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Av. Hidalgo 935, Colonia Centro, C.P. 44100, Guadalajara, Jalisco, México bibliotecadigital@redudg.udg.mx - Tel. 31 34 22 77 ext. 11959 UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA COORDINACIÓN GENERAL ACADÉMICA Coordinación de Bibliotecas Biblioteca Digital La presente tesis es publicada a texto completo en virtud de que el autor ha dado su autorización por escrito para la incorporación del documento a la Biblioteca Digital y al Repositorio Institucional de la Universidad de Guadalajara, esto sin sufrir menoscabo sobre sus derechos como autor de la obra y los usos que posteriormente quiera darle a la misma. 1 UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO SECRETARÍA DE SALUD JALISCO HOSPITAL GENERAL DE OCCIDENTE EVOLUCIÓN DE LA TAQUIPNEA TRANSITORIA DEL RECIÉN NACIDO ANTES Y DESPUÉS DEL USO RUTINARIO DE CPAP NASAL TEMPRANO TESIS DE ESPECIALIDAD PARA OBTENER EL TITULO DE PEDIATRÍA MÉDICA P R E S E N T A DRA BRENDA VIVIANA GONZÁLEZ RODRÍGUEZ DIRECTOR DE TESIS Dr. Oscar Eduardo Ceja Mejía COLABORADOR DE TESIS Dr. Jorge Arturo Chávez Sáenz Zapopan, Jalisco Noviembre 2018 2 ÍNDICE Página 1. Agradecimientos 4 2. Título 5 3. Investigadores 6 4. 5. Sede Glosario 6 7 6. Resumen 8 7. Pregunta de Investigación 8 8. Introducción 9 9. Marco teórico 9 10. 11. Planteamiento del problema Antecedentes 25 26 12. Justificación 31 13. Objetivos 13.1. Objetivo general 31 13.2. Objetivos específicos 31 14. Material y métodos 14.1. Tipo de estudio 31 14.2. Universo 32 14.3. Muestra 32 14.4. Grupo de estudio 32 14.5 Criterios de selección 32 3 14.5.1 Criterios de inclusión 32 14.5.2 Criterios de exclusión 33 14.6 Ubicación del estudio y temporalización 33 14.7. Variables 33 14.8 Operacionalización 35 14.9. Recursos humanos 37 14.10. Descripción general del estudio 37 14.11 14.12 Tamaño de la muestra Análisis estadístico 38 38 15. Cronograma de actividades 38 16. Resultados 38 17. Discusión 51 18. 19. 20. Conclusiones Anexos Bibliografía 53 54 56 4 1. AGRADECIMIENTOS Gracias a mis padres que han sido un gran apoyo desde mi infancia y me han llevado a ser la persona que soy ahorita, a mis hermanas y amigos que sin ellos, mi carrera hubiera sido difícil de sobrellevar. A mis maestros en la facultad, y a los doctores en la especialidad, de quiénes recibí gran apoyo, en especial al Dr Francisco Gallardo Meza quien siempre estuvo al pendiente de nosotros. Sobre todo gracias a Dios que me ha dado fortaleza y vida para continuar mi desarrollo profesional. 5 2. TÍTULO EVOLUCIÓN DE LA TAQUIPNEA TRANSITORIA DEL RECIEN NACIDO ANTES Y DESPUÉS DEL USO RUTINARIO DE CPAP NASAL TEMPRANO ________________________________________________________________________________ JEFE DE LA DIVISIÓN DE ENSEÑANZA, INVESTIGACIÓN, CAPACITACION, ÉTICA Y CALIDAD Dr. Raúl Villarroel Cruz Hospital General de Occidente ________________________________________________________________________________ COORDINADOR DE ENSEÑANZA: Dr. David Luna Salazar Hospital General de Occidente ________________________________________________________________________________ JEFE DE CIRUGÍA PEDIÁTRICA Y COORDINADOR DE ENSEÑANZA PEDIATRÍA : Dr. Antonio Francisco Gallardo Meza Hospital General de Occidente ________________________________________________________________________________ JEFE DE DIVISION DE PEDIATRÍA : Dra. Ma Teresa Martínez González Hospital General de Occidente _________________________________________________________________________________ COORDINADOR DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA DE LA DIVISIÓN DE PEDIATRÍA : Dr. José Manuel González Sánchez Hospital General de Occidente 6 3. INVESTIGADORES: INVESTIGADOR PRINCIPAL DRA BRENDA VIVIANA GONZÁLEZ RODRÍGUEZ RESIDENTE DE LA ESPECIALIDAD DE PEDIATRÍA EN EL HOSPITAL GENERAL DE OCCIDENTE UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA DIRECTOR DE TESIS DR. OSCAR EDUARDO CEJA MEJIA MEDICO PEDIATRA NEONATÓLOGO JEFE DEL SERVICIO DE NEONATOLOGÍA. HOSPITAL GENERAL DE OCCIDENTE CO-DIRECTOR DE TESIS DR. JORGE ARTURO CHAVEZ SÁENZ GASTROENTEROLOGO PEDIATRA HOSPITAL GENERAL DE OCCIDENTE 4. SEDE: DIVISIÓN DE PEDIATRÍA, SERVICIO DE NEONATOLOGÍA, HOSPITAL GENERAL DE OCCIDENTE, ZAPOPAN, JALISCO. 7 5. GLOSARIO: SPSS Stadistical Package for The Social Sciencies TTRN Taquipnea Transitoria del Recién Nacido RN Recién nacido UCIN Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales CPAP Presión continua de la vía aérea SDG Semanas de gestación eNaC Canal epitelial de sodio AQP5 Acuaporina 5 PEEP Presión positiva al final de la espiración Fio2 Fracción inspiratoria de oxígeno CBC Células sanguíneas PCR Proteína C reactiva AGB Gases en sangre arterial DHL Lactato deshidrogenasa Cys-C Cistatina C PCA Persistencia del conducto arterioso CIA Comunicación interauricular mg/kg/día Miligramos por kilogramo por día ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists kg Kilogramo http://www.guideline.gov/browse/by-organization.aspx?orgid=85 8 6. RESUMEN Antecedentes: La Taquipnea transitoria del recién nacido es la patología respiratoria más frecuente en recién nacidos a término y pretérminos tardío, por lo que el médico debe reconocer los métodos diagnósticos y el tratamiento más actual para esta enfermedad. Existen diversos factores de riesgo que condicionan mayormente esta patología, así como una evolución variable acorde al tratamiento ya establecido, por lo que conocerlo resultará fundamental para el pronóstico y la evolución de estos pacientes. Objetivos: Conocer cuál es la evolución de la Taquipnea transitoria del recién nacido después de la implementación del CPAP nasal en el Hospital General de Occidente Material y Métodos: Estudio descriptivo, observacional, transversal, retrospectivo y prospectivo en el servicio de Neonatología del Hospital General de Occidente en pacientes recién nacidos con el diagnóstico de Taquipnea transitoria del recién nacido durante el periodo de marzo a agosto del 2014 y marzo a agosto del 2018. Se analizaron las características iniciales de los pacientes a su ingreso y el resultado posterior a recibir la primer línea de tratamiento para esta patología (oxigenoterapia) y se comparó con lo reportado en la bibliografía que existe. Análisis Estadístico: Se utilizó el programa excel para la recolección de datos y se registraron: edad gestacional del recién nacido, sexo, peso al nacimiento, Apgar, Silverman-Andersen, frecuencia respiratoria al nacimiento, tipo de parto (vaginal o cesárea), edad materna, comorbilidades maternas, número de gestas previas, tiempo de hospitalización del recién nacido, complicaciones neonatales, inicio de la alimentación enteral y el logro completo de la misma, líquidos totales iniciales, uso de antibioticoterapia, uso de accesos venosos centrales, y manejo de oxigenoterapia. El análisis de las variables seleccionadas se realizó mediante un programa que capturó los registros de las planillas formando una base de datos en excel. La base de datos se analizó por medio de Stadistical Package for The Social Sciences (SPSS). Posteriormente se analizaron los datos obtenidos y se comparó ambos periodos detiempo para demostrar si las características y resultados de los pacientes del Hospital General de Occidente, eran similares o diferentes posterior a la implementación del CPAP nasal, así mismo se comparó si los factores de riesgo de los pacientes son similares a los mencionados en la literatura. 7. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Existe disminución en los días de hospitalización en los pacientes con taquipnea transitoria del recién nacido después del uso rutinario de CPAP nasal en el Hospital General de Occidente? 9 8. INTRODUCCIÓN La taquipnea transitoria del recién nacido (TTRN), ha sido también conocida como síndrome de pulmón húmedo, o síndrome de dificultad respiratoria tipo II, siendo descrito por primera vez por Avery en 1966. El nacimiento de un niño es precedido por varios cambios para prepararse para la transición de la vida intrauterina a la extrauterina. Los 5 eventos más importantes que establecen a los pulmones como un órgano de intercambio gaseoso al nacer son: la eliminación del liquido pulmonar fetal, el establecimiento de la respiración espontánea, disminución de la resistencia vascular pulmonar, la liberación de surfactante, y el cese del cortocircuito de derecha a izquierda de la sangre venosa que regresa al corazón, por lo que la falla en cualquiera de estos eventos podría condicionar el desarrollo de esta patología. La TTRN es una condición frecuente que se caracteriza por la presencia de aumento de la frecuencia respiratoria, datos de dificultad respiratoria y que se presenta comúnmente en el recién nacido de término (principalmente los de 37 a 38 semanas de gestación que se les llama de término temprano) y prematuros tardíos que tienen entre 34 a 37 semanas de gestación (1) Su diagnóstico es meramente de exclusión (2) basándose en la clí ficos (3) , u n, horizontalización de parrilla costal y aplanamiento de los hemidiagrafmas, cardiomegalia moderada e infiltrado intersticial parahiliar (2,4) , puede observarse n reticulonodular (3) . Dentro del tratamiento, el pilar fundamental es de soporte (2) siendo necesaria la asistencia respiratoria y la a (3) . Se han utilizado distintos métodos de tratamiento adicionales, entre ellos, la restricción de líquidos, el uso de diuréticos, beta adrenérgicos inhalados, y la adrenalina nebulizada, sin embargo se ha visto que la oxigenoterapia es el único método terapéutico útil ya comprobado que mejora la taquipnea transitoria del recién nacido. 9. MARCO TEÓRICO ASPECTOS GENERALES La Taquipnea transitoria del recién nacido (TTRN) fue descrita por primera vez en 1966 por Mary Ellen Avery en un estudio de 3 años, donde incluyó a 8 recién nacidos, todos excepto uno, de término, en los cuales la dificultad respiratoria se caracterizaba principalmente por taquipnea al nacer y persistía por varios días con mejoría subsecuente. Su curso clínico y hallazgos radiográficos la distinguían de otras como neumonía, aspiración, falla cardíaca y malformaciones congénitas. No tenían problema con el inicio de la respiración pero presentaban frecuencias respiratorias elevadas en el primer día de vida, algunos con retracciones y algunos con quejido. La cianosis no fue prominente, aunque unos pocos se observaban cianóticos y se volvían rosados con un poco de oxígeno al 35%, las frecuencias respiratorias variaban entre 80 y 140 por minuto y permanecían elevadas por 2 a 5 días, las radiografías con leve cardiomegalia, marcas vasculares centrales prominentes e hiperaereación con reducción en la complianza del pulmón por un retraso en la reabsorción de líquido alveolar y distensión transitoria de los espacios periarteriales. (5) 10 Se conoce que la transición del ambiente intrauterino al extrauterino durante el proceso del nacimiento está acompañado de muchos cambios que ayudan al recién nacido a adaptarse al nuevo ambiente. Uno de los más importantes componentes de estos cambios es el aclaramiento del líquido pulmonar fetal, que permite el establecimiento de la ventilación y el intercambio de gas a través de los pulmones. Si el aclaramiento del líquido pulmonar esta alterado, el recién nacido puede presentarse con dificultad respiratoria, incluyendo taquipnea, retracciones e incremento del esfuerzo respiratorio . (6) La TTRN es un desorden del parénquima pulmonar caracterizado por edema, resultado del retraso en la reabsorción y aclaramiento del líquido alveolar fetal (4) . Es una enfermedad no infecciosa, que ocurre n) o cercanos al rea (7) rminos « medo» o «mal n pulmonar» para referirse a ella (8) así como síndrome de distrés respiratorio tipo 2 (9) . La TTRN se caracteriza por frecuencias respiratorias mayores a 60rpm, y signos de dificultad respiratoria, aparece usualmente posterior al nacimiento o en las primeras dos horas de vida (4) . La imagen clínica inicial usualmente se resuelve por completo a las 48 a 72 horas, por eso el término transitoria. Sin embargo, la TTRN, aun representa un dilema diagnóstico, secundario a la incapacidad de diferenciar su presentación clínica inicial de otras causas de dificultad respiratoria. (10) La importancia de este padecimiento radica en la cantidad de neonatos que se ingresan en una Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). De hecho, la admisión a la UCIN por TTRN aumenta los costos de atención médica y la ansiedad de los padres, así como el riesgo de infecciones nosocomiales (11) . EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de morbilidad respiratoria en los bebés nacidos por cesárea con o sin trabajo de parto es de 12.2 por cada 1000 recién nacidos y 35.5 por cada 1000 recién nacidos respectivamente, siendo de 5.3/1000 en recién nacidos vía vaginal (12) . Por su parte la retención de líquido pulmonar fetal tiene una incidencia aproximada de 10 a 11 por 1,000 nacimientos en recién nacidos pretérminos (9,12) , ocurriendo en un 10% entre las 33 y 34 semanas de gestación y del 5% entre 35 a 36 semanas de gestación (2) y de 3,6 a 5,7 por 1.000 nacimientos en recién nacidos a término (3,12) o lo equivalente al 1-2% de todos los nacimientos (3,9) pudiendo alcanzar hasta el 30% de los recién nacidos a término obtenidos por cesárea electiva (4) . El aumento de la incidencia de cesáreas de las 37 a 38 semanas indica que es probable que aumente la carga de admisiones neonatales por TTRN (12) . La incidencia en México de nacimientos por cesárea se estima cerca del 35%, lo que significa un aumento de aproximadamente 1% anual en comparación con los últimos 10 años (13) . Se sabe que en recién nacidos a término y pretérminos tardío es la principal causa de dificultad respiratoria (4) Los investigadores encontraron que los recién nacidos prematuros tardíos cuyas madres recibieron betametasona tuvieron una menor incidencia de TTRN y requirieron de menor uso de CPAP y menor fracción de oxígeno inspirado (FiO2). La administración de corticosteroides antes del parto puede mejorar 11 los síntomas de la TTRN a través de la inducción del canal epitelial de sodio, que como se verá más adelante está involucrado en la absorción de fluidos fetales (2) Aunque se conoce que la TTRN es usualmente una condición limitada, un estudio retrospectivo grande reportó que se ha asociado con síndromes en la infancia que presentan sibilancias (4) . ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA totalmente aclarada(3,9) quido pulmonar fetal (9) , dand n de la compliancia pulmonar (3) Durante la vida fetal, el líquido es secretado al alveolo para mantener su crecimiento y función normales, el volumen pulmonar fetal se aproxima a la capacidad residual funcional que se estabilizará una vez que se inicie la respiración. El aclaramiento de líquido pulmonar puede afectarse por muchos factores y su alteración culmina en taquipnea que puede necesitar un traslado a la unidad de cuidados intensivos para monitoreo y soporte respiratorio. (14) Las teorías tempranas del aclaramiento de líquido se enfocaban en el papel de la compresión torácica durante el parto vaginal y fueron apoyadas por la observación de que la TTRN era más común entre los neonatos nacidos por cesárea, ahora se sabe que solo representa una contribución menor. Estudios más recientes han demostrado que el proceso complejo de aclaramiento pulmonar inicia antes del nacimiento. Durante la vida fetal, el epitelio pulmonar es responsable de la producción de un volumen substancial de líquido alveolar a través de la secreción epitelial de cloro, proceso que es esencial para el crecimiento pulmonar fetal normal. Con el parto, el incremento en los niveles de epinefrina, glucocorticoides y otras hormonas, la tasa de secreción disminuye pocos días antes del nacimiento y causa la transición del epitelio pulmonar de secretor a reabsortivo. Los canales epiteliales de sodio activados en la superficie apical de las células epiteliales tipo II transportan sodio y agua del espacio alveolar al interior de las células tipo II. El sodio es entonces movido activamente de las células epiteliales tipo II al intersticio por la bomba Na/K/ATPasa, ocasionando movimiento pasivo de agua, que es entonces reabsorbido en la circulación pulmonar y los linfáticos. (15,10) El mecanismo detrás de la falla o retraso del aclaramiento del líquido intraalveolar en pacientes con TTRN no es totalmente entendido. La inmadurez de los canales epiteliales de sodio se ha evidenciado tanto en animales como en neonatos, alterando la reabsorción de líquido y debido a que la expresión de los canales de sodio es regulada por el desarrollo, es especialmente relevante en los recién nacidos pretérmino. Los cambios hormonales asociados con trabajo de parto espontáneo, especialmente el incremento de catecolaminas y esteroides endógenos, parecen ser importantes en el incremento de la expresión y actividad de dichos canales, incrementando la incidencia de TTRN en cesáreas electivas que no son precedidas por trabajo de parto. (10) Apoyando un posible papel de una actividad anormal del canal epitelial de sodio y la bomba Na/K/ATPasa en la TTRN, un estudio reciente encontró que polimorfismos genéticos en los receptores β- 12 adrenérgicos que codifican genes (que regulan la expresión de estos canales) son más comunes en neonatos con TTRN. (15) Los pulmones están llenos de líquido en el útero, el cual incrementa de 4 a 6 ml/kg de peso corporal a mitad de la gestación hasta 30 a 50 ml/kg cerca del término en ovejas. La tasa de producción varía de 2 ml/kg por hora en la parte inicial de embarazo alrededor de la sexta semana a 5 ml/kg por hora al término, además contribuye de un tercio a la mitad del intercambio diario de líquido amniótico (2) . El líquido se mueve gradualmente hacia arriba a la tráquea y es deglutido o va al líquido amniótico. El volumen del líquido pulmonar fetal es regulado por la laringe, que actúa como válvula unidireccional, permitiendo la salida de líquido pulmonar bajo circunstancias normales y crea un gradiente de presión de aproximadamente 1 cm de agua entre el lumen de la vía aérea y la cavidad amniótica para mantener los pulmones distendidos. Así la distensión es esencial para el crecimiento pulmonar y una disminución en el líquido pulmonar fetal (oligohidramnios) puede resultar en hipoplasia pulmonar. El epitelio del pulmón fetal secreta cloro dentro del alveolo. El cloro entra a la célula epitelial a través de la membrana basolateral vía cotransportador Na/K/2Cl, el transportador donde actúa la furosemida. Los iones de cloro son secretados dentro del alveolo por varios canales de cloro. Los iones de potasio salen a través de los canales basolaterales de potasio. El sodio sigue al cloro a través de vías paracelulares, con el flujo de agua entre y a través de las células vía acuaporinas, que ayudan a mantener el líquido pulmonar adecuado. Aunque en los fetos de ovejas el líquido permanece constante hasta 90 a 95% del peso total del pulmón a lo largo del tercer trimestre, el líquido empieza a disminuir pocos días antes del parto vaginal espontáneo de aproximadamente 25 a 18 ml/kg. Con el inicio del trabajo de parto, la alta concentración de epinefrina circulante, activa el cambio dentro de los pulmones de ser netamente secretor a ser reabsortivo. El mecanismo actualmente aceptado del movimiento transepitelial de líquido pulmonar al momento del nacimiento por movimiento pasivo de sodio a través del canal epitelial de sodio (ENaC) que se cree que permanece cerrado o menos efectivo (no selectivo) durante la vida fetal, pero es activado (altamente selectivo) por estimulación adrenérgica en presencia de tiroxina y glucocorticoides cerca del nacimiento. La epinefrina estimula el canal epitelial de sodio sensible a amilorida mediando el aclaramiento pulmonar que es regulado por AMPc y calcio actuando como un segundo mensajero intracelular. El sodio se mueve entonces al intersticio vía Na/K/ATPasa basolateral sensible a ouabaína y la inhibición de su canal reduce el aclaramiento de líquido pulmonar en modelos animales. El movimiento de sodio al intersticio ayuda a mover cloro y agua pasivamente a través de vías paracelulares e intracelulares (Imagen 1). Imagen 1. Mecanismo fisiopatológico de la TTRN 13 O´Brodovich y asociados mostraron que la instilación intraluminal de amilorida en puercos de Guinea recién nacidos retrasa el aclaramiento pulmonar y culmina en hipoxemia y dificultad respiratoria. El líquido se mueve al intersticio donde se deposita en tejido perivascular y fisuras interlobares hasta que eventualmente es aclarado por los linfáticos o absorbido en los pequeños vasos sanguíneos . (14, 6,16) Mecanismos adicionales que han sido propuestos pero pueden no contribuir significativamente a la reabsorción de líquido pulmonar, incluyen la absorción a través de los linfáticos pulmonares, los vasos sanguíneos, la vía aérea superior, el espacio pleural y mediastino. Factores mecánicos, como el estiramiento y la exposición de las células epiteliales al aire, puede influenciar la expresión de receptores involucrados en el transporte de líquido pulmonar. El incremento en la tensión de oxígeno al nacer aumenta la capacidad del epitelio para transportar sodio e incrementa la expresión de genes del canal epitelial de sodio. La reducción en la expresión de genes de estos canales contribuye a la incapacidad de los pulmones inmaduros para cambiar de la forma secretora a la forma absortiva y puede incrementar su regulación por glucocorticoides (6) La reabsorción pasiva de líquido también ocurre después del nacimiento debido a las diferencias entre la presión oncótica de los espacios aéreos, el intersticio y los vasos sanguíneos. Se cree que la mayoría del transporte de agua a través de la membrana apical se produce a través de los canales de agua de la acuaporina 5 (AQP5). Se cree que la reabsorción tardía del líquido pulmonar fetal es la causa subyacente de la TTRN. El líquido llena los espacios de aire y se mueve hacia el intersticio, donde se acumula en los tejidos perivasculares y las fisuras entrelazadashasta que finalmente es eliminado por el linfático o se absorbe en pequeños vasos sanguíneos. El exceso de agua pulmonar en la TTRN da como resultado una disminución de la compliancia pulmonar (17) . Es por ello que se pida s de los canales de agua (3,17) . as dicen que la TTRN es debida a un n (3,18) . Se han informado niveles bajos de fosfatidilglicerol y de fosfatidilcolina y fosfatidilinositol en el fluido pulmonar y en el líquido amniótico, reducción de la formación de burbujas en los aspirados traqueales y un conteo bajo de microburbujas estables en los aspirados gástricos. Estas observaciones sugieren deficiencia de surfactante, disfunción, o ambos en la TTRN. En un estudio prospectivo hecho en Brasil de septiembre del 2007 a septiembre del 2008 en 21 recién nacidos vivos de término con diagnóstico de TTRN en comparación con 21 recién nacidos sanos de término que se obtuvieron vía cesárea electiva tenían menor producción de cuerpos lamelares en sus pulmones y una función deficiente del surfactante. Así mismo ese estudio reveló que los pacientes con TTRN que necesitaron oxígeno por un período más largo de tiempo tenían de forma 14 significativa menos cuerpos lamelares y conteo de microburbujas, sugiriendo que este conteo bajo se asocia en mayor medida a problemas respiratorios de forma prolongada (19) . as. (3) FUNCIÓN PULMONAR La función pulmonar es difícil de medir inmediatamente después del nacimiento y los datos en recién nacidos son limitados. Lee y asociados midieron el volumen de gas torácico usando pletismografía corporal total y capacidad funcional residual con una dilución de argón a las 4, 6 y 24 horas en 10 recién nacidos obtenidos vía vaginal y 10 recién nacidos por cesárea. Notaron una media menor de volumen de gas torácico a las 4 y 6 horas en los nacidos por cesárea comparado con aquellos nacidos vía vaginal. También evidenciaron un retraso de hasta 24 horas en establecer los volúmenes pulmonares finales en recién nacidos sin exposición al trabajo de parto o paso a través del canal del parto. Ellos sugieren que esos hallazgos pueden explicar la morbilidad respiratoria incrementada asociada con nacimiento por cesárea electiva. Faxelius y asociados observaron la correlación entre el incremento de catecolaminas asociado con el trabajo de parto y la función pulmonar a los 30 minutos y 2 horas después del nacimiento midiendo el pH del cordón, catecolaminas y cortisol en recién nacidos de término nacidos por diferentes maneras. Encontraron menor volumen tidal, ventilación minuto y complianza dinámica a los 30 minutos y 2 horas después del nacimiento en los recién nacidos por cesárea comparados con aquellos obtenidos vía vaginal. Las concentraciones de catecolaminas y cortisol al nacimiento fueron mayores en el grupo obtenido vía vaginal que los obtenidos por cesárea, con correlación significativa entre la concentración de catecolaminas y la complianza pulmonar a las 2 horas en este grupo. Sandberg y colegas, evaluaron a recién nacidos que tuvieron taquipnea por al menos más de 2 horas después del nacimiento y mostraron menor volumen tidal pero una ventilación normal a incrementada debido al incremento en la frecuencias respiratoria e hiperinflación con disminución de la complianza dinámica pulmonar. (6) El exceso de agua en los pulmones en la TTRN resulta en una complianza pulmonar disminuida. La taquipnea se desarrolla para compensar el incremento en el trabajo respiratorio asociado con la complianza reducida. Adicionalmente, la acumulación de líquido en los linfáticos peribronquiales y el intersticio favorece un colapso parcial de los bronquiolos con subsecuente atrapamiento de aire. La perfusión continua de alveolos pobremente ventilados termina en hipoxemia y el edema alveolar reduce la ventilación, algunas veces resultado en hipercarbia. (16) FACTORES DE RIESGO quido pulmonar se encuentran: tricos: • El uso de sedación materna (20). • rea primordialmente electiva (12) y sin trabajo de parto (2). 15 En una revisión de 29,669 nacimientos de 1992 a 1999 de un centro en E.U.A, la TTRN ocurrió en más neonatos obtenidos por cesárea electiva que en los nacidos por parto vaginal (3.1 vs 1.1%). (16) Además se tiene documentado que los recién nacidos de madres sin trabajo de parto y a quiénes se les diagnostica con TTRN presentan mayores tasas de necesidad de ventilación con presión positiva, ventilación mecánica, mayor necesidad de oxígeno suplementario y por consecuente mayores complicaciones (8) . • Tabaquismo materno (21) • Administración de abundantes líquidos (21) • El parto prolongado (7) • El asma materna, diabetes gestacional, o enfermedad materna en el primer trimestre del embarazo (7) El mecanismo propuesto para explicar la predisposición de presentar TTRN en hijos de madre con asma es la es la predisposición genética de hiporrespuesta a los beta adrenérgicos en las madres asmáticas y sus neonatos, ya que este sistema es importante en el incremento de la absorción y la disminución de la producción del líquido pulmonar, que ocurre normalmente al momento del nacimiento . En cuanto al factor de riesgo de madre con diabetes gestacional puede deberse a la mayor incidencia de neonatos macrosómicos en estas madres, que se correlaciona con trabajo de parto prolongado y mayor frecuencia de nacimientos por operación cesárea, que puede incrementar la frecuencia de TTRN (22) . Distintos estudios quido fetal pulmonar (3) . • El embarazo gemelar , especialmente el segundo nacimiento (4,18). • La ruptura de membranas (> 12 horas) (7) En un estudio de casos y controles en 110 neonatos con taquipnea transitoria en el Hospital Civil de Guadalajara Dr. Juan I. Menchaca de mayo a octubre del año 2000 el antecedente de rotura de membranas amnióticas antes del inicio del trabajo de parto fue aproximadamente tres veces mayor en el grupo de sujetos con taquipnea transitoria que en el grupo control. Por lo que es posible que la rotura de membranas amnióticas sea un marcador de trabajo de parto prolongado, y que esta variable sea la que se relaciona con mayor frecuencia de taquipnea transitoria. Así mismo Rawlings y sus colaboradores obtuvieron información que sugiere que el trabajo de parto prolongado puede incrementar la frecuencia de nacimiento por cesárea que es otro factor de riesgo importante para el desarrollo de esta patología (22) Factores neonatales: • n nacido masculino (7) • Apgar < 7 puntos (7). El test de Apgar es un examen clínico empleado en la recepción pediátrica, donde el médico clínico pediatra o neonatologo certificado realiza una prueba medida en 5 estándares sobre el recién nacido para obtener una primera valoración simple (macroscópica), y clínica del estado general del neonato después del parto. Este test lleva el nombre por Virginia Apgar, anestesióloga, especializada en obstetricia, quien ideó el http://www.whonamedit.com/doctor.cfm/204.html 16 examen en 1952 en el Columbia University´s Babies Hospital. El recién nacido es evaluado de acuerdo a cinco parámetros fisioanatómicos simples, que son: color de la piel, frecuencia cardiaca, reflejos, tono muscular y respiración.A cada parámetro se le asigna una puntuación entre 0 y 2, sumando las cinco puntuaciones se obtiene el resultado del test. El test se realiza al minuto, a los cinco minutos y, en ocasiones, a los diez minutos de nacer. La puntuación al primer minuto evalúa el nivel de tolerancia del recién nacido al proceso del nacimiento y su posible sufrimiento, mientras que la puntuación obtenida a los 5 minutos evalúa el nivel de adaptabilidad del recién nacido al medio ambiente y su capacidad de recuperación. Un recién nacido con una puntuación baja al minuto que a los 5 obtiene unos resultados normales no implica anormalidad en su evolución. De lo contrario un recién nacido que marca 0 puntos de Apgar se debe de evaluar clínicamente su condición anatómica para dictaminarle estado de muerte. La palabra APGAR, puede usarse como acrónimo o regla mnemotécnica recordando los criterios evaluados: Apariencia, Pulso, Gesticulación, Actividad y Respiración. Una puntuación de 7 a 10 indica una adecuada condición, de 4 a 6 moderadamente deprimido y de 0 a 3 severamente deprimido. (Anexo 1) (23) • M a (7) • Recién nacidos pequeños para la edad gestacional (6). • Pretérminos tardíos (2,6). rmino precoz, por lo general quido alveolar (3) . Ademàs en vista de la morbilidad significativa asociada con los nacimientos de neonatos pretérmino tardío, la ACOG, alerta contra la inducción de cesáreas electivas antes de las 39 sdg sin evidencia de madurez fetal. La morbilidad respiratoria es 4.4 veces más común en pretérmino tardío comparado con los recién nacidos de término. Adicionalmente, hay información reciente que demuestra que el nacimiento de un pretérmino tardío también se asocia con otros resultados tardíos no respiratorios como problemas de aprendizaje, disminución de las habilidades matemáticas y de lectura, suspensión escolar (6) • Asfixia al nacimiento (2) • Disfunción miocárdica (21). • n umbilical (7). Así mismo se han visto polimorfismos genéticos de las subunidades de los canales de iones: Un estudio más reciente evaluó el rol del polimorfismo en el receptor β-adrenérgico y los genes que lo codifican encontrando ciertos polimorfismos que se asociaron con TTRN. Experimentos recientes in vivo usando RNA que disminuye la expresión de ENaC en epitelio intacto, bloquearon la absorción de líquido pulmonar en solo 30%, sugiriendo que debe de haber otros mecanismos que intervengan con la absorción del 70% del líquido pulmonar restante (6) 17 CLÍNICA nica, se manifiesta como un cuadro de dificultad respiratoria que se inicia al nacimiento de forma inmediata o a las 2 horas, con predominio de la taquipnea, que llega a ser de 60 hasta 100 a 120 respiraciones por minuto (3,7) . Se asocia con otros signos de dificultad respiratoria (3) , cuya intensidad se puede valorar de una forma sencilla con el test de Silverman-Andersen (S-A), el cual es un sistema que permite mediante la evaluación de 5 parámetros clínicos, determinar la presencia o ausencia de dificultad respiratoria (DR). Para la obtención del puntaje total, se le asigna a cada parámetro un valor de 0, 1 o 2 luego, se suman los puntajes parciales obtenidos de la evaluación de cada parámetro para así obtener el puntaje total que determinara el grado de dificultad respiratoria. El puntaje ideal es de cero (ausencia de DR) mientras que el peor es de 10 (DR grave). Una calificación de S-A de 3 indicará la presencia de DR LEVE, entre 4 y 6 indicará DR MODERADA mientras que un SA mayor de 6 indicará DR GRAVE. Es recomendable que la primera valoración se realice dentro de los primeros 10 a 20 minutos de vida extrauterina sobre todo en aquel recién nacido (RN) con riesgo de DR (prematuros, meconio en líquido amniótico, entre otros), la frecuencia de las valoraciones posteriores estará dictada por la condición del paciente (Anexo 2) (24) . El quejido puede ser común inmediatamente después del nacimiento y es considerado parte de la transición. Entre una cohorte de 466 recién nacidos, 17.4% presentó quejido al nacimiento, pero remitió en la mayoría a las 2 horas de vida (68% dentro de los primeros 30 minutos, 85% en la primer hora y 93% a las 2 horas). Otro signo clínico de la TTRN es un tórax en forma de barril debido a la hiperinflación, el cual puede empujar hacia abajo al hígado y el bazo, haciéndolos palpables. La auscultación del tórax en neonatos afectados típicamente son normales, sin estertores ni roncus o puede revelar crépitos, usualmente con taquicardia asociada. La presión sanguínea no se afecta, a menos que el recién nacido se vuelva severamente sintomático. (16,14) geno mayores al 40% (1) , aunque si bien pueden observarse los recién nacidos cianóticos (2) cuando desarrollan hipoxemia severa requiriendo altas concentraciones de oxígeno (> 60%) para mantener sus saturaciones. Así los recién nacidos pueden necesitar soporte respiratorio adicional (intubación y ventilación mecánica). La hipertensión pulmonar con shunt de derecha a izquierda a través del ducto o el foramen oval puede presentarse por una posible elevación en la resistencia vascular pulmonar asociada con retención del líquido pulmonar fetal. Raramente, se han reportado fugas de aire . (14) Los recién nacidos suelen presentar un empeoramiento en las 6-8 horas siguientes con - a hasta 2-5 s severos (3,7,8) ; sin embargo posterior a las 72hrs sin que se presente la resolución del cuadro se debe pensar en otros diagnósticos diferenciales. Se ha visto que si los signos de dificultad respiratoria remiten en las primeras horas después del nacimiento puede ser debida a un pequeño retraso en la absorción del líquido pulmonar, refiriéndose a este período como “ ” (2) . 18 CLASIFICACIÓN (25) La taquipnea transitoria del recién nacido se puede clasificar en dos maneras, acorde a las complicaciones asociadas en: • No complicada: No hay fuga aérea (neumotórax o neumomediastino) • Complicada: Fuga aérea observada en la radiografía de tórax Y a su gravedad, observándose los siguientes términos: • Leve: No requiere oxigenoterapia de soporte • Moderada: Requiere oxígeno <48 horas • Severa: requiere oxígeno > o = 48 horas DIAGNÓSTICO El diagnóstico de TTRN aún es un problema para los clínicos. Los síntomas más típicos de presentación, taquipnea, dificultad respiratoria y necesidad de oxígeno suplementario, son comunes entre la mayoría de los problemas respiratorios neonatales y desafortunadamente no existe una prueba diagnóstica fidedigna, ni marcadores bioquímicos o hematológicos específicos para TTRN. Por estas razones, el diagnóstico sigue siendo de exclusión y la vigilancia de otros desórdenes más severos es imperativa. (20, 9,2) En cuanto a estudios de gabinete, los hallazgos ficos (3) , u n con ocho a nueve espacios intercostales visibles, horizontalización de parrilla costal y aplanamiento de los hemidiagrafmas; cardiomegalia moderada e infiltrado intersticial parahiliar por aumento de la vascularidad pulmonar (“ n peludo” (4,7) , puede observarse n reticulonodular (8) (Imagen 2). Imagen 2. Radiografía de tórax de recién nacido con TTRN que muestra aumento de la vascularidad pulmonar de predominioparahiliar, en un patrón de "explosión solar". 19 En fases iniciales la radiografía de un recién nacido con TTRN puede presentar edema alveolar en parches de forma bilateral que puede ser difícil de diferenciar de la neumonía neonatal (Imagen 3), aunque los hallazgos posterior a las 24hrs son mas consistentes con los previamente mencionados (2) . Imagen 3. A. La primera radiografía de tórax después del nacimiento muestra edema pulmonar bilateral. La flecha apunta a la apariencia clásica de "fluido en la fisura horizontal derecha". B. La radiografía repetida obtenida 24 horas después del nacimiento muestra una mejoría del edema pulmonar y la resolución a intervalos del líquido visto anteriormente en la fisura. Las alteraciones radiográficas en general suelen desaparecer a los 2 días, sin embargo la desaparición de los hallazgos perihiliares puede requerir de 3 a 7 días (1) . Una revisión retrospectiva comparando la interpretación de la primera radiografía obtenida en 99 recién nacidos admitidos a la unidad de cuidados intensivos por leve a moderada dificultad respiratoria, que fueron valoradas por médicos y radiólogos independientemente, mostró concordancia sólo en 48%, comparados con 95% para SDR y 78% para neumotórax (14) Algunos autores han considerado al ultrasonido del pulmón como una herramienta útil para las patologías en el periodo neonatal , en estos casos se podría encontrar el límite pleural y un espacio pulmonar como normal y presencia de líneas transversales largas, que se les ha llamado líneas B, cercanas (1) . Según la condición clínica del recién nacido y los factores de riesgo infecciosos, es posible que se deban realizar pruebas de laboratorio. Los análisis de sangre a considerar incluyen un recuento completo de células sanguíneas (CBC), proteína C reactiva (PCR), gases en sangre arterial (ABG), lactato y hemocultivos (2) . Gasométricamente se puede observar acidosis respiratoria e hipoxemia leve a moderada junto con hipocapnea secundaria a la taquipnea (2,7) . Si se observa hipercapnea puede ser signo de fatiga u otra complicación como fuga aérea (2) Algunos marcadores que resultan del daño celular inducido por hipoxia-isquemia en órganos afectados pueden usarse para la predicción temprana de la TTRN. La lactato deshidrogenasa (LDH), el lactato y 20 también la cistatina C (Cys-C) son buenos predictores de hipoxia isquemia de los órganos afectados. La LDH es una enzima que se encuentra en las células de varios tejidos corporales, como el corazón, el hígado, los riñones, los pulmones, el cerebro, los glóbulos rojos y el músculo. Es responsable de convertir el ácido láctico muscular en ácido pirúvico, que es un paso importante en la producción de energía en las células. La acidosis láctica ocurre cuando la producción de lactato excede la eliminación del mismo. El aumento en la producción de lactato generalmente es causado por la hipoxia tisular, ya sea por una disminución en el suministro de oxígeno o por un defecto en el metabolismo del oxígeno debido a la depresión del complejo mitocondrial piruvato deshidrogenasa, que finalmente conduce a un aumento del metabolismo anaeróbico. La cistatina C es una proteína no glicosilada de bajo peso molecular fabricada por células nucleadas a una velocidad constante, fácilmente filtrada por los glomérulos y destruida en los túbulos. La concentración sérica de cistatina C es independiente del sexo o la masa muscular y no se ve afectada por la ictericia ni por la mayoría de las enfermedades neonatales, por lo que se ha visto resulta buen marcador de daño celular. En estudio realizado se observó que el nivel de lactato sérico, la actividad de LDH y el nivel de Cys-C aumentaron en los bebés con TTRN en comparación con los bebés sin TTRN. Por lo tanto, el lactato, la LDH y la Cys-C pueden usarse para el diagnóstico temprano de la TTRN y también para diferenciar entre los pacientes con TTRN y otras enfermedades neonatales con diferentes líneas de tratamiento (20) . Hein y colegas han recomendado en el tratamiento de un recién nacido a término con dificultad respiratoria la “regla de 2 horas”. Dos horas después del inicio de la insuficiencia respiratoria neonatal, si la condición de un bebé no ha mejorado o ha empeorado, si el bebé requiere FiO2 mayor del 40% o los resultados de la radiografía de tórax son anormales se debe considerar trasladar al paciente a una unidad de cuidados intensivos neonatales (2) . DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES • Síndrome de distrés respiratorio (2) • Sindrome de adaptación pulmonar (21) • Fuga aérea (Ejemplo: neumotorax) (2) • Condiciones pulmonares congénitas ( Ej: malformación congénita de las vías respiratorias) (2) • Síndrome de aspiración de meconio (2) • Hernia diafragmática congénita (2) • Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (2) • Enfermedad cardíaca congénita (2) • Neumonía neonatal (2) • Sepsis neonatal temprana (2) • Error innato del metabolismo (2) • Cardiopatía congénita (21) 21 • Hemorragia pulmonar (21) • Hipocalcemia (21) • Policitemia (21) • Hipoglucemia persistente (21) • Irritación cerebral por hemorragia subaracnoidea o lesión cerebral hipóxica (hiperventilación cerebral) (14) Se ha visto que si existe la persistencia de taquipnea aunado a letargia y acidosis metabólica, un nivel de amonio puede ayudar en búsqueda de un error innato del metabolismo. En presencia de hipoxia, cianosis, saturaciones pre y post ductales puede ayudar a hacer diagnóstico diferencial con el apoyo de un ecocardiograma que ayudaría a diagnosticar una cardiopatía congénita o hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, así mismo debería de realizarse en pacientes con TTRN que no han mejorado a los 5 días (2) . TRATAMIENTO Dada la condición de la TTRN que se trata de una enfermedad autolimitada, el pilar del tratamiento es meramente de soporte, trasladando al recién nacido a una unidad de cuidados intensivos neonatales, tener monitorización cardiaca continua, mantener una temperatura adecuada al paciente, optimizar el balance de líquidos, medir los niveles de glucosa y observar los signos de infección (2) , siendo fundamental la asistencia a (3) . rea, con la finalidad de que el aire desplace quido al intersticio para que pueda ser absorbido en los capilares pulmonares (7) . Existen estudios donde se conoce que la ventilación nasal mandatoria intermitente mejora las micro atelectasias y ha demostrado ser más efectivo que el CPAP en el tratamiento del síndrome de distres respiratorio y apnea del prematuro, sin embargo en pacientes con taquipnea transitoria del recién nacido no se ha demostrado diferencias significativas en su uso, tanto en la mejoría de los síntomas, el tiempo de hospitalización o en el número de complicaciones (25) . Si un recién nacido requiere mas de 40% de fio2 o intubación orotraqueal existe un mayor riesgo de que se trate de otra causa distinta a la TTRN que esté ocasionado el disturbio respiratorio . Hay que repetir o tomar exámenes de laboratorio como una biometría hemática, reactantes de fase aguda, gasometría arterial con lactato, niveles de amonio, y estudios de imagen nuevamente como radiografía de tórax y de forma adicional un ecocardiograma (2) . Los recién nacidos con taquipnea transitoria deberán recibir la fracción inspirada de oxígeno (FiO2) mínima indispensable para mantener la saturación de oxigeno entre 88 y 95%. Con la evidencia disponible no es posible recomendar o no recomendar, el uso de CPAP en forma rutinaria en los recién nacidos con diagnóstico de taquipnea transitoria (21) , sin embargo se ha visto que acorde ala etiología de la TTRN donde la reabsorción tardía de los fluidos pulmonares postnatales es la teoría más aceptable que explique la fisiopatología, hay estudios actuales que sugieren un beneficio al usar presión positiva al final de la 22 espiración (PEEP) para ayudar a establecer una capacidad residual funcional durante la transición del pulmón lleno de líquido a un órgano que respira aire (26) . Además manteniendo un presión positiva de la vía aérea en reposo, se reduce el gradiente de presión hidrostática para que el líquido regrese a las vías respiratorias. En esencia, la mayoría de los recién nacidos también adoptan esta estrategia mediante el llanto poco después del nacimiento, ya que se aumentan las presiones de las vías respiratorias durante la espiración, lo que ayuda a oponerse al movimiento de líquidos hacia las vías respiratorias y a mantener la capacidad funcional residual (27) . El CPAP se deberá usar en el momento que la sola administración de FiO2 no logre mantener saturación de oxígeno entre 88 y 95% , pase de ser taquipnea a presentar manifestaciones de dificultad respiratoria de acuerdo a la escala de Silverman-Andersen y no se logre mantener saturación de oxígeno entre 88 y 95% (21) . Es bien sabido que la TTRN tiende a resolver espontáneamente, por lo que el recomendar el CPAP como rescate temprano en pacientes con dicho diagnostico debe proporcionar todavía una mejor respuesta para la resolución de este padecimiento. Existen estudios que demuestran el beneficio del uso de CPAP de forma temprana, como un estudio controlado aleatorizado doble ciego realizado en el Hospital de Ginecología de la Universidad de Ain Shamsen de noviembre del 2016 a junio del 2017 en 64 pacientes pretérmino y de término obtenidos por cesárea y con dificultad respiratoria, que demostró que el CPAP usando un resucitador infantil en T (Neopuff) disminuye la taquipnea en los recién nacidos, con menor necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales y necesidad de soporte mecánico, concluyendo que el CPAP de rescate temprano reduce la duración y la gravedad de la dificultad respiratoria en los neonatos con TTRN (26,28) . Estos hallazgos sugieren que si la transición neonatal de la vida intrauterina a la extrauterina se retrasa debido a la retención de líquido pulmonar fetal, la administración de CPAP durante un breve período puede conducir a una mejoría significativa (26) . Así mismo otro estudio retrospectivo de cohorte multicéntrico que incluyó 42 bebés nacidos a término con TTRN tratados con CPAP y 40 con suplementos de oxígeno, demostró que el CPAP nasal facilita la reabsorción de líquidos, garantiza una apertura alveolar temprana y adecuada, acortando potencialmente la duración de la enfermedad y reduciendo a la mitad la duración de la estadía en la UCIN. Por el contrario, la suplementación con oxígeno solo proporciona una oxigenación adecuada sin afectar la reabsorción del fluido o la apertura alveolar. Además, el uso de FIO2 inferior según lo permitido por el uso de CPAP nasal también podría mejorar el curso de la enfermedad, al reducir la lesión oxidativa del tejido pulmonar. Así mismo se ha discutido que el uso de CPAP sea una causa importante para el síndrome de fuga aérea, sin embargo acorde a éste ultimo estudio el CPAP nasal se ha visto no aumenta las fugas de aire e incluso muestra una tendencia a reducir esta complicación. No concluye nada sobre esta tendencia, pero el hecho de que el CPAP sea inocuo es totalmente consistente con un metanálisis reciente sobre el uso de CPAP nasal en neonatos prematuros. Además, más recientemente, el hecho de que exista un aumento constante en el uso de CPAP nasal en neonatos prematuros tardíos y de término admitidos en la UCIN que no presentan efectos secundarios importantes ha hecho que sea recomendado ampliamente su uso (11) , no sin antes mencionarse que no se recomienda el uso profiláctico de CPAP nasal en los recién nacidos con factores de riesgo para el desarrollo de taquipnea transitoria del recién nacido (21) 23 Se deberá iniciar asistencia mecánica a la ventilación en el recién nacido diagnosticado como TTRN donde la taquipnea no remita en forma progresiva dentro de las 48 a 72 horas posteriores al nacimiento y presente dificultad respiratoria de moderada a grave con gases arteriales que presenten baja saturación de oxígeno, baja presión arterial de oxígeno (PaO2 ), aumento de Dióxido de carbono (CO2), acidosis respiratoria o mixta (21) . Se ha demostrado que los diuréticos afectan la dinámica de los fluidos en el pulmón por acciones diuréticas y no diuréticas (9,12) , aunque estas últimas puedan ser predominantes, demostradas por una mejoría pulmonar. Por otra parte, la diuresis incrementa la presión oncótica en el plasma y extrae el agua de los pulmones en el lecho vascular pulmonar. Dados los efectos de la furosemida en el pulmón sobrecargado de líquido, es razonable suponer que podría alterar el curso clínico de la TTRN, sin embargo en una revisión de ensayos aleatorizados y semi-aleatorizados controlados que comparan el efecto de los diuréticos con placebo en recién nacidos de menos de 7 días de vida, y mayores de 37 semanas de gestación con diagnóstico de TTRN demuestran que la furosemida oral e intravenosa no tiene ningún efecto sobre la progresión clínica en estos pacientes, sugiriéndose que dicho medicamento no es efectivo en la reabsorción del líquido en los pulmones; o que existen otros factores distintos que puedan contribuir a la patogénesis de la TTRN y que produzcan la poca mejoría (9) . Así mismo tampoco ha mejorado la duración de la taquipnea, el tiempo de hospitalización ni el uso de oxigenoterapia (12) Sin embargo, existe la necesidad de realizar aún más estudios con muestras de mayor tamaño para valorar su uso (9) . Dadas las dificultades iniciales para la tolerancia enteral suele pautarse fluidoterapia con retraso del inicio a del cuadro, que suele ser entre las 6-8 horas (8) . Pero iniciar la via enteral o mantener nutrición parenteral dependerá del cuadro respiratorio del paciente (2) . Si la frecuencia respiratoria es menor de 60 y tiene Silverman menor de 2 debe iniciarse la vía oral por succión asistida , la succión deberá suspenderse sí el recién nacido presenta dificultad respiratoria o saturación de oxígeno menor de 80% ; si presenta frecuencia respiratoria entre 60 y 80 debe iniciarse la vía oral por sonda orogástrica o si el recién nacido durante la succión presenta cianosis, incrementa el Silverman , si disminuye la saturación de oxigeno; y se dejará en ayuno si durante la alimentación por sonda orogástrica presenta el neonato frecuencia respiratoria mayor a 80, cianosis, datos de dificultad respiratoria, saturaciones de oxígeno bajas, o si de forma inicial se tiene frecuencia respiratoria de 80 o silverman de 3 (29) . Para neonatos que permanecen taquipneicos y en ayuno o con poco volumen vía enteral por más de 1 o 2 días, se agregan electrolitos a las 24 horas en los líquidos intravenosos o se considera la nutrición parenteral total para mantener una nutrición óptima. (6) Existe quidos (en prematuros de 60 ml/kg/día a 8 a y en t rminos de 4 a a 6 a) el soporte respiratorio fue menor en las primeras 48 horas sin producir efectos adversos como la deshidratación, s estudios para confirmar su eficacia y seguridad (2,3) . 24 Así mismo se ha propuesto el uso de salbutamol como parte de la terapéutica ya que se ha visto queen modelos animales y en humanos, la estimulación de tejido pulmonar ex vivo con un agonista β-adrenérgico mejora la eliminación del liquido pulmonar (4,12) , y mejora el edema pulmonar; sin embargo en recién nacidos con TTRN no se ha demostrado a través de estudios que exista una mejora significativa (4) . Sin embargo se ha visto que la duración de la taquipnea, el uso de oxígeno, y el tiempo antes de iniciar la nutrición enteral fue significativamente más corta en pacientes con uso de salbutamol que en grupos controles, aunque faltan mayores estudios y con una muestra mayor para recomendar ampliamente su uso (12) . También se ha utilizado a la adrenalina nebulizada como tratamiento en estos pacientes, pero de igual forma en ningún estudio se ha comprobado que a pesar de no presentarse efectos adversos asociados mejore la resolución de taquipnea de forma más rápida (2,12) En años previos se había recomendado el uso empírico de antibióticos en estos pacientes por el terror de que presentaran infecciones ocultas, sin embargo ya se ha demostrado la poca utilidad que tienen de manera profiláctica. En un estudio de Costa y cols, se concluye que los antibióticos deben ser prescritos hasta demostrar una evolución clínica desfavorable compatible con sepsis, que se recaben cultivos positivos, o existan biomarcadores que indiquen la presencia de infección (30) . COMPLICACIONES Las complicaciones s frecuentes asociadas a TTRN son: hipoxemia, falla respiratoria , fuga aérea pulmonar (12) , n fetal (Persistencia del conducto arterioso y Comunicación interauricular) y cortocircuitos intracardiaco nica rgico, quidos (7,12) PRONÓSTICO n de la madre, con las dificultades que esto conlleva al establec nculo y de la lactancia materna (3) . La mortalidad reportada en neonatos de término con TTRN es 0.8%. (3) . n pulmonar (3, 31) , el riego de desarrollar asma se incrementa si el nacimiento es vía abdominal, sin embargo aún se siguen haciendo estudios que expliquen la probable relación entre ambas patologías (2) PREVENCIÓN Los esteroides prenatales incrementan la reabsorción de líquido del espacio alveolar a través del incremento en la transcripción y activación de los canales epiteliales de sodio. Retrasar las cesáreas electivas hasta las 39 o 40 semanas de gestación o hasta que inicie el trabajo de parto espontáneamente, disminuirá la incidencia de TTRN, sin embargo, deben evaluarse los riesgos y beneficios de retrasar la cesárea. (25) 25 La medida ideal para prevenir la TTRN es reducir la incidencia de cesáreas, la cual ha ido incrementándose y contribuyendo significativamente a la morbilidad respiratoria en recién nacidos de termino (25) . Considerando el riego elevado de morbilidad respiratoria neonatal asociada a cesáreas electivas (37 semanas: 8.2%, 38 semanas: 5.5%), el ingreso de pacientes a una unidad de cuidados intensivos neonatales (37 semanas: 12.8%, 38 semanas: 8.1%) y otros efectos adversos (37 semanas: 15.8%, 38 semanas: 11.0%), se recomienda que las cesáreas electivas sin riesgos adicionales deben ser realizadas posterior a las 39 semanas de gestación (12) , o al menos no menor de 38 semanas (18) . Aunque la mortalidad no es una preocupación, la transferencia del recién nacido, la separación de la madre, múltiples estudios diagnósticos, el retraso en el egreso, la hospitalización, el incremento de los costos de salud, y el riesgo incrementado de padecer asma en un futuro si son condiciones determinantes a tomar en cuenta en estos pacientes Así, evaluaciones adicionales para elucidar los mecanismos de la reabsorción de líquido pulmonar que esta disfuncional en la TTRN y posibles intervenciones terapéuticas están aún en investigación. (25) 10. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La taquipnea transitoria del recién nacido es una de las causas más frecuentes de dificultad respiratoria en el periodo neonatal, los datos epidemiológicos son escasos, pero algunos estudios muestran que la TTRN ocurre en 3.6 a 5.7 por cada 1,000 recién nacidos a término y una mortalidad reportada en neonatos de término de 0.8%. Aunque la mortalidad no es una preocupación, la TTRN es muy común y es una condición frustrante que requiere transferencia del recién nacido con separación de su madre, múltiples estudios diagnósticos y acciones terapéuticas no inocuas, hospitalización prolongada, retraso en el egreso, incremento de los costos de salud y aunado a todo ello, un riesgo incrementado de padecer asma en un futuro. Ante dichos aspectos, y el mecanismo de acción con el que funciona el CPAP, consideramos que con el uso de CPAP nasal de forma temprana, descrita como su aplicación en las primeras 2 horas de vida, lograremos disminuir la duración del soporte respiratorio en pacientes con dicho diagnóstico, reducirá el periodo de tiempo en el cual permanezca lejos de su madre, iniciará y completará más rápidamente sus requerimientos hídricos a través de la alimentación enteral y se verá menos expuesto a riesgos de infecciones nosocomiales debido a una estancia intrahospitalaria más corta, consigo teniendo menor utilización de accesos centrales. 26 11 . ANTECEDENTES. Respecto al manejo de la TTRN no se ha establecido ninguna medida específica, sólo se ha hecho mención al tratamiento de soporte dadas las características de la patología al ser transitoria y autolimitada, sin embargo, recientes evidencias científicas han reportado algunas medidas terapéuticas aplicadas a dichos pacientes que disminuyen, la necesidad de soporte respiratorio, los requerimientos de oxígeno y la estancia intrahospitalaria (Tabla 1). Tabla 1. Autor Año Lugar Tipo de estudio Población Intervención Resultado Primario Resultados Secundarios Didem Armangil (8) 2011 Ankara, Turquía Ensayo clínico doble ciego placebo – controlado, aleatorizado Unicéntrico 54 recién nacidos con TTRN menores de 6 horas con criterios de Rawlings y Smith Salbutamol vs Placebo - Eficacia de salbutamol inhalado en el tratamiento de la TTRN - Hospitalización 2 días más corta (p=0.002) - Mejoría en score clínico (p=<0.001) frecuencia respiratoria (p= <0.01) y FiO2 (p= <0.001) después del tratamiento. - Eficacia de salbutamol inhalado en el tratamiento de la TTRN - Hospitalización 2 días más corta p=0.002 - Mejoría en score clínico p=<0.001, frecuencia respiratoria p= <0.01 y FiO2 p= <0.001 después del tratamiento. Annemari e Stroustru p (9) 2012 Nueva York Ensayo clínico controlado aleatorizado prospectivo Unicéntrico 64 RN (34 0/7 y 41 6/7 SDG) diagnosticad os con TTRN no complicada en las primeras 12 horas de vida. Restricción Hídrica 60 ml/kg/día RNPT y 40 ml/kg/día RNT vs Líquidos Estándar: 80 ml/kg/día RNPT y 60 ml/kg/día RNT Menor duración total del soporte respiratorio en RN con TTRN severa (P=0.019) - Tiempo en alcanzar alimentación enteral completa (p=0.42) - Días de estancia (p=0.096) - Reducción de los costos hospitalarios en TTRN severa (p=0.017) Masoud Dehdasht ian (10) 2014 Ahvaz, Iran EnsayoClínico Cuasi- experimental Unicéntrico 82 RN 34 0/7 a 41 6/7 con diagnóstico de TTRN de acuerdo a criterios de Rawlings y Smith. 60 u 80 ml/kg/día con incrementos de 20 ml/kg/día hasta un máximo de 100 o 120 ml/kg/día (incubadora o cuna radiante) vs 40 o 60 ml/kg/día con incrementos de 20 ml/kg/día hasta un máximo de 80 o 100 ml/kg/día (incubadora o cuna radiante). Menor duración de la necesidad de soporte respiratorio con CPAP nasal 42.8% vs 13.2% (P= 0.003) y con oxígeno (P=0.004) - Seguridad de acuerdo a gravedad urinaria específica y pérdida de peso - Duración de la hospitalización no significativa 27 Camilla Gizzi (11) 2014 Italia y Francia Cohorte retrospectiva Multicéntrico 82 Neonatos > 37 sdg con diagnóstico de TTRN CPAP nasal. (12 (3–48 hrs.)) vs Oxígeno suplementario (16 (8.5–43 hrs.)) - Estancia en UCIN 2 días más corta (CPAP, 2.5 ± 2 vs.O2, 4.4 ± 2.6 días; 2.1 [95% IC: -3.1;-1]); p < 0.001) - FiO2 máxima (-4.7 [95% IC: -7.7; -1.7]; p = 0.003). - Incidencia de fuga aérea (OR, 0.36 [95% IC: 0.1; 1.1); p=0.08). - Comodidad del paciente con escala de EDIN 0.3 (0-1.3) y 0 (0-0.4) p=0.06 - Impacto económico ahorro de 6,958 Euros por neonato. Didem Armangil y Colaboradores, publicaron en el 2011 un ensayo clínico aleatorizado, placebo controlado, doble ciego en la UCIN de un hospital en Ankara, Turquía entre enero del 2007 y enero del 2009. Un total de 54 pacientes con TTRN se incluyeron en el estudio para recibir salbutamol inhalado (n=32) o un volumen igual de solución salina como placebo (n=22) al momento del diagnóstico. A las 6 horas se evaluó una biometría hemática completa, glucosa, potasio, gasometría, frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca, saturación de oxígeno, FiO2 y el score clínico de TTRN que fue determinado antes del tratamiento y después a los 30 minutos, 1 y 4 horas. Los pacientes se aleatorizaron de manera cegada para recibir una dosis nebulizada ya sea de solución salina al 0.9% 4 ml (placebo) o una solución de salbutamol en 4 mililitros de solución salina al 0.9% a dosis de 0.15 mg/kg, en 20 minutos y los signos vitales se monitorizaron por 4 horas. La duración de soporte respiratorio fue calculada en horas vía incubadora, cánula nasal, escafandra o CPAP nasal. La duración media de la hospitalización fue 2 días más corta para el grupo con salbutamol (p=0.002), el score clínico de TTRN (p=<0.001), la frecuencia respiratoria (p= <0.01) y la FiO2 (p= <0.001) fueron significativamente más bajas que antes del tratamiento y al compararlas con el grupo control. Hubo un incremento significativo de la PO2 después del tratamiento con salbutamol. Con la nebulización con salbutamol el nivel de soporte respiratorio disminuyó en 12 pacientes y permaneció igual en 20 pacientes. Para el grupo control no se disminuyó en ningún paciente y se incrementó en 7 pacientes. (32) Annemarie Stroustrup y colaboradores publicaron en enero del 2012 un ensayo clínico prospectivo aleatorizado controlado con el objetivo de determinar el efecto de una leve restricción de líquidos en el curso hospitalario en neonatos con TTRN. Su hipótesis fue que una leve restricción hídrica en el primer día de vida, similar a la ingesta baja de líquido fisiológica en los alimentados exclusivamente al seno materno, podría acelerar la resolución de la dificultad respiratoria asociada a la TTRN. Se realizó un estudio unicéntrico en neonatos nacidos entre 34 0/7 y 41 6/7 SDG, diagnosticados con TTRN no complicada (tabla 2) en las primeras 12 horas de vida. Los neonatos fueron asignados para recibir terapia estándar o con líquidos restringidos basados en el orden del diagnóstico. La terapia estándar con líquidos totales se definió en 80 ml/kg/día en el primer día 28 de vida para RNPT (34 0/7 – 36 6/7 sdg) y 60 ml/kg/día en el primer día de vida para RNT (37 0/7 – 41 6/7 sdg). Los líquidos restringidos se definieron como 60 ml/kg/día en el primer día de vida para RNPT y 40 ml/kg/día en el primer día de vida para los RNT. Los líquidos totales fueron calculados incluyendo los intravenosos y los vía enteral. Todas las decisiones del manejo de líquidos después del volumen inicial fueron hechas por el médico tratante. Rutinariamente, los líquidos totales se incrementaron 20 ml/kg diariamente hasta los 150 ml/kg/día o alimentación a libre demanda. La recolección de la información del aporte de líquidos terminó cuando el paciente logró la alimentación a libre demanda o a las 72 horas de vida. La recolección de la información del soporte respiratorio terminó cuando el paciente dejó de recibirlo. La seguridad del estudio fue evaluada diariamente en todos los pacientes. Los indicadores predeterminados de deshidratación incluyendo, peso diario, volumen urinario diario, sodio sérico diario, BUN, creatinina, glucosa y bilirrubinas fueron monitorizados. El objetivo primario del estudio fue la duración total del soporte respiratorio. Los objetivos secundarios fueron el tiempo del nacimiento a la primera alimentación enteral y la duración total en la UCIN así como los resultados financieros incluyendo el total de costo de la hospitalización. Treinta y dos pacientes en cada grupo completaron el protocolo de estudio y fuero incluidos en el análisis de datos. Los pacientes fueron admitidos al estudio cuando iniciaron el soporte hídrico y respiratorio indicado entre 30 minutos y 8 horas de vida. Ningún paciente experimento algún efecto adverso. El volumen urinario después de las primeras 12 horas de vida fue significativamente menor en pacientes del grupo restringido (p=0.008), pero nunca fue menor al punto de corte seguro predeterminado de 1 ml/kg/hora. El sodio, creatinina y BUN no fueron diferentes entre los dos grupos y nunca se salieron de los rangos de seguridad. Ningún paciente perdió más del 10% de peso al nacimiento. No hubo diferencia en la incidencia de hipoglucemia o hiperbilirrubinemia con necesidad de fototerapia entre los dos grupos. Tabla 2. Sistema de clasificación para pacientes con TTRN Clasificación Descripción No complicada Sin fuga aérea (neumotórax, neumomediastino) Complicada Datos de fuga aérea en radiografía de tórax Leve Sin soporte respiratorio Moderada Soporte respiratoria por menos de 48 horas Severa Soporte respiratorio por más de 48 horas. 29 En los 26 neonatos con diagnóstico de TTRN severa se demostró una duración más corta del soporte respiratorio en los que recibieron líquidos restringidos (p=0.019). Los pacientes con TTRN severa manejados con líquidos restringidos redujeron los costos hospitalarios de manera significativa. Esta evaluación prospectiva del manejo de líquidos en RNPT tardíos y RNT con TTRN cumplió tres hallazgos: la restricción de líquidos leve parece segura en RNT y RNPT con TTRN no complicada, la restricción de líquidos significativamente disminuyó la duración del soporte respiratorio en neonatos con TTRN severa no complicada y los neonatos con TTRN severa no complicada tratados con restricción hídrica ahorraron costos de manera significativa. (25) Masoud Dehdashtian y colaboradores, publicaron en octubre del 2014 un ensayo clínico cuasi experimental en Irán del 20 de abril del 2012 al 13 de mayo del 2013, justificando que la cantidad de líquidos que toman de leche los recién nacidos alimentados con seno materno tradicionalmente es de 60, 80 y 100 mililitros por kilogramo por día en el primer, segundo y tercer día de vida. Considerando que el volumen de leche durante los primeros 3 días de vida es de 2 a 20 mililitros por cada toma, casi 100 mililitros en las primeras 24 horas. Examinaron la seguridad y eficacia del efecto de la restricción hídrica en el curso clínico de neonatos con TTRN, se realizó en la UCIN del Hospital de ImamKhomeini en Irán. Los nacidos entre 34 0/7 y 41 6/7 sdg con diagnóstico de TTRN de acuerdo a los criterios de Rawlings y Smith (inicio de la taquipnea (> 60 rpm) en las primeras 6 horas de nacido, persistencia de la taquipnea por al menos 12 horas, radiografía de tórax con alguna de la siguientes características: marcas vasculares centrales prominentes, fisuras interlobares amplias por líquido pleural, congestión-perihiliar simétrica, hiperaereación con aplanamiento y depresión de cúpulas diafragmáticas y/o aumento del diámetro anteroposterior), con exclusión de otros desórdenes respiratorios y no respiratorios causantes de taquipnea, fueron los criterios de inclusión. Inicialmente los pacientes recibieron 60 ml/kg/día u 80 ml/kg/día en el primer día de vida. El volumen se incrementaba 20 ml/kg/día diariamente hasta un máximo de 100 o 120 ml/kg/día si estaban en incubadora o bajo cuna de calor radiante (grupo control). Después de completar el tamaño de la muestra para el grupo control, la estrategia de aporte hídrico se cambió a 40 ml/kg/día o 60 ml/kg/día en el primer día de vida con incrementos de 20 ml/kg/día diariamente hasta un máximo de 80 o 100 ml/kg/día, si se encontraban en incubadora o bajo cuna de calor radiante (grupo intervención). La seguridad de los pacientes se evaluó diariamente con determinaciones de sodio, potasio, glucosa, BUN, creatinina y volumen urinario. El objetivo del estudio fue determinar el efecto de la restricción de líquidos en la duración de la necesidad de soporte respiratorio en neonatos con TTRN. 42 pacientes se asignaron al grupo de volumen de líquidos estándar y 40 pacientes al grupo de volumen de líquidos restringido. 53 recién nacidos sanos fueron evaluados respecto el peso y la densidad 30 urinaria específica. Hubo una diferencia significativa entre la pérdida de peso en recién nacidos sanos y los dos grupos de estudio. No hubo diferencia significativa en la gravedad urinaria específica en el primer día de vida entre los recién nacidos sanos y los dos grupos de estudio. En el segundo día de vida hubo diferencia significativa en los manejados con terapia estándar y los restringidos respecto a los sanos. En el grupo con terapia estándar 18 casos (42.8%) necesitaron CPAP nasal y 1 caso (2.38%) ventilación mecánica, en el grupo con terapia restringida 13 casos (32.5%) necesitaron CPAP nasal y 2 casos (5%) ventilación mecánica. Un total de 54.8% de casos en el grupo estándar y un 62.5% de los casos en el grupo restringido fueron tratados con escafandra. Una diferencia significativa existió entre la duración de la necesidad de soporte respiratorio, sin embargo no hubo diferencia significativa en la duración de hospitalización entre ambos grupos. En el estudio la pérdida de peso de los sanos alimentados al seno materno fue 5.7% en el segundo día de vida, mientras en la terapia estándar fue de 2.8% y en la restringida 1.9%. Basados en estos datos, se considera que la terapia con volumen restringido puede ser segura en el manejo de la TTRN. El segundo hallazgo principal del estudio fue la diferencia significativa entre el número de casos que necesitaron CPAP nasal en el grupo restringido (13.2%) en comparación con el grupo estándar (42.8%) y también la duración de la necesidad de CPAP nasal y oxígeno (P=0.003 y 0.004) pero la diferencia entre los casos que necesitaron ventilación mecánica no fue significativa. (33) Camilla Gizzi y colaboradores en noviembre del 2014 publicaron un estudio de cohorte multicéntrico retrospectivo cuyo objetivo fue evaluar si el uso de CPAP reduce la estancia y costos de la atención del neonato. Los neonatos diagnosticados con TTRN y admitidos a la UCIN durante el 2013 fueron considerados para el estudio. De manera retrospectiva se investigó estrictamente el uso de los criterios diagnósticos clínicos y radiológicos: todos los siguientes criterios tenían que estar presentes: edad gestacional > 37 sdg, PCR < 10 mg/L en dos controles consecutivos dentro de las primeras 72 horas de vida, hemocultivos negativos al ingreso, sin datos clínicos de sepsis, cultivo recto vaginal materno negativo, sin datos de corioamnionitis. Cumpliendo la siguiente definición clínico radiológica para TTRN: dificultad respiratoria (definida como frecuencia respiratoria > 60 rpm, quejido, aleteo y uso de músculos accesorios) apareciendo dentro de las primeras 6 horas de vida y persistiendo por al menos 12 horas, radiografía con apariencia típica de TTRN (al menos uno de los siguientes: marcas vasculares centrales prominentes, fisuras interlobares con líquido pleural, congestión perihiliar simétrica, hiperaereación evidenciada por depresión del diafragma o incremento del diámetro anteroposterior del tórax. Los objetivos primarios fueron: el tiempo de estancia en UCIN, la FiO2 máxima, el incremento de la incidencia de fuga aérea durante el tratamiento. Los secundarios fueron: el confort del paciente por la escala de EDIN en las primeras 24 horas con oxígeno o CPAP, la tasa de impacto económico. En el análisis multivariado para el resultado primario, la estancia en UCIN fue dos días más corta en el grupo CPAP nasal, comparado con el tratado con oxígeno (CPAP, 2.5 ± 2 vs O2, 4.4 ± 2.6 días; 2.1 [95% 31 IC: -3.1;-1]); p < 0.001). La FiO2 máxima fue menor en el grupo CPAP (-4.7 [95% IC: -7.7; -1.7]; p = 0.003). La incidencia de fuga aérea con CPAP nasal o tratamiento con oxígeno fue similar en los dos grupos (OR, 0.36 [95% IC: 0.1; 1.1); p = 0.08). Al disminuir la estancia en UCIN en el grupo CPAP se redujeron los costos. (11) 12. JUSTIFICACIÓN Autores han descrito la utilidad de CPAP nasal como soporte ventilatorio inicial en el manejo de la TTRN documentando disminución de la estancia hospitalaria. Actualmente, solo existen recomendaciones IIC para el uso rutinario en recién nacidos con dificultad respiratoria al nacimiento. En el Hospital General de Occidente debido a esto se ha incrementado el uso de CPAP nasal temprano en esta patología, y es por eso que pretendemos describir si ha tenido impacto en la disminución de la estancia hospitalaria comparando dos periodos de tiempo. 13. OBJETIVOS 13.1 OBJETIVO GENERAL Determinar si los días de estancia hospitalaria se disminuyen en los pacientes con TTRN posterior al uso de CPAP nasal temprano. . 13.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS • Comparar la duración de oxigenoterapia en el tratamiento de la TTRN en dos periodos de tiempo. • Conocer el tiempo de inicio de la alimentación enteral y el tiempo máximo para lograr la alimentación integral completa en pacientes con taquipnea transitoria del recién nacido durante dos periodos de tiempo. • Comparar el uso de accesos vasculares centrales de forma rutinaria en dos periodos de tiempo en una unidad hospitalaria de segundo nivel. • Comparar el uso de antibióticos en pacientes con taquipnea transitoria del recién nacido en dos períodos de tiempo. 13.3 OBJETIVOS SECUNDARIOS • Comparar las complicaciones de los pacientes con TTRN en los dos periodos de tiempo. • Describir los factores de riesgo mayormente asociados a los pacientes con Taquipnea transitoria del recién nacido en el Hospital General de Occidente. 14. MATERIAL Y METODOS 14.1 Tipo de Estudio Se realizó un estudio descriptivo, observacional, longitudinal, retrospectivo y prospectivo en el área de neonatología del Hospital General de Occidente en pacientes pediátricos con el diagnóstico de taquipnea 32 transitoria del recién nacido durante dos periodos de tiempo comprendidos de marzo a agosto de 2014 y marzo a agosto del 2018 (antes y después de la utilización rutinaria de CPAP como soporte ventilatorio inicial en el tratamiento de la TTRN) 14.2 Universo Todos los recién nacidos hospitalizados en el Hospital General de Occidente de marzo a agosto del 2014 y de marzo
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