e incrementos en la captación de fluorodopa en 
el putamen del 40-60 %5. Sin embargo, los resultados de los 
dos últimos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, que 
han evaluado el efecto de transplantes de células fetales do­
paminérgicas en enfermedad de Parkinson en Estados Unidos, 
han sido poco alentadores, ya que mostraron un beneficio es­
caso y considerables efectos adversos. No obstante, es intere­
sante subrayar que, con excepción de las discinesias en off, 
los resultados publicados por el momento6-8 no son esencial­
mente diferentes de los obtenidos en ensayos abiertos5,9, aun­
que la interpretación inicial de los autores y de la opinión pú­
blica haya sido negativa. En cualquier caso, se ha puesto de 
manifiesto una clara disociación entre los resultados experi­
mentales y clínicos que, en mi opinión, refleja una cierta in­
genuidad en la traducción clínica de modelos experimentales 
y hace imprescindible realizar estudios preliminaries en pri­
mates parkinsonianos para establecer el potencial funcional 
de este tratamiento e identificar los factores técnicos asocia­
dos con los efectos adversos. 
En el contexto de las diversas estrategias dirigidas a 
remplazar neuronas enfermas en el cerebro adulto, un fac­
tor relevante y actualmente objeto de intensa investigación 
es la neurogénesis en el cerebro adulto. La importancia fun­
cional de la adición continua de nuevas neuronas en deter­
minadas regiones del cerebro adulto continúa siendo objeto 
de debate, en particular en los primates. Con los datos dis­
ponibles en la actualidad no es verosímil considerar que las 
células madre/progenitores neuronales presentes en el siste­
ma nervioso adulto constituyan una fuente celular alterna­
tiva para terapia sustitutiva. Sin embargo, la capacidad de 
integración de estas neuronas en circuitos preestablecidos 
nos brinda una oportunidad inestimable de dilucidar 
los factores necesarios para restablecer la funcionalidad de 
los sistemas dañados en el cerebro adulto. 
En conclusión, pese a las dificultades inherentes al 
desarrollo de nuevas estrategias, las perspectivas de la tera­
pia celular utilizando células madre embrionarias son fran­
camente positivas, aunque las cuestiones presentadas aquí 
someramente (y probablemente algunas otras), deberán re­
solverse antes de plantear una posible aplicación clínica en 
la enfermedad de Parkinson. 
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