L2 ejehipotalamohipofisario

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Introducción
El hipotálamo
El hipotálamo es una de las regiones más conservadas a lo 
largo de la evolución, y es esencial en el encéfalo de los ma-
Eje hipotálamo hipofisario. Fisiología 
y patología
M. Araujo-Castroa,*, E. Pascual-Corralesa, A.E. Ortiz-Floresa,b y H.F. Escobar-Morrealea,b,c,*
aServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Ramón y Cajal e Instituto Ramón y Cajal de Investigación Biomédica (IRYCIS). Madrid. España. 
bCentro de Investigación Biomédica en Red Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM). cDepartamento de Medicina. Universidad de Alcalá. 
Alcalá de Henares. Madrid. España.
Resumen
La homeostasis de los distintos ejes hipotálamo-hipofisarios se mantiene gracias a la interacción de los 
circuitos de retroalimentación positiva y negativa en los que participan las hormonas hipofisarias, seña-
les distales, incluidas las hormonas esteroideas, y aferencias nerviosas de otras regiones cerebrales so-
bre las neuronas hipofisotróficas. Existen múltiples mecanismos que pueden ocasionar una enfermedad 
del eje hipotálamo-hipofisario; entre ellas se encuentran mutaciones genéticas, alteraciones epigenéti-
cas, procesos inflamatorios, infecciosos y tumorales, trastornos vasculares, traumatismos y diversas si-
tuaciones psicógenas. El síndrome hipotalámico puede presentarse con manifestaciones tanto endocri-
nas como no endocrinas. Una característica clínica habitual es la «obesidad hipotalámica». El diagnósti-
co clínico es complicado, por lo que el diagnóstico de confirmación debe complementarse con distintas 
pruebas orientadas según la sospecha clínica; generalmente con un estudio hormonal y radiológico. Es 
recomendable realizar un abordaje multidisciplinar para tratar los síntomas y deficiencias hormonales y 
mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Abstract
Pituitary-hypothalamic axis. Physiology and pathology
Maintaining homeostasis in hypothalamic-pituitary axis is accomplished through interlinked positive and 
negative feedback loops involving both pituitary hormones, distal signals (including steroid hormones), 
and nerve inputs from other brain regions on hypophysiotropic neurons. Pituitary-hypothalamic axis 
disorders may be caused by several ways: genetic mutations, epigenetic alterations, inflammatory and 
tumoral conditions, vascular disorders, traumatisms and different psychogenic situations. Hypothalamic 
syndrome can present with both endocrine and non-endocrine manifestations. Hypothalamic obesity is a 
common clinical feature. Clinical diagnosis is complicated. In accordance with clinical suspicion, 
complementary tests (generally hormonal and radiological study) must be carried out to confirm the 
diagnosis. In order to treat the symptoms, restore hormone levels and improve the quality of life of 
patients, multidisciplinary approach is recommended.
Palabras Clave:
- Hipotálamo
- Eje hipotálamo-hipofisario
- Síndrome hipotalámico
- Regulación hormonal
Keywords:
- Hypothalamus
- Pituitary-hypothalamic axis
- Hypothalamic syndrome
- Hormonal regulation
ACTUALIZACIÓN
*Correspondencia
Correo electrónico: marta.araujo@salud.madrid.org
hectorfrancisco.escobar@salud.madrid.org
míferos. Es uno de los principales componentes del diencé-
falo y permite a los mamíferos mantener la homeostasis, 
siendo su destrucción incompatible con la vida. Se encuentra 
localizado en la base del cráneo, por debajo del tálamo y por 
encima del quiasma óptico y de la glándula hipofisaria, con 
la que mantiene estrechas relaciones anatómicas y funciona-
les1 (fig. 1).
Aunque el hipotálamo es una estructura relativamente 
pequeña de 4 cm3 —supone menos del 1% del volumen del 
cerebro y pesa aproximadamente 5 gramos— contiene mu-
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EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO. FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
el 80% de la glándula, la parte intermedia y la parte tubular 
que envuelve el tallo hipofisario posterior. Los lóbulos ante-
rior e intermedio de la hipófisis derivan de una invaginación 
dorsal del epitelio faríngeo denominada bolsa de Rathke. La 
pars intermedia, aunque en otras especies se encuentra más 
desarrollada, en el ser humano es rudimentaria.
Fisiopatología
En 1928, Scharrer fue el primero que hipotetizó que el hipo-
tálamo regulaba la función hipofisaria mediante hormonas 
secretadas por las neuronas hipotalámicas2. Hoy en día se 
conocen con mayor exactitud los mecanismos a través de los 
cuales el hipotálamo controla la función hipofisaria y el resto 
de las funciones endocrinas y no endocrinológicas.
El hipotálamo actúa como centro integrador y coordina-
dor de múltiples funciones vitales, algunas de ellas relaciona-
das con el sistema endocrino (función hipofisaria) y metabó-
lico (ingesta de alimentos, balance energético y metabolismo 
hídrico) y otras no endocrinológicas (temperatura corporal, 
ciclo vigilia-sueño). El control hipotalámico de la homeosta-
sis se debe a su capacidad de organizar respuestas endocrinas, 
autónomas y conductuales coordinadamente. Un principio 
clave es que el hipotálamo recibe aferencias sensitivas del en-
torno externo (por ejemplo, temperatura, luz, olores) e infor-
mación sobre el ambiente interno (por ejemplo, presión arte-
rial, osmolalidad de la sangre, concentración sanguínea de 
glucosa). Para el control neuroendocrino tienen especial im-
portancia las hormonas (por ejemplo, glucocorticoides, este-
roides gonadales, hormonas tiroideas, leptina) que ejercen un 
efecto directo de retroalimentación negativa y positiva sobre 
el hipotálamo3. Los sistemas hormonales forman parte de un 
asa de retroalimentación en la que la variable controlada (en 
general, la concentración de la hormona en la sangre o algún 
marcador bioquímico asociado a la misma) determina la velo-
chos grupos de cuerpos de células nerviosas formando dife-
rentes núcleos celulares, con una gran diversidad de organi-
zaciones estructurales, moleculares y funcionales. Cada 
hormona hipotalámica puede producirse en más de un nú-
cleo, y un único núcleo puede expresar varias hormonas. Los 
núcleos predominantemente involucrados en la regulación 
hipofisaria se localizan principalmente en el hipotálamo me-
dial. Los principales núcleos hipotalámicos se dividen en 
3 grupos: periventriculares (6 núcleos); mediales (7 núcleos) 
y laterales (5 núcleos).
El hipotálamo se divide en cuatro regiones (de anterior a 
posterior): región preóptica, supraóptica, tuberal y mamilar, 
y en tres zonas: periventricul ar, medial y lateral. Además de 
los núcleos, numerosas conexiones afere ntes y eferentes co-
nectan el hipotálamo a la corteza y al tronco cerebral.
La hipófisis
La hipófisis humana se divide en hipófisis anterior (adenohi-
pófisis) y posterior (neurohipófisis o pars nerviosa). Una hi-
pófisis humana adulta tiene un peso aproximado de 0,6 gra-
mos y unos diámetros transversal, vertical y anteroposterior 
de 0,13 × 0,06-0,09 × 0,09 cm, respectivamente. La glándula 
se encuentra situada en la fosa hipofisaria, una formación 
ósea en la superficie del hueso esfenoides, y está revestida por 
duramadre. Se encuentra delimitada en su parte superior, 
por el quiasma óptico que está separado de la glándula por 
un pliegue de la duramadre conocido como diafragma selar, 
y en sus regiones laterales por los senos cavernosos izquierdo 
y derecho. Estos están atravesados por la arteria carótida in-
terna y varios nervios craneales: el oculomotor común (III), 
el troclear (IV), el abducens (VI) y las ramas oftálmica y maxi-
lar del nervio trigémino (fig. 1).
El lóbulo anterior de la hipófisis se puede dividir en par-
te distal (parte glandular) que constituye aproximadamente 
Fig. 1. Representación esquemática de la sección lateral del cerebro que muestra la región hipotálamo-hipofisaria.
Cuerpo calloso
Comisuraposterior
Tálamo
Glándula pineal
Tubérculo mamilar
Tuber cinerum
Indundíbulo
Hipófisis anterior Hipófisis posterior
Fórnix (cuerpo)
Comisura anterior
Receso supraóptico
Quiasma óptico
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
cidad de secreción de la hormona. En los sistemas de retroa-
limentación negativos, la variable controlada inhibe la secre-
ción de hormona y, en los positivos, la aumenta. Tanto los 
sistemas de retroalimentación endocrina positivos como ne-
gativos pueden ser parte de un asa cerrada, en cuyo caso la 
regulación se limita totalmente a las glándulas reguladoras 
que interactúan, o abierta, en la que el sistema nervioso influ-
ye sobre el circuito de retroalimentación3 (tabla 1).
Funciones endocrinas y metabólicas 
hipotalámicas
Las principales funciones endocrinas y metabólicas hipotalá-
micas se comentan a continuación.
Control de la función hipofisaria anterior
Esta función esta mediada por la síntesis y secreción de hor-
monas hipotalámicas, que a través del plexo portal son secre-
tadas a la adenohipófisis o hipófisis anterior para su regula-
ción. Por otra parte, la secreción de hormonas liberadoras 
hipotalámicas está regulada por los neurotransmisores y neu-
ropéptidos liberados por un conjunto complejo de neuronas 
que forman sinapsis con las neuronas hipofisotróficas. El 
control de la secreción también se regula a través de meca-
nismos de retroalimentación, mediados por las hormonas 
esteroideas, gonadales, tiroideas y de la adenohipófisis (re-
troalimentación de asa corta) y a través de los factores hipo-
fisotróficos (retroalimentación de asa ultracorta). La regula-
ción de la función neurohipofisaria se ejerce a través de la 
síntesis de la oxitocina y vasopresina en neuronas neuroen-
docrinas de los núcleos supraóptico y paraventricular, cuyos 
axones conforman la hipófisis posterior, lugar donde liberan 
estas hormonas al torrente circulatorio.
Control del apetito
Las principales áreas hipotalámicas involucradas en el ba-
lance energético son los núcleos ventromedial, paraventri-
cular y arcuato, y el área hipotalámica lateral. El núcleo 
arcuato contiene 2 tipos de neuronas: unas que originan 
respuestas orexigénicas y otras anorexigénicas. Uno de los 
factores hormonales más importantes implicados en la re-
gulación del apetito es la leptina, que es una hormona de-
rivada de los adipocitos que interactúa con los receptores 
de leptina presentes en los dos conjuntos de neuronas en el 
núcleo arcuato4. También es de destacar el papel del siste-
ma kisspeptina a este nivel, ya que existe evidencia de que 
el KiSS-1 hipotalámico puede participar en la transmisión 
de información sobre el estado nutricional del organismo 
a las neuronas de GnRH, contribuyendo así al vínculo en-
tre las reservas de energía y la fertilidad5. El núcleo para-
ventricular expresa el receptor de melanocortina tipo 4 y 
receptores del neuropéptido Y, y secreta neuropéptidos, 
incluido CRH y oxitocina que tienen un efecto anorexigé-
nico6.
Metabolismo hídrico
Las principales estructuras responsables de su regulación 
son los núcleos supraóptico y paraventricular y los órga-
nos circunventriculares. La arginina-vasopresina (AVP) se 
sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular y 
se libera al torrente sanguíneo cuando aumenta la osmo-
laridad plasmática (estímulo principal de liberación) o dis-
minuye el volumen sanguíneo. La AVP actúa en los recep-
tores tipo 2 de la vasopresina de los túbulos distales y 
colectores renales aumentando la permeabilidad del agua 
a través de canales de acuaporina 2, permitiendo la reab-
sorción de agua libre con el consiguiente aumento de la 
volemia7.
TABLA 1
Funciones hipotalámicas: núcleos o regiones involucradas y patologías relacionadas
Función Nucleo (n) o región (r) Patologías relacionadas
Control de la función hipofisaria anterior Arcuato (n), preóptico (n), supraquiasmático (n), paraventricular (n), zona neovascular 
(eminencia media)
Síndromes de hiperfunción hormonal
Síndromes de hipofunción hormonal
Control del apetito Ventromedial (n) (centro saciedad), lateral hipotalámico (r) (centro del apetito) Obesidad hipotalámica
Caquexia
Metabolismo hídrico Supraóptico (n), paraventricular (n), órganos circunventriculares (r) Diabetes insípida central
Hipernatremia esencial
SIADH
Regulación de la temperatura Hipotalámica preóptica anterior (r), hipotálamo posterior (r) Hipertermia, hipotermia, poiquilotermia
Control del ritmo circadiano y vigilia-sueño Hipotalámico ventrolateral preóptico anterior (r) (centro del sueño), hipotálamo 
posterior (r) (centro de la vigilia), supraquiasmático (n)
Somnolencia
Reversión del ciclo vigilia-sueño
Mutismo acinético
Coma
Regulación de las funciones autonómicas Posterior medial (r) (región simpática), hipotálamo preóptico anterior (r) (región 
parasimpática)
Activación simpática
Activación parasimpática
Funciones emocionales y cognitivas Ventromedial (n), hipotálamo medial y posterior (r), hipotálamo caudal Furia fingida
Miedo u horror
Apatía
Comportamiento hipersexual
SIADH: síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.
Adaptada de Giustina A, et al1.
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EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO. FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
Funciones hipotalámicas no endocrinas
Las funciones hipotalámicas no endocrinológicas más im-
portantes son las siguientes.
Regulación de la temperatura corporal
La temperatura corporal está controlada a través del núcleo 
preóptico y el núcleo posterior. El hipotálamo anterior 
preóptico alberga receptores para el calor (receptores «cáli-
dos») y para frío (receptores «que responden al frío»). El 
núcleo preóptico actúa como termostato y sus lesiones sue-
len originar hipertermia.
Control del ritmo circadiano y ciclo vigilia-sueño
El área más importante que controla la vigilia es el sistema 
de activación reticular del tronco encefálico. Las lesiones en 
esta área producen coma. El «centro del sueño» se localiza 
en el hipotálamo anterior y el «centro de la vigilia» en el 
hipotálamo posterior.
Regulación de las funciones autonómicas
El hipotálamo se encarga de la integración de la función au-
tonómica simpática y parasimpática del sistema nervioso. La 
estimulación simpática se lleva a cabo a través del hipotálamo 
posteromedial y la estimulación parasimpática está mediada 
por el hipotálamo anterior en la región preóptica.
Funciones emocionales y cognitivas
El núcleo ventromedial parece tener un papel importante 
integrando el flujo interno cortical que influye en el compor-
tamiento. Las lesiones en esta área conducen a la ira, con 
agresividad y comportamiento violento.
Síndromes clínicos
Se entiende por síndrome hipotalámico un conjunto de sínto-
mas que ocurren cuando hay una lesión estructural o funcional 
en el hipotálamo (tabla  2). Las enfermedades hi potalámicas 
pueden ocasionar una disfunción del eje hipotálamo-hipofisa-
rio, trastornos neuropsiquiátricos y conductuales y alteracio-
nes de la regulación autonómica y metabólica.
Debido al papel fundamental del hipotálamo en la regu-
lación de la ingesta de alimentos, la obesidad («obesidad hi-
potalámica») es un hallazgo común en los pacientes con tras-
tornos hipotalámicos o en aquellos sometidos a cirugía 
hipotálamo-hipofisaria. Las manifestaciones endocrinas de 
estos síndromes incluyen la hiperprolactinemia, la deficien-
cia de hormona del crecimiento (DGH), el hipogonadismo 
hipogonadotrófico, la insuficiencia suprarrenal secundaria 
(ISS), el hipotiroidismo central y la diabetes insípida central 
(DIC).
Los signos y síntomas neurológicos suelen estar relacio-
nados con tumores hipotalámicos, pero no siempre. Los sín-
tomas más frecuentes son las cefaleas y los trastornos neu-
rooftalmológicos.Otras manifestaciones sistémicas de los 
síndromes hipotalámicos incluyen la distermia, la hipotonía 
y la somnolencia.
Disfunción endocrina
Las manifestaciones de la insuficiencia hipofisaria secunda-
ria a las lesiones hipotalámicas o del tallo hipofisario no son 
iguales a las de una insuficiencia hipofisaria primaria. Las 
lesiones hipotalámicas reducen la secreción de la mayor 
parte de las hormonas hipofisarias, aunque pueden produ-
cir una hipersecreción de las hormonas sometidas a un con-
trol inhibidor por el hipotálamo. Entre estas últimas se in-
cluyen el aumento de la secreción de prolactina tras una 
lesión del tallo hipofisario, o la pubertad precoz causada 
por la pérdida del control normal sobre la maduración de 
las gonadotrofinas (generalmente se debe a un trastorno 
funcional y no se encuentra causa orgánica —pubertad pre-
coz central idiopática—), aunque existen casos aislados de 
pubertad precoz por hamartomas hipotalámicos y otras 
neoplasias como los craneofaringiomas, gliomas y astroci-
tomas o por lesiones inflamatorias o infiltrativas3,8. Si se 
altera el control inhibitorio sobre la neurohipófisis, puede 
aparecer un síndrome de secreción inadecuada de vasopre-
sina (SIADH).
De forma excepcional, los tumores secretan una cantidad 
excesiva de péptidos liberadores y se asocian a una hiperse-
creción hormonal en la hipófisis. Ejemplos de estas situacio-
nes son: la acromegalia debida a una hiperproducción de 
hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) 
por algunos tumores hipotalámicos como los hamartomas 
hipotalámicos, coristomas, gliomas y gangliocitomas9 o la 
enfermedad de Cushing en el contexto de gangliocitomas 
productores de hormona liberadora de corticotrofina (CRH)10.
Disfunción no endocrina
Las lesiones agudas en el hipotálamo anterior y áreas preóp-
ticas pueden provocar hipertermia aguda de hasta 41° C, 
TABLA 2
Síntomas y signos de los síndromes hipotalámicos
Disfunción endocrina Disfunción no endocrina
Defecto de función adenohipofisaria
Hiperprolactinemia
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Déficit de GH
Insuficiencia suprarrenal secundaria
Hipotirodismo terciario
Exceso de función adenohipofisaria
Pubertad precoz central
Acromegalia 
Enfermedad de Cushing
Alteraciones del metabolismo hídrico
Diabetes insípida central 
SIADH
Alteraciones de control del apetito
Obesidad hipotalámica
Alteraciones en la termorregulación
Hipotermia
Hipertermia
Poiquilotermia
Alteraciones del ritmo vigilia-sueño
Alteraciones del comportamiento
Rabia
Irritabilidad
Labilidad emocional
Hipersexualidad
Síndrome diencefálico
Disminución de la masa corporal, 
hipercinesia, euforia, irritabilidad, 
pérdida de memoria, desorientación y 
aumento de la velocidad de crecimiento 
en niños
GH: hormona del crecimiento; SIADH: síndrome de secreción inapropiada de hormona 
antidiurética.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
asociada a taquicardia y pérdida de conocimiento, por altera-
ción en los mecanismos del control de la temperatura. Las 
lesiones en la región tuberoinfundibular pueden causar una 
hipertermia crónica bien tolerada por el paciente.
La alteración del ritmo vigilia-sueño es otra característi-
ca común de los síndromes hipotalámicos; la somnolencia 
puede ser un síntoma inicial de los tumores hipotalámicos 
que afectan el hipotálamo posterior, pero con mayor fre-
cuencia aparece durante la evolución de la enfermedad y en 
asociación con la obesidad hipotalámica.
Las alteraciones del comportamiento que pueden ocurrir 
en el contexto de un síndrome hipotalámico son principal-
mente el comportamiento agresivo, la apatía, la somnolencia 
y la hipoactividad. El síndrome de Kleine-Levin es un tras-
torno infrecuente que afecta principalmente a varones ado-
lescentes y se caracteriza por episodios recurrentes de 
5-7 días de duración cada 3-6 meses de hipersomnia, hiper-
fagia y «comportamiento frecuentemente anormal»11.
Existen casos excepcionales de síndrome diencefálico, 
afectando casi exclusivamente a niños y adolescentes. Se ca-
racteriza por la presencia de una disminución extrema de la 
masa grasa corporal, a pesar de la ingesta calórica adecuada 
y de no existir anorexia, entre otros síntomas. El pronóstico 
es muy desfavorable, y la mayor parte de los pacientes falle-
cen en menos de 2 años12.
Etiología de los trastornos hipotálamo-
hipofisarios
Las causas de las alteraciones hipotalámicas pueden ser con-
génitas o adquiridas (tabla 3).
Principales causas congénitas
Congénitas no hereditarias
Malformaciones del desarrollo. Las anomalías en el desa-
rrollo de la línea media se asocian con frecuencia a hipopi-
tuitarismo congénito. Entre ellas una de las más frecuentes 
es la displasia septo-óptica o síndrome de Morsier.
La displasia septo-óptica tiene una prevalencia de 1/10000 
nacimientos vivos y su fenotipo incluye hipoplasia del nervio 
óptico, anomalías de la línea media y neurorradiológicas 
como la agenesia del cuerpo calloso y la ausencia del septum 
pelucidum, y la hipoplasia hipofisaria con los consecuentes 
déficits endocrinológicos. La hipoplasia del/de los nervio/s 
óptico/s suele ser la primera manifestación de la enfermedad.
Congénitas genéticas
Síndrome de Prader-Willi. El síndrome de Prader-Willi 
(SPW) es un trastorno multisistémico de origen genético 
causado por alteraciones en una serie de genes paternos lo-
calizados en condiciones normales en el cromosoma 15. Hay 
tres subtipos genéticos principales de SPW: deleción paterna 
15q11-q13 (65-75% de casos), disomía materna uniparental 
15 (20-30% de casos) y defecto de imprinting (1-3%)13.
Las manifestaciones clínicas empiezan antes del naci-
miento con una reducción de los movimientos fetales, mayor 
riesgo de prematuridad y bajo peso al nacer. Tras el naci-
miento es frecuente la hipotonía grave con dificultades para 
la succión. Se debe tener en cuenta el SPW en todos los 
neonatos con hipotonía grave de causa desconocida. Otras 
manifestaciones del síndrome en el momento del nacimiento 
incluyen letargia, dificultades para la alimentación, incre-
mento la relación de la circunferencia cabeza/tórax y micro-
genitalismo, entre otros. En niños mayores no tratados con 
obesidad aparece retraso del desarrollo, talla baja y caracte-
rísticas dismórficas que incluyen un diámetro bifrontal bajo, 
fisuras palpebrales en forma de almendra y manos y pies pe-
queños, entre otros14.
Existen unos criterios clínicos para establecer el diagnós-
tico15 pero, cuando se sospecha clínicamente, el análisis de 
metilación del ADN es la forma más eficiente para confirmar 
el diagnóstico, aunque no siempre se logra identificar el sub-
tipo genético subyacente.
El tratamiento de la enfermedad es sintomático. Uno de 
los pilares del tratamiento son las medidas higiénico-dietéti-
cas, indicándose una dieta hipocalórica y régimen de ejerci-
cio físico para combatir la obesidad, junto con apoyo psico-
lógico para los pacientes y familiares. En caso de déficit de 
GH, hipotirodismo, ISS o hipogonadismo se debe instaurar 
tratamiento sustitutivo si no existe contraindicación.
Diabetes insípida familiar. La diabetes insípida familiar 
(DIF) se hereda principalmente de forma autosómica domi-
nante. Hasta la fecha se han identificado más de 80 mutacio-
nes patogénicas localizadas en el locus del gen AVP, que co-
TABLA 3
Etiología de los síndromes hipotálamo-hipofisarios
Congénitas Adquiridas
Adquiridas
Malformaciones del desarrollo
Traumatismos
Hemorragia intraventricular
Genéticas
Síndrome de Prader-Willi
Diabetes insípida familiar
Síndrome de Kallman
Síndrome de Bardet-Bield
Síndrome de DIDMOAD/Wolfram
Síndrome de Pallister-Hall
Mutaciones en el receptor de leptina/
leptina
Tumorales
Tumores primarios intracraneales
Tumores metastásicos
Infiltrativas
Neuro-sarcoidosis
Histiocitosis de Langerhans
Leucemia mieloide agua
Autoinmunes
Neuro-infundibulohipofisitisautoinmune
Diabetes insípida idiopática
Nutricionales-metabólicas
Infecciosas
Vasculares
Aneurismas
Apoplejía hipofisaria
Malformaciones arteriovenosas
Hemorragia subaracnoidea
Traumática
Funcional
Miscelánea
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EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO. FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
difica para la prepro-AVP, formada por AVP, neurofisina II 
y copeptina14. Los pacientes con DIF nacen con un equili-
brio hídrico normal, pero varios meses o  años después del 
nacimiento manifiestan poliuria y polidipsia progresivas. Las 
mutaciones dominantes causan la retención del precursor 
hormonal en el retículo endoplásmico de las neuronas vaso-
presinérgicas en el hipotálamo, lo que da como resultado una 
disfunción celular y, finalmente, muerte neuronal.
Síndrome de Kallman. El síndrome de Kallman (SK), de 
Maestre de San Juan o displasia olfatorio-genital es la forma 
más común de hipogonadismo congénito aislado y puede 
ocurrir esporádicamente o como un trastorno genético con 
herencia ligada al cromosoma X, autosómica dominante o 
autosómica recesiva con penetrancia incompleta y con ex-
presión fenotípica variable. La mutación genética más fre-
cuente es la deleción del gen KAL-1 cuyo producto final es 
la anosmina-1, que en condiciones normales dirige la migra-
ción de las neuronas productoras de hormona liberadora de 
gonadotrofinas (GnRH) desde la placa olfativa hasta el hipo-
tálamo.
En el SK la deficiencia de GnRH se asocia a una variedad 
de características fenotípicas no reproductivas como la pér-
dida del sentido del olfato (anosmia o hiposmia) y problemas 
oculares, renales, cardíacos y del esqueleto óseo. El diagnós-
tico de SK con frecuencia resulta complicado, debido a la 
heterogeneidad genética y al amplio espectro de presenta-
ción fenotípica, y el diagnóstico se realiza con frecuencia en 
la adolescencia tardía o en la edad adulta temprana. Cual-
quier signo de propiedades eunucoides asociado a anosmia o 
hiposmia confirmaría el diagnóstico de SK.
El tratamiento oportuno para inducir la pubertad tam-
bién puede ser crucial para la salud sexual, ósea y metabólica 
y para la minimización de los efectos psicológicos que pue-
den asociarse con la enfermedad. El régimen de tratamiento 
para el hipogonadismo viene determinado principalmente 
por si el objetivo es el desarrollo de las características sexua-
les secundarias (virilización o estrogenización) o la inducción 
de la fertilidad16.
Síndrome de Bardet-Bield. Es una ciliopatía rara con afec-
tación multisistémica de herencia autosómica recesiva con 
penetrancia incompleta y asociada a fenotipos variables. 
Hasta la fecha se conocen 21 genes implicados en la patoge-
nia de la enfermedad.
Clínicamente se pueden evidenciar seis síntomas prima-
rios que son: obesidad, retinopatía pigmentaria, polidactilia 
postaxial, riñones poliquísticos, hipogenitalismo y trastornos 
del aprendizaje. La retinopatía pigmentaria es el único sínto-
ma constante después de la infancia, mientras que la expre-
sión clínica del resto de los síntomas es variable, generalmen-
te desarrollándose entre los 20 y 30  años. Alrededor del 
50-80% de los pacientes tienen malformaciones renales 
(quistes renales, agenesia o cicatrización) e insuficiencia re-
nal que progresa a enfermedad renal terminal17. Los sínto-
mas secundarios son: retraso del desarrollo, déficit en el ha-
bla, braquidactilia o sindactilila, defectos dentales, ataxia o 
dificultad en la coordinación, déficit olfatorio, diabetes me-
llitus y enfermedad congénita cardíaca. Para establecer el 
diagnóstico de la enfermedad se recomienda la presencia de 
al menos 4 de los 6 síntomas primarios o 3 síntomas prima-
rios y 2 secundarios18.
Existen otras ciliopatías con cierto grado de superposi-
ción con síndrome de Bardet-Bield con las que se debe rea-
lizar un diagnóstico diferencial como el síndrome de Lau-
rence-Moon (sin polidactilia), síndrome de Biemond (sin 
distrofia pigmentaria retiniana) y el síndrome de Alström 
autosómico recesivo que está asociado con distrofia pigmen-
taria retiniana atípica y sordera neurosensorial18.
El manejo del síndrome de Bardet-Biedl es sintomático, 
centrándose en el manejo agresivo de la diabetes mellitus, la 
hipertensión arterial y el síndrome metabólico para minimi-
zar el impacto que estas condiciones tienen en los principales 
órganos vulnerables como son los ojos y los riñones. Se debe 
prestar especial atención al control del peso19.
Síndrome DIDMOAD o de Wolfram. El síndrome de 
Wolfram es un trastorno genético raro de herencia auto-
sómica recesiva, con una prevalencia estimada de 1 por 
160 000-770 000 habitantes20.
Las manifestaciones más comunes del síndrome de Wol-
fram o DIDMOAD incluyen DIC (DI, diabetes insupidus), 
diabetes mellitus (DM, diabetes mellitus), atrofia del nervio 
óptico (OA, optic atrophy), sordera neurosensorial (D, deaf-
ness), problemas del tracto urinario y dificultades neurológi-
cas progresivas. La diabetes mellitus suele ser la primera 
manifestación, y generalmente se diagnostica alrededor de 
los 6 años de edad.
La presencia de DIC, sordera neurosensorial, signos 
neurológicos como ataxia, neuropatía autonómica y epilepsia 
y vejiga neurogénica en combinación con diabetes mellitus o 
atrofia del nervio óptico deben alertar sobre la sospecha de 
este síndrome, el cual se confirmaría mediante estudio gené-
tico21.
Aunque actualmente no hay tratamientos efectivos que 
logren retrasar, detener o revertir la progresión de la enfer-
medad, una vigilancia clínica estrecha y el tratamiento sin-
tomático de las manifestaciones clínicas ayuda a aliviar los 
síntomas debilitantes y mejorar la calidad de vida de los pa-
cientes.
Síndrome de Pallister-Hall. El síndrome de Pallister-Hall 
(SPH) se hereda de forma autosómica dominante, aunque 
alrededor del 25% de las personas tienen una mutación pa-
togénica de novo.
El SPH se caracteriza por un espectro de anomalías que 
van desde polidactilia, epiglotis bífida asintomática y hamar-
toma hipotalámico en el extremo más leve hasta hendidura 
laringotraqueal con letalidad neonatal en el extremo más se-
vero. Estos pacientes pueden presentar insuficiencia hipofi-
saria y fallecer al nacer por ISS no diagnosticada y no tratada. 
El diagnóstico se puede establecer en un probando con ha-
martoma hipotalámico y polidactilia mesoaxial22. La identifi-
cación de una mutación patogénica heterocigótica en GLI3 
confirmaría el diagnóstico.
Las alteraciones endocrinas se tratan como en la pobla-
ción general, primando el tratamiento de la deficiencia de 
cortisol por su potencial mortalidad.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
Principales causas adquiridas de síndromes 
hipotalámicos
Tumorales
Tumores primarios intracraneales. En los niños, el tumor 
más frecuente del área selar y paraselar es el craneofaringioma, 
aunque hasta un 25% pueden aparecer en pacientes mayores 
de 25 años (fig. 2, imagen izquierda). Los síntomas debidos al 
efecto masa y aumento de la presión intracraneal son los más 
frecuentes en el momento del diagnóstico. Más del 80% de los 
niños presentan datos clínicos de disfunción endocrina, siendo 
los déficits de GH y de gonadotrofinas los más frecuentes.
En adultos, los adenomas hipofisarios (AH) son las lesio-
nes tumorales más frecuentes en la región selar y los segun-
dos más frecuentes del sistema nervioso central (SNC) 
(fig. 2, imagen centro). Los pacientes con AH pueden pre-
sentarse inicialmente con síntomas de disfunción endocrina 
como infertilidad, disminución de la libido y galactorrea, o 
con síntomas neurológicos como cefalea y alteraciones visua-
les. El diagnóstico también se puede realizar de forma inci-
dental tras la obtención de imágenes por un problemano 
relacionado en un paciente asintomático (incidentaloma hi-
pofisario). En el enfoque diagnóstico de un AH, se debe eva-
luar la función hipofisaria de forma completa, ya que el 
hipopituitarismo es común, sobre todo en el caso de macro-
adenomas, y valorar realizar otras pruebas como son una va-
loración oftalmológica en función de las características de las 
lesiones o la clínica del paciente. El tratamiento, cuando esté 
indicado, será generalmente quirúrgico, salvo en prolactino-
mas que suelen responder a tratamiento médico.
Tumores metastásicos. Los cánceres de mama (37,2%) y 
pulmón (24,2%) son los tumores malignos primarios más 
comunes asociados con metástasis hipofisarias, seguidos de 
próstata (5%), riñón (5%) y linfoma (fig. 2, imagen derecha). 
La hipófisis posterior es la que se afecta con mayor frecuen-
cia. Los síntomas más comunes en el momento del diagnós-
tico son el panhipopituitarismo (27,7%) y la DIC (27,7–
70%). La presencia de DIC es muy infrecuente en AH, y su 
existencia en un paciente con una lesión selar debe hacernos 
pensar en la posibilidad de tumores metastásicos, enfermeda-
des infiltrativas y otras etiologías. Las metástasis hipotalámi-
cas son poco habituales y con frecuencia se asocian a com-
presión de la glándula hipofisaria y del quiasma óptico, lo 
que conduce a DIC, afectación visual y defectos cognitivos23.
Las modalidades de tratamiento actualmente disponibles 
incluyen la cirugía, radiocirugía, radiación total del cerebro 
y quimioterapia, junto con el reemplazo de las deficiencias 
hormonales.
Infiltrativas
Neurosarcoidosis. La neurosarcoidosis (NS) es un trastor-
no neuroinflamatorio raro con múltiples manifestaciones 
clínicas, por lo que representa un gran reto diagnóstico. Apa-
rece en el 5-16% de los pacientes con sarcoidosis.
Se debe sospechar ante un paciente con sarcoidosis conoci-
da que desarrolle clínica neurológica y en aquellos pacientes 
con un síndrome neurológico «típico» para NS24. Los síntomas 
relacionados con la afectación del eje hipotálamo-hipofisario 
más frecuentes son la DIC y la galactorrea. En la neuroimagen, 
los hallazgos típicos en la resonancia magnética (RM) hipotála-
mo-hipofisaria incluyen un engrosamiento dural difuso que 
realza de manera homogénea en las imágenes potenciadas en 
T1 tras la administración de contraste, pero que son hipointen-
sos en imágenes ponderadas en T1. El engrosamiento del tallo 
hipofisario con la «pérdida de la señal brillante de la neurohi-
pófisis» es otro hallazgo frecuente. El diagnóstico confirmato-
Fig. 2. Craneofaringioma. Se observa corte coronal en secuencia T1 tras la administración de contraste (imagen izquierda). Macroadenoma hipofisario, el cual es obser-
vado en un corte sagital, secuencia T1 sin contraste (imagen central). Metástasis hipofisaria. Corte sagital en secuencia T1 con contraste (imagen derecha).
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EJE HIPOTÁLAMO HIPOFISARIO. FISIOLOGÍA Y PATOLOGÍA
rio se basa en demostrar la presencia de granulomas no caseifi-
cantes en ausencia de otras enfermedades granulomatosas.
El 40-82% de los pacientes responden al tratamiento con 
corticosteroides. En pacientes no respondedores o con nece-
sidad de tratamiento a largo plazo, los inmunosupresores de 
segunda línea como azatioprina, metotrexato o ciclofosfami-
da pueden ser de utilidad. Otras alternativas son las terapias 
dirigidas como anti-TNF-α.
Histiocitosis de Langerhans. La histiocitosis de células de 
Langerhans (HCL) es una enfermedad rara caracterizada 
por una proliferación aberrante de células dendríticas espe-
cíficas, llamadas células de Langerhans, que pertenecen al 
sistema monocito-macrófago. Aparece con mayor frecuencia 
en niños, con una incidencia de 3-5 casos por millón de ha-
bitantes y año25. El sistema hipotalámo-hipofisario está invo-
lucrado en el 5-50% de los niños con HCL y entre el 17-25% 
de ellos desarrollan DIC, que es la manifestación endocrina 
más común. La DIC se suele desarrollar al año del diagnós-
tico, aunque puede ocurrir en cualquier momento durante el 
curso de la enfermedad. La disfunción adenohipofisaria apa-
rece en el 20% de los pacientes y casi siempre se asocia a 
DIC. El déficit de GH es el más frecuente (más del 42% de 
los pacientes), seguido del déficit de gonadotrofinas (53-
58%). Las alteraciones endocrinas son permanentes, por lo 
que es obligado instaurar un tratamiento de remplazo hor-
monal adecuado25. El diagnóstico definitivo es histológico, 
pero no se recomienda realizar biopsia del tallo hipofisario 
en lesiones menores de 7 mm debido a los riesgos asociados 
al procedimiento, y en lesiones mayores de 7  mm se debe 
tener en cuenta la localización y el balance riesgo/beneficio.
El tratamiento estándar de la histiocitosis multisistémica 
es la quimioterapia con vinblastina y prednisona, con tasas de 
curación inferiores al 50%. En pacientes con histiocitosis 
refractaria al tratamiento estándar, los inhibidores de tirosin-
quinasa pueden ser una alternativa terapéutica; existen estu-
dios que han demostrado la eficacia de imatinib y veramufe-
nib en este tipo de lesiones.
Autoinmunes
Neuro-infundibulohipofisitis autoinmune y diabetes in-
sípida idiopática. La neuro-infundibulohipofisitis (NIH) 
autoinmune es un trastorno caracterizado por infiltración 
inflamatoria focal o difusa y diversos grados de destrucción 
de la glándula hipofisaria. La afectación de la adenohipófisis 
(adenohipofisitis o hipofisitis) es más frecuente, y suele ocu-
rrir durante la gestación y en el período posparto. La afecta-
ción de la neurohipófisis (NIH) es menos frecuente y da lu-
gar a DIC. La NIH es infrecuente en la gestación o posparto 
y, con frecuencia, no se conoce su origen (diabetes insípida 
idiopática). La DIC puede ser permanente o transi toria.
El diagnóstico definitivo de la NIH se obtiene con la 
biopsia de la lesión, pero teniendo en cuenta los riesgos del 
procedimiento se debe valorar cuidadosamente su indica-
ción. La historia clínica y los datos radiológicos de la neuroi-
magen (pérdida de la «mancha brillante» de la neurohipófi-
sis y engrosamiento del tallo infundibular [más de 4 mm]) 
suelen ser suficientes para el diagnóstico en un contexto clí-
nico adecuado. Se debe realizar un diagnóstico diferencial 
con otros procesos que cursen con engrosamiento del tallo 
hipofisario mediante la historia clínica y pruebas comple-
mentarias como la radiografía de tórax, enzima convertidora 
de angiotensina (ECA), detección de tuberculosis, IgG4 y 
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)26.
El tratamiento con corticoides puede ser útil, aunque los 
resultados son contradictorios. En algunos estudios, su uso 
se ha asociado a una regresión del engrosamiento del tallo 
hipofisario y de la DIC, pero en otras series no se ha encon-
trado ningún beneficio27. En pacientes con síntomas por 
efecto masa que no responden a corticoides se debería valo-
rar realizar una cirugía descompresiva.
Nutricionales y metabólicas
Dentro de los trastornos nutricionales destaca la anorexia 
nerviosa (AN) por su relativa elevada frecuencia. Se trata 
realmente de un trastorno psiquiátrico, caracterizado por 
una alteración de la imagen corporal, restricción alimentaria 
y bajo peso corporal.
La disfunción del eje hipotalámico-hipofisario es fre-
cuente e incluye hipogonadismo hipogonadotrófico con de-
ficiencia relativa de estrógenos y andrógenos, resistencia a la 
GH, hipercortisolismo, síndrome del enfermo eutiroideo, 
hiponatremia e hipooxitocemia, entre otros28. Aunque la ma-
yoría de los trastornos endocrinos son el resultado de una 
adaptación al estado de inanición crónica y revierten con la 
recuperación del trastorno alimentario, muchos de ellos con-
tribuyen al deterioro de la integridad esquelética, siendo la 
resistencia a la GH, junto con el déficit relativode IGF1, el 
factor más importante de pérdida de masa ósea.
Infecciosas
Las enfermedades infecciosas que afectan a la región hipotá-
lamo-hipofisaria pueden ser víricas, fúngicas y bacterianas.
La insuficiencia hipofisaria puede ocurrir en la fase aguda 
o en la etapa tardía de meningitis/encefalitis vírica. Los 
agentes víricos causales de infecciones del SNC incluyen, 
principalmente, herpes simple y citomegalovirus, varicela y 
enterovirus.
Las infecciones fúngicas que afectan a la hipófisis son muy 
infrecuentes. La aspergilosis es de las más habituales, aunque 
la aspergilosis del seno esfenoidal que se extiende hacia la re-
gión selar es extremadamente rara. Los síntomas van a depen-
der del tipo y grado de destrucción de las estructuras anatómi-
cas. El tratamiento recomendado es quirúrgico, con el 
objetivo de eliminar radicalmente la lesión micótica infectada.
En el grupo de infecciones bacterianas, es de destacar la 
afección producida por la tuberculosis. La hipofisitis tuber-
culosa se presenta con frecuencia con características de dis-
función adenohipofisaria, como el hipopituitarismo con hi-
perprolactinemia que causa galactorrea y amenorrea en 
mujeres y disminución de la libido en hombres25. La DIC 
también es habitual, y los síntomas más frecuentes en el mo-
mento del diagnóstico son la cefalea y las alteraciones visua-
les. No siempre están presentes otros síntomas y signos de 
tuberculosis activa. El tratamiento antituberculoso es obliga-
torio y la terapia de reemplazo hormonal puede ser necesaria 
en los pacientes con déficits hipofisarios.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)
Vasculares
Dentro de las enfermedades vasculares que pueden compro-
meter el eje hipotálamo-hipofisario, destaca la apoplejía hi-
pofisaria por su frecuencia y potencial letalidad si no se tra-
ta29. En la actualización sobre adenomas hipofisarios y 
adenomas hipofisarios no funcionantes se describe el tema 
con mayor detalle.
Traumática
Traumatismos craneoencefálicos. Los traumatismos cra-
neoencefálicos (TCE) que causen una destrucción del tallo 
hipofisario van a producir un cuadro característico de disfun-
ción hipofisaria, conocido como síndrome de aislamiento 
hipofisario (SAH). Otras causas del SAH son la transección 
quirúrgica, tumores y granulomas. Uno de los datos clínicos 
más habituales es la DIC, presente en casi todos los pacientes 
con secciones cercanas al hipotálamo. La evolución clínica 
del trastorno va a depender del grado de preservación de las 
terminaciones nerviosas de la región superior del tallo hipo-
fisario. El síndrome trifásico (poliuria inicial, balance hídrico 
normal y DIC) aparece en menos de un 50% de los pacien-
tes. Debemos tener en cuenta que el proceso de recupera-
ción de la DIC tras un TCE puede ser de meses o inclu-
so años. Otros hallazgos clínicos son los déficits de hormonas 
adenohipofisarias y la hiperprolactinemia con o sin galacto-
rrea. También se debe tener en cuenta que, aunque la DIC 
suele aparecer en la fase aguda del TCE y generalmente se 
recupera, mientras que el hipopituitarismo parcial o comple-
to puede desarrollarse meses o años después de TCE y por 
ello no diagnosticarse hasta pasado un largo tiempo después 
del TCE.
Funcional
Dentro de las causas funcionales de las alteraciones hipotála-
mo-hipofisarias se encuentran la epilepsia diencefálica, los 
fármacos, el síndrome de Hayek-Peake, el SIADH idiopáti-
co, el síndrome de Kleine-Levin, el síndrome periódico de 
Wolff y el síndrome de privación psicosocial.
El síndrome de deprivación social se describió por pri-
mera vez en 1963 por Patton y Gadner27. El trastorno hace 
referencia a niños que viven en un medio familiar alterado, 
que presentan un retraso importante de la talla debido a una 
alteración reversible de la secreción de las hormonas del ló-
bulo anterior de la hipófisis. La alteración se normaliza al 
alejar al niño del medio familiar conflictivo.
Manejo diagnóstico
Para diagnosticar y tratar correctamente las enfermedades 
hipotalámicas o hipofisarias, se deben tener en considera-
ción cuatro aspectos: la extensión de la lesión, la repercusión 
fisiológica, la causa específica y el entorno psicosocial. To-
dos los pacientes con sospecha de disfunción hipotálamo-
hipofisaria deben ser sometidos a un estudio hormonal com-
pleto. Mientras que para el eje tiroideo, gonadal y lactotropo 
suelen ser suficientes las determinaciones hormonales basa-
les; para la evaluación del eje corticotropo y somatotropo 
suelen ser necesarias pruebas funcionales de reserva hipofi-
saria.
Las determinaciones hormonales y otras pruebas com-
plementarias que se deben realizar para el diagnóstico del 
hipopituitarismo se comentan en detalle en la actualización 
dedicada al hipopituitarismo en esta misma unidad temática, 
y el diagnostico específico de los distintos síndromes hormo-
nales se comentan en el apartado correspondiente del sín-
drome a lo largo del texto.
Tratamiento de las alteraciones 
hipotálamo-hipofisarias
No hay un tratamiento específico del síndrome hipotalámi-
co. Será necesario tratar los síntomas que aparezcan y reali-
zar un abordaje multidisciplinar. Se debe tener en cuenta que 
cuando existe un déficit combinado, el orden de la sustitu-
ción terapéutica es muy importante. El primer eje que se 
debe sustituir es el corticosuprarrenal, seguido del tiroideo y 
posteriormente el gonadal y somatotrofo. En la actualización 
titulada «Adenomas hipofisarios y adenomas hipofisarios no 
funcionantes» se comenta el tratamiento de los distintos dé-
ficits hormonales en detalle.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran 
que para esta investigación no se han realizado experimentos 
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en 
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. 
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos 
de pa cientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de inte- 
reses.
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