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1. Iniciación. En ella se produce la lesión molecular, con las posibles mutaciones en protooncogenes o genes supresores. Puede deberse a la exposición de células normales a carcinógenos químicos (de acción directa, como las nitrosaminas o los compuestos alquilantes; o indirectos, como los hidrocarburos policíclicos aro- máticos, tales como el benzo[a]pireno —en el alqui- trán y humo del tabaco— o la aflatoxina B1 —toxina del hongo Aspergillus flavus—, que originan com- puestos carcinogénicos tras ser metabolizados por el sistema citocromo P-450 oxidasa) (Fig. 29-1); carci- nógenos físicos (radiación UV, radiación ionizante, como rayos X, rayos gamma, desintegraciones radiac- tivas); virus (virus ADN, como el virus de Epstein- Barr, los papilomavirus o el virus de la hepatitis B y retrovirus, como el virus linfotrófico de células T humanas [HTLV-1] o el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], con la producción de errores genéticos múltiples). Del número y la naturaleza de las muta- ciones y de la rapidez de actuación de los sistemas correctores de los errores depende que el proceso se detenga o siga adelante. 2. Promoción. Fijación de la lesión molecular por proli- feración y supervivencia de las células afectadas, con aumento de la posibilidad de daño genético por acu- mulación de mutaciones. En ocasiones, esto depende de la presencia de agentes denominados promotores, que no suelen ser mutágenos, sino que presentan una acción más bien epigenética (modificaciones en la expresión y diferenciación). Por lo general, los pro- motores tumorales afectan al estado fisiológico del tejido en el que se produce el tumor. Un ejemplo de ellos lo constituyen los ésteres de forbol (Fig. 29-2). 3. Progresión. Consiste en la proliferación celular y el crecimiento autónomo del tumor. En esta etapa se pro- duce un aumento de la inestabilidad genética, con una serie de hechos entre los que destacan: aneuploidía, con ganancia o pérdida de cromosomas; pérdida de ciertos dominios de los mismos; susceptibilidad a mutaciones superior a la normal; aumento en la pro- babilidad de amplificación de los genes, etc. En esta etapa se suele producir la malignización y el aumento de agresividad invasiva de las células tumorales. 4. Invasión y metástasis. Estos procesos, junto al de angiogénesis (desarrollo de nuevos vasos sanguíneos), se analizarán posteriormente. 29.2 CARACTERÍSTICAS DE LA CÉLULA CANCEROSA 29.2.1 Desarrollo y morfología 1. Crecimiento. Una de las características más típicas de este tipo de células es la pérdida de la regulación de la prolifera- ción. En las células normales, el crecimiento y la división celular están perfectamente regulados; existen numerosos genes cuyos productos mantienen regulado el ciclo celular (véase el Cap. 27). En las células cancerosas este proceso regulador está alterado. Otra de las características es la desaparición de la inhi- bición por contacto, que en las células normales hace que la proliferación se detenga cuando la población celular alcanza 502 | Biología molecular y celular Figura 29-1. Carcinógenos químicos. 1) Aflatoxina B1 y 2) benzo[a]pireno son carcinógenos químicos de acción indirecta, ya que expresan su poder mutagénico una vez que han sido metabolizados por el complejo enzimático intracelular citocro- mo P-450 oxidasa; 3) carbonilo de níquel y 4) dimetilnitrosami- na son carcinógenos de acción directa. Ni O O O-CH3OO O = C C = O O = C C = O O 1 3 H3C N - N = O H3C 2 4 Figura 29-2. Éster de forbol. Los ésteres de forbol son promo- tores tumorales, necesarios para la fijación de la lesión tumoral y la supervivencia de las células cancerosas. OOH CH2OH OH O CH3 CO O OC H3C H3C CH3 29 Capitulo 29 8/4/05 12:14 Página 502 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...) CONTENIDO PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR SECCIÓN VI BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR 29 CÁNCER. ASPECTOS MOLECULARES 29.2 CARACTERÍSTICAS DE LA CÉLULA CANCEROSA 29.2.1 Desarrollo y morfología
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