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GLUCOGENÓLISIS: 70 a 100mg/dL son los niveles normales de glucosa en sangre (normoglucemia), cuando esta empieza a disminuir, manda una señal de alarma a la médula adrenal y esta en respuesta produce adrenalina que llega a los receptores para que aumente el AMPc y se empiece la degradación del glucógeno (glucogenólisis). Esto empieza cuando dormimos y es el mecanismo que usamos para llevar glucosa al cerebro. La producción de adrenalina es directamente proporcional al índice de disminución de la glucosa, entre mas señal de emergencia por falta de glucosa sea enviada a la médula adrenal, mas adrenalina se va a producir. Situación 1: La adrenalina se dirige a través de la sangre hacia el músculo para que este libere glucosa. 1. Luego de una señal de alarma por bajos niveles de glucosa, la médula adrenal libera adrenalina al torrente sanguíneo y esta llega a las células del músculo. 2. Una vez allí, primero se forma un complejo adrenalina-receptor, esto provoca que la célula libere la subunidad alfa de la proteína G de su membrana celular, que se unirá a un adenilato ciclasa que se encontraba inactivo, formando ahora un complejo activo y permitiendo la entrada de ATP. Este proceso permite que el ATP se transforme en AMPc. 3. El AMPc se va a unir a la subunidad reguladora de la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), que se encontraba inactiva, dejando en libertad la subunidad catalítica de la PKA transformando la PKA a un estado activo. ojo: Recuerda que la PKA es una enzima que modifica moléculas y se compone de dos subunidades, la reguladora y la catalítica. 4. Esta subunidad catalítica se une a una fosforilasa quinasa que está inactiva y que, gracias a esta unión la fosforilasa quinasa se activa y permite ahora la entrada del ATP, a partir de este proceso se forma un complejo llamado fosforilasa quinasa fosforilada. 5. Este complejo ahora va a fosforilar a una fosforilasa b, que ahora será fosforilasa a (activa) 6. La fosforilasa a al estar activa va a actuar sobre el glucógeno y empieza a metabolizarlo. un fosfato se une a esta fosforilasa y liberan glucosa-1- fosfato (glucosa fosforilada) como resultado final. Nota: la glucosa fosforilada no puede ir a la sangre. Recuerda que el musculo no libera glucosa al torrente sanguíneo debido a que la fabrica fosforilada, él la reserva para su uso personal. En el caso del hígado, él se encarga en el retículo endoplasmático de sus células de llevar a cabo esta desfosforilación que le permitirá liberar la glucosa a la sangre. Médula adrenal Situación 2: En este caso hay dos mensajeros: El glucagón y la adrenalina se dirigen a través de la sangre hacia el hígado para que este libere glucosa. 1. El glucagón como sabemos esta siendo producido por las células α-pancráticas. Este se dirige hacia las células del hígado donde formará un complejo glucagón-receptor. 2. A partir de ese momento el adenilato ciclasa que se encontraba inactiva se activará y permitirá la entrada de ATP, transformándolo en AMPc 3. El AMPc se va a unir a la subunidad reguladora de la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), que se encontraba inactiva, dejando en libertad la subunidad catalítica de la PKA transformando la PKA a un estado activo. 4. Esta subunidad catalítica se une a una fosforilasa quinasa que está inactiva y que, gracias a esta unión la fosforilasa quinasa se activa y permite ahora la entrada del ATP, a partir de este proceso se forma un complejo llamado fosforilasa quinasa fosforilada. 5. Este complejo ahora va a fosforilar a una fosforilasa b, que ahora será fosforilasa a (activa) 6. La fosforilasa a al estar activa va a actuar sobre el glucógeno y empieza a metabolizarlo. un fosfato se une a esta fosforilasa y liberan glucosa-1- fosfato (glucosa fosforilada) como resultado final. --------(Si, a partir del paso 3 el proceso es el mismo) --------------------------------- 1. Por otro lado, la adrenalina forma el complejo adrenalina-receptor en las células hepáticas, activando dentro de estas al fosfatidil inositol 4,5-bifosfato y va a pasar a ser inositol trifosfato(ip3) + diacilglicerol. 2. El ip3 va a actuar como un efector de señal entrando al retículo endoplasmático, donde liberará al calcio hacia el citoplasma. 3. El calcio se une a la calmodulina, lo que provoca la activación del calcio calmodulina fosforilasa quinasa. 4. Esto provoca que la fosforilasa quinasa B (inactiva) pase a ser fosforilasa quinasa A (activa). 5. La fosforilasa a al estar activa va a actuar sobre el glucógeno y empieza a metabolizarlo. un fosfato se une a esta fosforilasa y liberan glucosa-1- fosfato (glucosa fosforilada) como resultado final. 6. En el retículo endoplasmático hay una enzima llamada glucosa fosfatasa que se encargará de la desfosforilación de la glucosa 1p, liberando Glucosa propia al torrente sanguíneo. Estando en un estado prepandial (antes de comer, 1° ayuno. Cerca de la madrugada) la producción de glucógeno debe detenerse, para ello existen varios mecanismos “simultáneos” que evitarán a toda costa que las células sigan almacenando las moléculas de glucosa: Como sabemos el glucagón estimula la producción de adenilato ciclasa y por ende la producción de AMPc, a medida que me va aumentando el AMPc se va activando la subunidad catalítica de la PKA (paso 3), esta subunidad c de inmediato iniciará a enviar una señal que empiece a inhibir la glucógeno sintetasa que ha estado activa durante el día. Una vez pasa este proceso se permite la entrada de ATP y se activa la fosforilasa quinasa fosforilada, que también va a actuar para inhibir glucógeno sintetasa. La adrenalina por su parte ya sabemos que fomenta el aumento del calcio citosólico, cuando el calcio se une a una calmodulina y forma el complejo calcio calmodulina fosforilasa quinasa (en el paso 3), ésta también va a ayudar a inhibir la glucógeno sintetasa, debido a que activa otra enzima llamada glucógeno sintetasa quinasa. o El diacilglicerol que se forma en el paso 1 me va a activar PKAc , al activarse esta molécula va a actuar sobre la glucógeno sintetasa inhibiéndola. Como pudimos ver son 4 actores que van a inhibir la glucógeno sintetasa para que el cuerpo deje de almacenar glucosa y ahora pase a liberar toda la que consumimos durante el día al torrente sanguíneo. Todo este proceso del manejo del glucógeno va a depender de la acción de la proteína inhibidor-1 que se encarga de la metabolización de este, si esta proteína se activa, la síntesis de glucógeno también. Ahora nos vamos a ubicar en el momento en que nos levantamos a desayunar: 1. Debemos saber que la proteína inhibidor-1 depende de la proteína quinasa dependiente de AMPc (su producción es directamente proporcional) 2. La PKA se va a unir a la proteína inhibidor-1 y permitirá la entrada de ATP, como resultado se formará la proteína inhibidor 1-P 3. Esta ultima proteína se encargará de activar la fosfoproteína fosfatasa 2 que estaba inactiva, esta por medio de un proceso de hidrolisis liberará la fosfoproteína fosfatasa 1. 4. Con la producción de la fosfoproteína fosfatasa 1 va a pasar que: a. Se active la fosforilasa quinasa b. La fosforilasa a (forma activa) pase a ser fosforilasa b (forma inactiva) c. La glucógeno sintetasa se active, dado que como empezamos a comer, el cuerpo necesita de esta enzima para que todos los carbohidratos que consumamos se empiecen a almacenar. Cuando el cuerpo necesite que la síntesis de glucógeno se detenga (es decir en la noche, cuando no estamos comiendo y el organismo requiera azúcar) la proteína inhibidor-1 simplemente se inactiva y con esto todos los procesos que desencadena, incluida la activación de la glucógeno sintetasa. Recordemos que el almacén de glucógeno se encuentra en el hígado, aquí se va a almacenar en grupitos y por el microscopio se verá en forma de gránulos. Las cadenas de glucógeno están formadas pormonómeros que son las moléculas de glucosa, unidas entre sí por enlaces alfa 1,4 y enlaces alfa 1,6(ramificaciones). Generalidades del glucógeno: Está presente en la mayoría de células animales. Abunda más en el hígado que en el músculo. Es un polímero cuyo monómero es la glucosa. En los hepatocitos es donde se almacenan los gránulos de glucógeno. Su peso molecular es elevado y aun así es soluble en agua. Es el análogo del almidón. Cuando se empieza la degradación del glucógeno se inicia por los enlaces alfa 1-4 por sus extremos hacia adentro (no desde el centro hacia afuera). La glucogenina es la proteína que conserva la rama principal del “árbol” de glucógeno. Es supremamente importante, tanto que no se acaba sino se renueva. En el proceso de síntesis de glucógeno se forman las ramas de la molécula que van unidas a ella a través de enlaces alfa 1,6 gracias a la enzima ramificante. En el rompimiento de la molécula entonces actúa la enzima desramificante. En el caso de la degradación de los enlaces alfa 1,4 va a actuar la enzima glucógeno fosforilasa o fosforilasa a. El piroxidal fosfato es un derivado de la vitamina B6 que actúa como un grupo prostético de la glucógeno fosforilasa. Esta enzima es la que se encarga de liberar la glucosa 1p. Para tener en cuenta: Cuando se esta dando la degradación de las cadenas de glucógeno, aquellas moléculas de glucosa unidas directamente al enlace alfa 1,6 serán liberadas como una glucosa propia. Aquellas moléculas unidas a través de enlaces alfa 1,4 en cambio, serán liberadas como glucosa 1p por lo que el hígado tendrá que defosforilarlas antes de enviarlas al torrente sanguíneo. En ese proceso desramificante actúan 3 enzimas: o La alfa 1,4 transferasa o La alfa 1,6 glucosidasa o Glucógeno fosforilasa METABOLISMO DEL GLUCÓGENO EN HÍGADO: EN OTROS TEJIDOS: ¿Cómo y quienes regulan la glucogenólisis?: o La glucógeno fosforilasa es una de las enzimas principales, actúa de manera diferente en el hígado que en el músculo. o Dado que el destino metabólico del glucógeno es diferente, la glucogenólisis está regulada por señales hormonales diferentes en cada tejido (glucagón en el hígado y β-adrenérgicos en el músculo). El glucagón se produce en respuesta a niveles bajos de glucosa. Notas: La mayor cantidad de glucógeno se almacena en hígado. En musculo también pero no tanto como en hígado. El glucógeno es producido por la glucógeno sintasa. En la noche se detiene la síntesis de glucógeno debido a que es en este momento donde el cuerpo requiere de glucosa para llevar a cabo diferentes procesos. Es por ello que en la noche nuestros niveles de azúcar en sangre aumentan, dado que el hígado empieza a liberar las moléculas de glucosa de sus almacenes de glucógeno hacia el torrente sanguíneo. Cuando yo empiezo a desayunar la proteína inhibidor-1 se activa y el páncreas inicia a liberar insulina
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