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Biológicas / Saúde

Ramso

20/2/2024

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TRANSPORTADOR DE SEROTONINA: UNA REVISIÓN TEÓRICA BASADA EN LOS
POLIMORFISMOS DEL GEN 5-HTTPLR, ESTRUCTURA, INTERACCIONES DE LOS DOMINIOS
CITOPLASMÁTICOS Y PRINCIPALES SITIOS DE UNIÓN A IONES Y SUSTRATOS PARA EL
DISEÑO DE FÁRMACOS ALTAMENTE SELECTIVOS.

JUAN CARLOS BOJACÁ SABARIA

UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIÓN
PROYECTO CURRICULAR LICENCIATURA EN QUÍMICA BOGOTÁ D.C 2021
TRANSPORTADOR DE SEROTONINA: UNA REVISIÓN TEÓRICA BASADA EN LOS
POLIMORFISMOS DEL GEN 5-HTTPLR, ESTRUCTURA, INTERACCIONES DE LOS DOMINIOS
CITOPLASMÁTICOS Y PRINCIPALES SITIOS DE UNIÓN A IONES Y SUSTRATOS PARA EL
DISEÑO DE FÁRMACOS ALTAMENTE SELECTIVOS.

JUAN CARLOS BOJACÁ SANABRIA

Proyecto de grado para obtener el título de
Licenciado en Química

Director:
James Oswaldo Guevara Pulido, PhD
Docente-Licenciatura en Química
Universidad Distrital Francisco José de Caldas
Docente – Dpto de Química
Universidad del Bosque

Director: Josué Anselmo García Ortíz
Docente-Licenciatura en Química
Universidad Distrital Francisco José de Caldas

UNIVERSIDAD DISTRITAL FRANCISCO JOSÉ DE CALDAS FACULTAD DE CIENCIAS Y EDUCACIÓN
PROYECTO CURRICULAR LICENCIATURA EN QUÍMICA BOGOTÁ D.C 2021

Nota de aceptación:

Firma del presidente del jurado.

Firma del jurado.

Bogotá. D.C.,--------------- de ---------------2021.
Agradecimientos

Al Dr. James Oswaldo Guevara expreso mi gratitud, respeto y admiración, ya que con él
entendí los conceptos de disciplina y esfuerzo a la hora de ejercer la docencia y hacer
investigación, además de agradecerle por la oportunidad de poder trabajar con él, de
brindarme su acompañamiento y conocimientos en pro de la mejora conceptual durante
distintos momentos en el proceso de formación académica y profesional, como también
agradezco por sus consejos, ayuda y confianza en la elaboración de este trabajo. A mi director
Josué Anselmo García Ortíz por brindarme la confianza y la oportunidad de poder trabajar en
su línea de investigación.

A la licenciada Alexandra Zambrano por su ayuda incondicional en todo mi proceso de
formación, por sus consejos y ayuda, por creer en mí y ayudarme a crecer intelectualmente
durante todo el proceso en la universidad Distrital.

A mi familia por el apoyo constante durante mi proceso académico y profesional, por la ayuda
durante todos estos años y por depositar toda su confianza en mí.

¡Gracias!

TABLA DE CONTENIDO

JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................... 3
1. OBJETIVOS ................................................................................................................... 4
1.1. OBJETIVO GENERAL: ........................................................................................... 4
1.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: .................................................................................. 4
2. METODOLOGÍA ............................................................................................................ 5
2.1. Definición de la temática y subtemas ...................................................................... 5
2.2. Temática: Transportador de serotonina .................................................................. 5
2.3. Búsqueda de información: ...................................................................................... 5
2.4. Organización de la información ............................................................................... 5
2.5. Lectura y Análisis de la información ........................................................................ 5
2.6. Criterios de inclusión y exclusión: ........................................................................... 6
3. MARCO TEÓRICO ........................................................................................................ 7
3.1. GENÉTICA SERT ................................................................................................... 7
3.1.1. LA BIOLOGÍA DE LA VARIACIÓN DE 5-HTTLPR ......................................... 11
3.1.2. 5-HTTLPR Y EMOCIONALIDAD .................................................................... 13
3.1.3. 5-HTTLPR Y FUNCIÓN CEREBRAL ............................................................. 15
3.1.4. GEN POR MEDIO AMBIENTE (G x E) PAPEL DE INTERACCIÓN EN EL
POLIMORFISMO SLC6A4 ........................................................................................... 15
3.1.5. FARMACOGENÉTICA DE LOS POLIMORFISMOS 5-HTT Y SELECTIVA
RESPUESTA DEL INHIBIDOR DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) ..... 16
3.1.6. EFECTOS DE 5HTTLPR SOBRE LA UNIÓN DEL TRANSPORTADOR DE
SEROTONINA ............................................................................................................. 17
3.2. LOCALIZACIÓN ................................................................................................... 17
3.3. ESTRUCTURA SERT ........................................................................................... 18
3.4. SITIOS DE UNIÓN A SUSTRATOS ...................................................................... 24
3.5. SITIOS DE UNIÓN A IONES. ............................................................................... 31
3.6. TRANSPORTE DE SEROTONINA ESTIMULADO POR Cl- ................................. 34
3.7. SALIDA E INTERCAMBIO DE 5-HT ..................................................................... 35
3.8. SITIO DE UNIÓN ISRS EN GENERAL ................................................................. 36
3.8.1. PAROXETINA ................................................................................................ 36
3.8.2. (R y S) CITALOPRAM ................................................................................... 40
3.8.3. FLUOXETINA ................................................................................................ 43
3.8.4. SERTRALINA ................................................................................................ 45
3.9. SITIO DE UNIÓN A TCA EN GENERAL ............................................................... 46
3.9.1. DESIPRAMINA .............................................................................................. 46
3.9.2. DOXEPINA .................................................................................................... 48
3.9.3. CLOMIPRAMINA ........................................................................................... 48
3.9.4. IMIPRAMINA ................................................................................................. 51
3.10. SITIOS DE UNIÓN A CHOL. ............................................................................. 51
3.11. DISLOCACIÓN DE Na + DEL SITIO Na2 PROMUEVE LA ENTRADA DE AGUA IC,
LO QUE PROVOCA LA TRANSICIÓN AL ESTADO IF. .................................................. 52
3.12. EFECTO ALOSTÉRICO DE LA UNIÓN DEL SUSTRATO O INHIBIDOR AL SITIO
S2. ................................................................................................................................... 53
3.13. CONFORMACIONES MAT Y TRANSLOCACIÓN DE SUSTRATO ........................ 55
3.14. LA CORRIENTE MÁXIMA: CAMBIO CONFORMACIONAL Y DISOCIACIÓN
CITOPLÁSMICA DE Na + ............................................................................................... 57
3.15. UNIÓN DE K + A SERT ABIERTO HACIA ADENTRO ........................................... 59
3.16. RETORNO DE SERT LIGADO A K + A UN ESTADO ABIERTO HACIAAFUERA . 60
3.17. PUERTAS EXTRACELULARES E INTRACELULARES ......................................... 61
4. CONCLUSIONES: ....................................................................................................... 62
5. BIBLIOGRAFÍA: .................................................................................................... 63

ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1: Diagrama de la región de polimorfismo asociada al gen 5-HTT. ................................ 8
Figura 2: Representación del gen SLC6A4 que codifica el transportador de serotonina………..9
Figura 3: Descripción general del sistema de serotonina…………………………………………………….12
Figura 4: Representación esquemática de pasos clave en el ciclo de transporte fisiológico de
hSERT........................................................................................................................................ 18
Figura 5: Alineación de secuencias primarias de hDAT, hSERT, hNET y LeuT bacteriana. ...... 19
Figura 6: Topología transmembrana de hSERT que comprende doce hélices que atraviesan la
membrana conectada por bucles intra y extracelulares (IL, EL)…………………………………………..21
Figura 7: Función y arquitectura del transportador de serotonina humano………………………..22
Figura 8: Descripción general de los residuos en el sitio de unión ocluido de LeuT y los tres
transportadores de monoamina. ............................................................................................. 24
Figura 9: mecanismo de acceso alterno en SERT: Representación gráfica del mecanismo de
acceso alterno propuesto de translocación de sustratos e iones a través de transportadores
de monoaminas. tomado de (Shaili Aggarwal, 2017). ............................................................. 25
Figura 10: Arquitectura de MAT, representada por las estructuras del transportador de
serotonina humana (hSERT): ................................................................................................... 26
Figura 11: Regiones de SERT accesibles a ligandos. ................................................................ 29
Figura 12: Vistas lateral (izquierda) y superior (derecha) de la estructura cristalina de SERT
humana unida con dos moléculas de escitalopram. ............................................................... 31
Figura 13: Sitios de unión centrales de LeuT y SERT con una molécula unida de sustratos. .. 33
Figura 14: Mecanismo actualizado de transporte de 5-HT que contabiliza el anti-puerto con
H +. ........................................................................................................................................... 35
Figura 15: Sitio de unión del sustrato hsSERT y estructura química de la paroxetina…………..36
Figura 16: Las dos poses de unión de paroxetina en el sitio S1 de hSERT. ............................. 38
Figura 17: Estructura de LeuBAT complejado con paroxetina…………………………………………..…39
Figura 18: Modelo putativo de las interacciones entre escitalopram y los sitios ortostéricos y
alostéricos de SERT. ................................................................................................................. 41
Figura 19: Vinculación y reconocimiento de antidepresivos................................................... 42
Figura 20: Clústeres de enlace global obtenidos de simulaciones IFD de R fluoxetina ......... 44
Figura 21: Comparación de las características comunes de la unión de los ISRS a LeuT y los
determinantes clave de la especificidad de los ISRS. .............................................................. 46
Figura 22: Estructura del complejo LeuT-desipramina y mecanismo molecular de inhibición
de LeuT por desipramina. ........................................................................................................ 47
Figura 23: Los TCA se unen en la supuesta vía de permeabilidad de LeuT. ............................ 49
Figura 24: Sitio de unión a clomipramina. ............................................................................... 50
Figura 25: El sitio primario S1 para la unión del sustrato sirve como un sitio de unión al
fármaco ortostérico en hSERT y dDAT ..................................................................................... 51
Figura 26: Espacio conformacional y dinámica estructural de MAT. ...................................... 53
Figura 27: Efecto de moléculas pequeñas unidas a sitios ortostéricos (S1) y sitios alostéricos
(S2) sobre la dinámica intrínseca. ............................................................................................ 54
Figura 28: Modelo de acceso alterno de translocación de sustrato ....................................... 56
Figura 29: Representación del cambio esperado del campo eléctrico a través de un
transportador que acompaña a un cambio de conformación................................................. 57
Figura 30: Corrientes SERT pico y estables inducidas por la aplicación rápida de 5-HT ......... 58

INDICE DE TABLAS
Tabla 1: Una lista de estructuras cocristalizadas de rayos X relevantes de transportadores
descubiertos hasta la fecha unidos a varios ligandos……………………………………………………………19
Tabla 2: Residuos funcionales en MAT humanas y su papel en la habilitación o regulación del
transporte de neurotransmisores……………………………………………………………………………………….27

ABREVIATURAS

SNP: Polimorfismo de un solo nucleótido
VNTR: Repetición en tándem de número variable
5-HTT: Transportador de serotonina
5-HT: Serotonina
5HTTLPR: Región promotora ligada al transportador de serotonina
TEPT: Trastorno de estrés post traumático
ISRS: Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
PET: Tomografía por emisión de positrones
DASB: 3-amino-4-benzonitrilo
SPECT: Tomografía computarizada por emisión de fotón único
FDG: Fluorodesoxiglucosa
SNC: Sistema nervioso central
NSS: Neurotransmisores simportadores de sodio
MAT: Transportadores de monoaminas
LeuT: Transportador de Leucina
TM: Hélices transmembrana
hSERT: SERT humano
SVM: Clasificación-regresión Máquinas de Vector Soporte
LeuBAT: Transportador de leucina bacteriano
LacY: Transportador de lactosa permeasa

RESUMEN
En los últimos 20 años ha tomado gran importancia el estudio del transportador de serotonina
(SERT) debido a que en este se termina la señalización serotoninérgica por medio de la
recaptación dependiente de iones sodio y cloruro del neurotransmisor en las neuronas
presinápticas. Se ha podido demostrar en múltiples investigaciones que una desregulación o
mal funcionamiento de SERT logra afectar en forma considerable los potenciales de activación
neuronal generando fisiopatologías como lo son la depresión, la ansiedad, la falta de apetito
y tendencias suicidas, por lo cual SERT se ha convertido en uno de los objetivos primordiales
de los fármacos antidepresivos y psicoestimulantes que logran inhibir la recaptación y ayudan
a prolongar la señalización de serotonina en las neuronas.

En este documento se realizó una compilación de diferentes artículos científicos centrados
principalmente en la forma en cómo los polimorfismos en el gen 5-HTTLPR logran afectar el
funcionamiento del transportador de serotonina generando diferentes fisiopatologías,
además, la estructura de SERT como también, la forma en cómo posiblemente logra
interactuar por medio de sus sitios de unión con los principales iones, sustratos y fármacos.

INTRODUCCIÓN
De acuerdo a la OMS la depresión es una de las principales causas de discapacidad a nivel
mundial y se ha descubierto que la depresiónconlleva un mal funcionamiento de SERT. A
pesar de la importancia de SERT en el tratamiento de problemas psicológicos, el mecanismo
de transporte de la serotonina no se comprende completamente (Eva Hellsberg, 2019)
El transportador de serotonina desempeña un papel importante con respecto a la regulación
de la biodisponibilidad de la serotonina, ya que, este transportador regula la
neurotransmisión serotoninérgica a través de la remoción de la serotonina del espacio
sináptico, por lo cual, se cree que un cambio enfocado ya sea en la regulación de la expresión
o acción del transportador lograría tener consecuencias en el comportamiento. Se trata de
una proteína importante ya que ayuda en la regulación de la neurotransmisión
serotoninérgica, además, de ser un mediador fundamental en los estados del ánimo, la
impulsividad y las conductas adictivas, incluido el consumo de alcohol, ya que es responsable
de la recaptación sináptica de la serotonina, y además, el sitio activo de algunos
antidepresivos comerciales, el cual se ubica en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.1-12,
2) y su expresión da como resultado una proteína integral de membrana de 600 aminoácido
(Sandra Hernandéz, 2014); (Isabel Pérez Olmos, 2016); (Ana Victoria Valencia, 2012); (Enrique
Becerril Villanueva, 2011).
Su importancia radica principalmente a que las vías serotoninérgicas que son procedentes de
los núcleos del rafe, se logran proyectar en la corteza, el hipocampo y también en las
estructuras subcorticales, y así su función como mediador del comportamiento y abuso de
sustancias logra ser de manera directa, modulando algunos efectos de reforzamiento, o de
manera indirecta, como el principal mediador de los impulsos y estado de ánimo afectivo
(Isabel Pérez Olmos, 2014); (Enrique Becerril Villanueva, 2011); (Ilona Schneider, 2018).
Debido a esto, el transportador de serotonina se ha convertido en un importante objetivo en
las diferentes intervenciones farmacéuticas enfocadas en los trastornos del comportamiento
y del estado de ánimo (K Haddley, 2012). La recaptación de la serotonina está genéticamente
controlada y además se ha evidenciado que una desregulación en la función de SERT
desencadena diferentes rasgos y trastornos conductuales que logran afectar de manera
considerable el estado de percepción y de ánimo, generando casos de depresión, trastorno
bipolar, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos esquizofrénicos, abuso de
sustancias y trastornos alimenticios (Valentina R Garbarino, 2019); (K Haddley, 2012).

JUSTIFICACIÓN
El transportador de serotonina hSERT, pertenece a un grupo de transportadores que
comparten el pliegue estructural LeuT, llamado así por el transportador de aminoácidos
bacteriano Aquifex aeolicus LeuT. Es uno de los transportadores pertenecientes a la familia
de las proteínas de membrana de transporte de soluto activo secundario 6 (SLC6); la familia
de simportadores de sodio son responsables de la captación de los neurotransmisores
serotonina, dopamina y noradrenalina en la neurona presináptica, para la terminación de la
transmisión sináptica (Cristina Fenollar-Ferrer, 2014); (Rong Zhu, 2020); (Danielle Krout,
2017), en el cual hacen parte del subgrupo de transportadores de monoamina (MAT), junto a
los transportadores de dopamina y norepinefrina ( DAT y NET) ( (Shreyas Bhat, 2019);
(Jonathan A Coleman, 2016).
Al igual que muchas proteínas de membrana, los transportadores SLC6 se arman de manera
general en el retículo endoplasmático. Se sabe que hay por lo menos 60 mutaciones en
distintos genes de los SLC6, que logran dar como resultado un mal plegamiento de la proteína
transportadora, por lo tanto, generan su retención en el retículo endoplasmático (Shreyas
Bhat, 2019); (Hafsteinn Rannversson, 2015); (Matthew L Beckman, 2014).
La serotonina se libera de las vesículas en las neuronas presinápticas hacia la hendidura
sináptica, desde donde se transmite su señal hacia los receptores de serotonina
postsinápticos, luego, al terminar la transmisión, la serotonina se devuelve a las neuronas
presinápticas para su eventual degradación o en su defecto almacenamiento en las vesículas
(Matthew L Beckman, 2014);( (Eva Hellsberg, 2019). Esta recaptación de serotonina contra su
gradiente de concentración es realizada por SERT mediante cotransporte de sodio, aunque
también es necesario para el proceso de transporte el ion cloruro, mientras que el anti puerto
de potasio se encarga de estimular el proceso de transporte (Eva Hellsberg, 2019); (Bruce
Felts, 2014). A pesar del esfuerzo por tratar de entender el proceso de transporte de
serotonina la estequiometría de transporte exacta todavía sigue siendo un misterio ya que se
desconoce el sitio de unión potencial del potasio en el transportador; para lograr facilitar la
recaptación de serotonina, SERT requiere sufrir diferentes cambios conformacionales, en
principio, cada uno de estos cambios exponen los sitios de unión del sustrato a un lado de la
membrana a la vez, esto de acuerdo con el mecanismo de acceso alterno, en el que el sitio de
unión central es próximo al entorno extracelular o intracelular, generando que el
transportador esté en un equilibrio dinámico entre distintas conformaciones, que se
encuentran inclinadas hacia una conformación en especial mediante la interacción con iones,
sustratos o inhibidores específicos (Ingvar R Möller, 2019), y estas afirmaciones apoyadas de
diferentes modelos estructurales, varios experimentos bioquímicos, y también por
cristalografía de rayos X y crio-EM.

1. OBJETIVOS
1.1. OBJETIVO GENERAL:

- Recopilar información que permita entender la estructura, sitios de unión,
interacciones de los dominios y polimorfismos del transportador de serotonina por
medio, de una revisión teórica.
1.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

- Reconocer la forma como logran interactuar los iones Cl- y Na+ con los sitios de
unión en SERT

- Identificar las conformaciones que toma SERT unido a los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina y a los antidepresivos tricíclicos

- Determinar la estructura del transportador de serotonina

- Establecer la relación que hay entre los polimorfismos del gen 5-HTTPLR y el mal
funcionamiento del transportador de serotonina

2. METODOLOGÍA
En este apartado se presenta la metodología que se llevó a cabo para realizar la revisión
teórica, de acuerdo con los objetivos propuestos en la investigación.
2.1. Definición de la temática y subtemas
La temática y los subtemas se consideraron de acuerdo al panorama actual que se tiene sobre
el transportador de serotonina, el cual, está centrado principalmente en 3 ítems:
1. Polimorfismos del gen 5-HTTPLR, sus implicaciones en el funcionamiento de SERT e
implicaciones fenotípicas.
2. Estructura del transportador de serotonina (SERT)
3. Principales sitios de unión a iones, ligando y sustratos de SERT
2.2. Temática: Transportador de serotonina
Subtemas:
1. Polimorfismos del gen 5-HTTPLR y su rasgo fenotípico en el funcionamiento de SERT
2. Estructura cristalina de SERT
3. Sitio de unión a iones y conformaciones que toma SERT unido a estos iones
4. Sitio de unión a sustrato y conformaciones que toma SERT unido a los sustratos
5. Sitio de unión a fármacos y cómo logran alterar la recaptación de serotonina
6. Conformaciones que puede tener SERT
2.3. Búsqueda de información:
Se realizó la búsqueda bibliográfica teniendo en cuenta los subtemas establecidos en
diferentes bases de datos especializadas en química orgánica, neurociencia, biología
molecular y bioquímica (Scopus, Science Direct, Proquest, SpringerLink y Pubmed); de estás
bases de datos se seleccionaron los artículoscientíficos que sirvieron como sustento para este
documento.
2.4. Organización de la información
Todos los artículos encontrados en estas bases de datos se organizaron teniendo en cuenta
que su temática estuviera dentro de los subtemas seleccionados. Cada uno de los artículos se
ordenó e integró en una tabla creada en Excel, la cual, tiene en cuenta los siguientes datos de
cada artículo: Base de datos, título del artículo, autores del artículo, año de publicación,
nombre de la revista, la clasificación integrada de revistas, el país de publicación, palabras
clave del artículo y el enlace del artículo. Se recolectaron y clasificaron 200 artículos.
2.5. Lectura y Análisis de la información
La lectura de los artículos se llevó a cabo teniendo en cuenta el orden establecido
anteriormente en la temática y subtemas, de esta forma se realizó primero la lectura de los

artículos enfocados en los polimorfismos del gen 5-HTTPLR, seguido de la estructura del
transportador de serotonina SERT y finalizando en los sitios de unión de iones, sustratos y
ligandos. En cada artículo se tuvo en cuenta los objetivos, el marco teórico, los resultados y
las conclusiones.
2.6. Criterios de inclusión y exclusión:
Inclusión:
• Artículos publicados del 2008 hasta la fecha actual
• Artículos centrados en los subtemas establecidos
Exclusión
• Revistas no indexadas.
• Artículos que no abordaban ninguno de los subtemas

3. MARCO TEÓRICO
3.1. GENÉTICA SERT
Teniendo en cuenta los principios evolutivos, podemos resaltar que estos predicen que las
diferentes variantes genéticas comunes asociadas a alguna vulnerabilidad de los trastornos
psiquiátricos, poseen una alta probabilidad de ser retirados o eliminados del acervo genético
a través de la llamada selección natural, y que en realidad se ha observado que se mantienen
y son notablemente persistentes a esa eliminación. Esto lleva a la explicación de que el medio
ambiente da forma al resultado de estos factores genéticos comunes fundamentalmente
neutrales, lo que nos remite a resultados negativos, pero también posee el potencial de
algunas manifestaciones conductuales positivas (Isabel Pérez Olmos, 2016); (Ana Victoria
Valencia, 2012); (Judith R Homberg, 2011).
La variabilidad genética que se puede dar entre individuos se presenta de múltiples formas,
como lo es, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), los cuales pueden ser tanto
codificantes como no codificantes, microsatélites y minisatélites. Con respecto a estos SNP,
podemos clasificar a los microsatélites, como aquellas repeticiones simples en tándem, que
existen como repeticiones de di, tri o tetra nucleótidos, y a los minisatélites como varias
repeticiones en tándem de 10-100 nucleótidos bordeados por secuencias de ADN que son
únicas. Los minisatélites suelen ser más estables que los microsatélites y se cree que están
presentes en el genoma debido al cruce desigual (recombinación homóloga no alélica) o al
intercambio desigual de las cromátidas hermanas. También, es bien sabido que los
minisatélites existen con frecuencia como un polimorfismo multialélico, que es debido a la
variación en el número de unidades repetidas en tándem (Isabel Pérez Olmos, 2016); (K
Haddley, 2012); (R Avula 1, 2011).
Para este caso, es preciso centrar la atención en una de las subclases de minisatélite que es
conocida como repetición en tándem de número variable (VNTR), ya que estos, tienen cierto
grado de degeneración en el que una repetición lograría tener una ligera diferencia a la
siguiente, pero de manera muy general y específica se mantiene una secuencia que es
consenso (Valentina R Garbarino, 2019); (K Haddley, 2012); (R Jonassen, 2014).
Esto ha llevado a la búsqueda de las diferentes variantes polimórficas en el gen del
transportador de serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT)) (5-HTTLPR), ya que, estos
polimorfismos de longitud llevan consigo una serie de variaciones en el promotor, que logran
contribuir en diversas formas en las que se puede expresar el gen SLC6A4, las cuales se
lograrían asociar con los diferentes trastornos conductuales, centrándose de manera
específica en dos dominios denominados polimorfismos de repetición en tándem de número
variable, ubicados en la región promotora de la codificación de SERT humano,
específicamente en el gen SLC6A4 (Isabel Pérez Olmos, 2016); (K Haddley, 2012); (Sandra
Iurescia, 2016); (Valentina R Garbarino, 2019).
Se ha identificado un polimorfismo, 5-HTTLPR (Serotonin- Transporter-Linked Polymorphic
Region), encontrado en la región promotora del gen SLC6A4, el cual consiste en una inserción

o una deleción de 44pb, lo que produce un alelo corto “S” (deleción) o largo “L” (inserción)
figura 1, lo cual, tiene un efecto directamente sobre la tolerancia al estrés (Sandra Hernandéz,
2014); (David Q Beversdorf, 2018); (N Alexander, 2014); (Valentina R Garbarino, 2019). La
deleción de 43 pares de bases (alelo S) en la región 5-HTTLPR está asociada con una
disminución en la transcripción y expresión de SLC6A4 generando una asociación entre el
genotipo “SS” y el alelo “S” para el polimorfismo 5-HTTLPR (Agüero-Tejado, 2014); (Ana
Victoria Valencia, 2012); (Eun-Soo Won, 2012). Podría ser que las dos variantes, corta y larga
(L y S respectivamente), del promotor puedan tener su efecto principal en la función biológica
general ya que, estos influyen en la formación de circuitos de 5-HT durante y en el desarrollo
fetal o infantil, y estos cambios funcionales o de conectividad podrían ser relativamente
fijados y llevados en la edad adulta (Sandra Hernandéz, 2014); (Ana Victoria Valencia, 2012);
(David Q Beversdorf, 2018); (N V Murthy, 2010); (R Avula 1, 2011).

Figura 1: Diagrama asociado a la región de polimorfismo asociada al gen 5-HTT. Se muestran
como los sitios de unión del factor de transcripción y la región traducida real del gen son
idénticos, pero los alelos difieren en la región de repetición 5 '(VNTR). Figura creada usando
illustrator.

Por tanto, los portadores del alelo S tienen un aclaramiento de serotonina significativamente
menor, lo que da como resultado un aumento de los niveles del neurotransmisor en el espacio
extracelular (David Q Beversdorf, 2018), que es causada gracias a la presencia de 14 ó 16
copias de una secuencia repetida de 20 a 23 pb de longitud (Ana Victoria Valencia, 2012). Es
importante poder determinar si el genotipo 5-HTTLPR logra de manera directa afectar la
expresión del SERT en el cerebro humano, ya que, esto tendría implicaciones importantes
para el papel de la variación individual del 5HTTLPR en la fisiopatología de los trastornos
emocionales y los efectos del tratamiento antidepresivo (R Avula 1, 2011); (N V Murthy,
2010). Teniendo en cuenta esto se puede identificar que el promotor que posee el alelo de la
inserción logra incrementar su eficiencia en la transcripción, resultando en un incremento en
la expresión de la proteína transportadora de la serotonina y por tanto, a una mayor eficiencia
en la recaptura de este neurotransmisor en el espacio sináptico (Emmanuel I. Sarmiento
Hernández, 2014) y la captación de serotonina medidas en los linfoblastos homocigotos para
la inserción se ha promediado de entre 1,9 y 2,2 veces la captación que se logra identificar

con una o dos copias con la deleción en el promotor (Matthis Wankerl, 2010); (Emmanuel I.
Sarmiento Hernández, 2014). Por otro lado, tradicionalmente la variante S se asocia a un
fenotipo de baja expresión, lo que afecta negativamente al reciclaje de 5-HTT de la hendidura
sináptica (Sandra Iurescia, 2016) dando como resultado diferentes tipos de anomalías
emocionales y de comportamiento, en particular, un aumento de la reactividad al estrés
(imagen 2). Singularmente se evidencia que el aleloS está asociado con rasgos de
personalidad como el neuroticismo y algunos trastornos que están relacionados con la
ansiedad, también, se ha sugerido que el alelo S está directamente asociado con el desarrollo
de la depresión después de factores estresantes de la vida, dando como conclusión primaria
que se tiene una relación del alelo S con distintas afecciones psiquiátricas bastante variadas
(David Q Beversdorf, 2018); (R Jonassen, 2014). Además, la cronicidad de las afecciones
psiquiátricas se ha podido asociar con la homocigosidad para el alelo L en diferentes
poblaciones que mostraron tasas mayores de cronicidad, pero no una tendencia
considerablemente recurrente en comparación con aquellos con al menos un alelo “S” (Noam
Schneck, 2016); (K Haddley, 2012).

Figura 2: Representación del gen SLC6A4 que codifica el transportador de serotonina
(5hidroxitriptamina (5-HT)) (5-HTT), una proteína de membrana integral que media la
recaptación de serotonina de los espacios sinápticos hacia las neuronas presinápticas. El 5-HT
puede sufrir degradación enzimática por la mono amino oxidasa A (MAO-A) o reciclarse en
vesículas sinápticas. tomado de (Sandra Iurescia, 2016)

Por otro lado, se ha encontrado que la presencia del alelo S puede dar algunas ventajas en
algunos entornos, incluyendo la cognición social. Además, se ha podido demostrar en
diferentes investigaciones que los portadores del alelo L poseen una mayor respuesta de
cortisol al estrés (Valentina R Garbarino, 2019); (David Q Beversdorf, 2018).

Aunque en muchos de los estudios se muestra que el alelo S como un signo de deficiencia en
la recaptación de serotonina se ha encontrado también que la presencia del alelo S logra
proporcionar algunas ventajas en entornos definidos, en los que se puede incluir la cognición
social. También, se ha podido demostrar que los portadores del alelo L poseen una mayor y
mejor respuesta de cortisol al estrés, además, se ha confirmado que el alelo L está asociado
con mayores metabolitos de la serotonina en partes como el líquido cefalorraquídeo y con
respuestas cardiovasculares durante estrés mental (David Q Beversdorf, 2018); (Ilona
Schneider, 2018).
Por otro lado, se ha identificado que los efectos del estrés agudo para los individuos con al
menos una copia del alelo S tienen una mayor reactividad a este tipo de estrés, además, el
alelo S confiere una mayor activación de la amígdala y una notable actividad disminuida en la
parte de la corteza prefrontal en respuesta a un estrés agudo, con una menor conectividad
entre las regiones prefrontal y la amigdalar, lo que sugiere que se posee una considerable
capacidad reducida en la corteza prefrontal para lograr inhibir la activación amigdalar
(Agüero-Tejado, 2014); (David Q Beversdorf, 2018).
Se ha llevado a cabo diferentes estudios de asociación con múltiples polimorfismos en el gen
SLC6A4, los cuales, particularmente, se ven centrados principalmente en el polimorfismo
específico para el 5-HTTLPR, ya que, se denota una gran importancia respecto a la regulación
de la expresión, en diferentes estudios con un número significativo y variable de poblaciones.
Sin embargo, los resultados que se han obtenido suelen ser confusos y difusos, ya que, en
algunos de ellos se marca la deleción como el alelo de riesgo para diferentes trastornos
conductuales, y en otros estudios se le atribuye este riesgo a la inserción (Emmanuel I.
Sarmiento Hernández, 2014).
Gracias a esto, el gen SLC6A4 ha sido el centro de investigación, debido a que, se ha realizado
un sin número de estudios que se enfocan en poder determinar la contribución de la variación
genética en el locus SLC6A4 a la recaptación de 5-HT. Estos hallazgos muestran que las
diferentes combinaciones de las variantes de codificación raras y también las no codificantes
podrían interferir y variar el transporte de la 5-HT (Sandra Iurescia, 2016). La conclusión actual
es que el genotipo 5-HTTLPR posiblemente es importante en el neurodesarrollo, ya que, los
efectos de los genotipos sobre la función cerebral en adultos pueden ser atribuibles a los
diferentes cambios dados a etapas anteriores del neurodesarrollo, por lo cual, debe tenerse
en cuenta que cada una de las diferentes variantes promotoras de los polimorfismos génicos
logran desempeñar un papel en la posible cantidad de expresión del ARNm, en el momento y
también en la duración de la expresión. Por lo cual, se intuye que las variantes del promotor
logran tener su primordial efecto directamente sobre la función biológica debido a que
influyen en las formaciones de diferentes circuitos de 5-HT en el desarrollo fetal o infantil (N
V Murthy, 2010).
Cada uno de estos VNTR se asocia a una parte del ADN que no es codificante, por lo cual, se
presume que estén mecánicamente involucrados en cada uno de los trastornos conductuales
mediante la capacidad para lograr la modulación de la regulación transcripcional o post
transcripcional de SERT, o de la región específica promotora del gen, encontrada 1,2 kb

corriente arriba del lugar donde inicia la transcripción (Eun-Soo Won, 2012); (M Wankerl,
2014).El primer VNTR, comúnmente denominado 5-HTTLPR, se ubica en la región promotora
del gen SLC6A4 la cual, ha sido la más estudiada y por consiguiente es la más extensa y mejor
caracterizada de todas las variantes no codificantes. Se pudo identificar en un principio como
dos variantes, una corta y una larga, que se caracterizan por tener 14 (variante corta) ó 16
(variante larga) copias de una repetición de 22 pb, las cuales, se logran diferenciar porque en
la variante corta ocurre una deleción y en la variante larga una inserción de bases; aunque
también se han podido identificar algunas variantes extralargas (17-24 repeticiones) y extra
cortas (11-13 repeticiones) menos comunes (K Haddley, 2012); (Sandra Iurescia, 2016).
Por otro lado, la identificación y caracterización del segundo VNTR, el cual, se ha podido
encontrar en una región no codificante de la secuencia de SERT; ubicada dentro del intrón 2,
que está compuesto de 9, 10 o 12 copias de una repetición de 16 o 17 pb que son
denominados STin2.9, STin2.10 y STin2.12 respectivamente. Estas variantes no codificantes
toman gran importancia ya que se ha evidenciado una relación en las diferentes alteraciones
de los niveles del ARNm de SERT, y de esta manera regulando la recaptación de 5-HT (K
Haddley, 2012); (Sandra Iurescia, 2016).
3.1.1. LA BIOLOGÍA DE LA VARIACIÓN DE 5-HTTLPR
La caracterización bioquímica de la variación de 5-HTTLPR denota la actividad de la serotonina
en el cerebro, que principalmente está regulada por SERT, el cual, es dependiente de sodio /
cloruro para poder transportar serotonina, y se encuentra ubicado en la membrana
plasmática de la célula (Matthew J Taylor, 2010); (Emmanuel I. Sarmiento Hernández, 2014).
Cuando se da la liberación de la serotonina en la brecha sináptica, el SERT (5-HTT) que se
encuentra ubicado en la hendidura presináptica devuelve la serotonina a la célula para lograr
su reciclaje y su respectiva descomposición metabólica. El principal objetivo del SERT es lograr
eficazmente la eliminación de la serotonina de las áreas extracelulares. Teniendo esto en
cuenta una variación génica produce una función de SERT anormal o manipulada, lo que altera
la duración y la intensidad de la comunicación de la serotonina con sus receptores
postsinápticos y objetivos ubicados en estructuras límbicas, que actúan como medio de
procesamiento emocional, o también, en receptores presinápticos que se encargan del
control inhibitorio de la serotonina en la propia neurona (R Jonassen, 2014); (Julio Sanjuán
Arias, 2010); (M Wankerl, 2014). Se han podido identificar siete familias distintas de
receptores de serotonina (5-HT) los 5-HT1 a 5-HT7 como se puede ver en la figura 3. La
disminución de la función del gende SERT aumenta considerablemente los niveles de
serotonina y además conduce a una reducción de los receptores 5-HT1A y 5-HT1B y un
aumento de 5-HT2C y 5-HT3 en los niveles de ARNm del receptor o unión a los ligandos (R
Jonassen, 2014).
Se ha identificado que el 5-HT1A actúa de manera similar a un autorreceptor
somatodentrítico y un receptor postsináptico. El 5-HT1B tiene función de autorreceptor en
campos terminales presinápticos, así como también, como un receptor postsináptico. Los
receptores 5-HT1A y 5-HT1B inhiben la enzima adenilil ciclasa, pero solo 5-HT1A abre canales

de K +. El 5-HT2A y 5-HT2C funcionan como efector de mecanismo en la estimulación de la
adenilil ciclasa mientras que la 5-HT3 es un canal catiónico controlado por ligando (figura 3).
Por otro lado, el ARNm, que se encarga de llevar el código genético de la proteína receptora,
se adapta a los diferentes niveles extracelulares de la serotonina, lo que demuestra que SERT
puede tener efectos excitadores como inhibidores sobre la célula postsináptica, esto debido
a una variedad de mecanismos postraduccionales y también epigenéticos (C L Muller, 2016);
(Miles D Thompson, 2016); (Julio Sanjuán Arias, 2010), por consiguiente, la frecuencia y el
orden de la excitación e inhibición postsináptica decidirán si la célula encontrada en la parte
postsináptica logrará alcanzar su potencial de acción para así poder tener una mayor
comunicación celular (Valentina R Garbarino, 2019); (R Jonassen, 2014); (Julio Sanjuán Arias,
2010). Teniendo esto en cuenta, podríamos imaginar que la célula presináptica es un núcleo
del rafe eferente y la célula postsináptica está acoplada a las estructuras límbicas involucradas
en el procesamiento de emociones, el efecto de la variación funcional en la transmisión del
SERT, será un espectro de respuestas neurodinámicas a serotonina (R Jonassen, 2014).

Figura 3: Descripción general del sistema de serotonina: síntesis, liberación, recaptación y
degradación de la serotonina, así como las funciones intrínsecas de un subconjunto de
receptores de serotonina. TPH = triptófano hidroxilasa. AADC = descarboxilasa de ácido
aromático. VMAT = transportador vesicular de monoaminas. SERT = transportador de
serotonina. MAO = monoamino oxidasa. 5HT1-7 = subgrupos de receptores de serotonina
(forma ovalada) y receptores individuales (forma de copa). Figura creada usando illustrator.

La secuencia de los nucleótidos de 5-HTTLPR sugiere que se forma una estructura de ADN
secundaria que potencialmente puede regular la actividad transcripcional del promotor del
gen para SERT. Las diferentes hipótesis de un vínculo entre las variaciones en la longitud de
5-HTTLPR y la función de SERT, se ha logrado estudiar al examinar el genotipo de 5-HTTLPR,
la transcripción del gen SERT y la actividad de la recaptación de la serotonina en diferentes
líneas celulares de linfoblastos (R Jonassen, 2014); (Eun-Soo Won, 2012). También, se ha
demostrado que el alelo corto y el alelo largo logran modular de manera muy diferente la
actividad transcripcional del promotor. Las células con característica homocigota para la
variante L producen concentraciones altas de ARNm de SERT en comparación con aquellas
células con una o dos copias de la variante corta. Las células L/L también presentan niveles
mucho más altos de captación de serotonina y también sobre la posible unión del inhibidor
de SERT en comparación con las células S/S o L/S (Miles D Thompson, 2016). Algo que resaltar
es que la variante L también es significativamente más potente que la variante S en la
transcripción en sistemas de expresión heterólogos, como también, que las disminuciones en
la expresión de SERT en el cerebro están estrechamente asociadas con el alelo S, ya que, se
ha podido encontrar una proporción evidentemente mayor de disponibilidad de SERT en el
rafe de células homocigotas L/L en comparación con aquellos portadores de la variante S
(Zeng-Liang Jin, 2017). Debido a que las variantes génicas cortas y largas (S y L
respectivamente) de 5-HTTLPR son notablemente unidades cuantitativas, se espera que cada
uno de los alelos posean un efecto aditivo importante a nivel de ARNm, y además, que el
genotipo heterocigoto (L/S) se ubique entre los dos únicos genotipos homocigotos (S/S y L/L).
Algo notable de destacar sobre la actividad de transcripción genética y la captación de SERT,
es que los datos del genotipo S/S y L/S arrojan datos muy similares, mientras que estos dos
difieren de manera considerable con el genotipo homocigoto L/L, lo cual sugiere que el
polimorfismo posee un efecto dominante-recesivo más no aditivo (Matthis Wankerl, 2010);
(R Jonassen, 2014).
3.1.2. 5-HTTLPR Y EMOCIONALIDAD
Hay un consenso general, aunque existe también un gran número de disensos, de que el alelo
corto o “S” se encuentra asociado principalmente a la emocionalidad o la susceptibilidad al
estrés. Esto se concluye gracias a que se reveló que los portadores del alelo “S” muestran de
manera general una reactividad relativamente exagerada en la amígdala. También, los
portadores del alelo “S” indican un aumento de las respuestas de sobresalto, un sesgo de
atención más marcado para palabras con carga negativa semánticamente hablando, dificultad
para lograr desviar la atención de aquellos estímulos relacionado con amenazas, un aumento
importante de las respuestas de miedo, y mejoran las respuestas autónomas cuando
observan un modelo que se ha sometido a un evento aversivo, teniendo en cuenta que ese
mismo trato les esperaba a ellos (Miles D Thompson, 2016); (Zeng-Liang Jin, 2017) (Judith R
Homberg, 2011).

En entornos sociales, se demarca que los portadores del alelo “S” muestran comportamientos
agresivos y además exhiben una mayor vulnerabilidad a los efectos adversos del estrés
psicosocial asociado principalmente a estados de sometimiento o subordinación. También,
los portadores de la variante “S” del gen 5-HTTLPR fijan su mirada a los ojos de las personas
con las que socializan por periodos de tiempo mucho más cortos, lo que suele indicar que hay
una mayor ansiedad en entornos de amenazas sociales (Emmanuel I. Sarmiento Hernández,
2014); (Zeng-Liang Jin, 2017).
En unidad, el alelo “S” proporciona una mayor sensibilidad a diferentes estímulos sociales, ya
sean aversivos o gratificantes, lo que puede deberse principalmente a la hipervigilancia, o a
la supersensibilidad a las señales ambientales. Esta reactividad emocional desarrollada de
mayor manera en los portadores del alelo “S” es frecuentemente desventajosa en muchos
contextos sociales (Judith R Homberg, 2011); (Ilona Schneider, 2018); (Julio Sanjuán Arias,
2010).
También, se han dado varios estudios en donde se logra constatar que hay una mayor
reactividad del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal a algunos estímulos aversivos en los
portadores del alelo “S”, además de un aumento en los niveles de citocinas inflamatorias, ya
sea, en condiciones basales como después de una exposición al estrés, también aumentos
fuertes de la presión arterial y la notable secreción de epinefrina durante una tarea que
conlleve un ambiente de estrés (Julio Sanjuán Arias, 2010). Teniendo en consideración esto,
se ha propuesto en diferentes estudios que el alelo “S” no solo da una mayor sensibilidad a
diferentes estímulos negativos, sino que también a algunos estímulos positivos. Como tal, la
notable sensibilidad a los diferentes estímulos negativos logra aumentar el riesgo de generar
una psicopatología, pero por otro lado, la sensibilidad a estímulos positivos logra disminuir el
riesgo de adquisición, en consecuencia, los portadores del alelo “S” poseen una mayor
dificultad para desvincular su atención tanto de estímulos tristes como de los estímulos felices
(Judith R Homberg, 2011). Aunque una sensibilidad considerablemente alta a los estímulospositivos puede conllevar beneficios en situaciones de estrés benignas, también logra
aumentar la vulnerabilidad a una posible psicopatología, por lo tanto, se evidencia que los
portadores del alelo “S” muestran una inclinación hacia el uso excesivo de internet, obesidad,
uso de tabaco, uso de alcohol, recaída en la dependencia del alcohol o uso de sustancias
alucinógenas o fármacos, aunque se ha evidenciado que el abuso de sustancias se ha podido
relacionar con los portadores del alelo “L”. Por otro lado, en el comportamiento social, los
portadores del alelo “S” poseen una baja agradabilidad, son más propensos a tener un trauma
infantil e incluso se logra evidenciar un aumento en el distanciamiento social. Adicionalmente
la sensibilidad a los factores sociales, logra resultar positiva, ya que los portadores del alelo
“S” denotan una mayor capacidad de respuesta al apoyo social con respecto a la prevención
y tratamiento de la depresión (Miles D Thompson, 2016); (Zeng-Liang Jin, 2017); (Julio Sanjuán
Arias, 2010); (Emmanuel I. Sarmiento Hernández, 2014).

3.1.3. 5-HTTLPR Y FUNCIÓN CEREBRAL
Los estudios que se han hecho con neuroimagen psicofisiológicos y morfofuncionales no
invasivos, han suministrado información acerca de los diferentes circuitos que sesgan cada
una de las respuestas conductuales que se tienen en asociación con el alelo “S” del 5-HTTLPR
(Judith R Homberg, 2011); (Ana Victoria Valencia, 2012); (Emmanuel I. Sarmiento Hernández,
2014). En un principio, la obtención de las imágenes de la variación genética proporciona
relación de la variante “S” con una mayor actividad en la corteza prefrontal (PFC) durante las
tareas de inhibición de la respuesta. También, se ha informado que los portadores del alelo
“S” pueden exhibir un incremento en la reactividad de la amígdala durante el procesamiento
perceptivo de diferentes expresiones faciales temerosas y enojadas (Agüero-Tejado, 2014);
(Judith R Homberg, 2011). Es muy probable que cada uno de estos fenotipos cerebrales surjan
de la programación que se tiene del neurodesarrollo impulsado genéticamente (Valentina R
Garbarino, 2019); (Ana Victoria Valencia, 2012). El aumento de la actividad neuronal, en las
regiones de PFC podría ser la principal base de una mayor supervisión para el rendimiento y
por lo tanto, de la superioridad cognitiva que hay entre los portadores del alelo “S” (Valentina
R Garbarino, 2019); (Emmanuel I. Sarmiento Hernández, 2014).
De manera general, se han realizado diferentes estudios de resonancia magnética funcional
para lograr determinar los efectos del polimorfismo 5-HTTLPR en la organización y estructura
de las diferentes regiones del cerebro que han logrado ser asociadas a trastornos afectivos
(Valentina R Garbarino, 2019); (Giuseppe Fanelli, 2019). Los individuos sanos portadores del
alelo “S” señalan volúmenes muy reducidos de materia gris, en comparación con los
portadores del alelo “L”, lo que sugiere que este polimorfismo desempeña un papel
importante en el desarrollo de la estructura cerebral (C L Muller, 2016); (Giuseppe Fanelli,
2019). Curiosamente, varios estudios han encontrado que los pacientes con depresión sufrían
de volúmenes hipocampales bilaterales reducidos, que se asocian principalmente a los
portadores del alelo “L”, en comparación para los portadores del alelo “S”, lo que sugiere de
manera general que los portadores del alelo “L” son mucho más susceptibles a diferentes
cambios morfológicos durante diferentes episodios depresivos (Valentina R Garbarino, 2019).
También, se ha podido examinar el efecto del genotipo 5-HTTLPR sobre la conectividad entre
la corteza cingulada anterior ventral y la amígdala, debido a que mediante esta vía se da
hiporrespuesta en pacientes con deficiencias conductuales (D L Nuñez-Rios, 2020). En
conjunto, estos datos sugieren un efecto del polimorfismo 5-HTTLPR, en particular el alelo
“S”, sobre la capacidad de respuesta y conectividad de la amígdala (Agüero-Tejado, 2014);
(Noam Schneck, 2016); (K Haddley, 2012); (C L Muller, 2016).
3.1.4. GEN POR MEDIO AMBIENTE (G x E) PAPEL DE INTERACCIÓN EN EL
POLIMORFISMO SLC6A4
Los estudios sugieren que muchos de los rasgos de personalidad son generados gracias a la
interacción compleja que hay de factores ambientales y genéticos (K Haddley, 2012). Varios
estudios sugieren que cada uno de los efectos del polimorfismo SLC6A4 solo podrían
visualizarse siguiendo señales ambientales muy específicas (Avshalom Caspi, 2010); (K

Haddley, 2012). La potencial interacción que se da entre el 5-HTTLPR y las primeras
experiencias de estrés se demostró en algunos primates no humanos, como por ejemplo, los
macacos rheses con una variante “S” análoga a la encontrada en el alelo “S” humano, la cual,
evidenciaron una función de la serotonina disminuida, y esto, solo en animales criados en
condiciones de estrés, además, algunas hembras criadas por pares con el alelo “S” fueron más
propensas al alcoholismo y también mostraron más agresividad en su comportamiento.
También, se constató un mayor riesgo a tener depresión y suicidio en individuos poseedores
del alelo “S” (Valentina R Garbarino, 2019); (K Haddley, 2012); (D L Nuñez-Rios, 2020).
Recientemente, se ha investigado un papel potencial de los polimorfismos 5-HTTLPR en el
trastorno de estrés postraumático (TEPT) como una posible función de un gen por interacción
con el medio ambiente. Tener una o dos copias del alelo “S” predispuso a los individuos que
habían sufrido adversidad infantil como también eventos traumáticos de adultos a desarrollar
TEPT de por vida (Avshalom Caspi, 2010); (K Haddley, 2012). También se ha notado, un efecto
parecido en pacientes con una sola copia del alelo “L”, con un porcentaje de más del 60% de
los portadores que logran desarrollar TEPT, al cabo de 3 o más eventos estresantes durante
su vida (K Haddley, 2012). Cada uno de los resultados se enfatizan en el posible impacto
significativo del medio ambiente y las distintas experiencias tempranas sobre los diferentes
polimorfismos genéticos y además sugieren que con un genotipo particular un individuo logra
tener mayor vulnerabilidad al estrés ambiental y poseer una mayor tendencia a desarrollar
algunos trastornos psiquiátricos, esto dependiendo en gran parte de su genotipo (Valentina
R Garbarino, 2019); (M Wankerl, 2014).
3.1.5. FARMACOGENÉTICA DE LOS POLIMORFISMOS 5-HTT Y SELECTIVA RESPUESTA
DEL INHIBIDOR DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)
Hay una gran variabilidad en la respuesta de los pacientes al tratamiento antidepresivo, lo
cual, se puede deber en gran parte a diferentes características hereditarias. Esto sugeriría que
cada uno de los polimorfismos que logran afectar las expresiones de los genes que están
relacionado de manera directa con el estado de ánimo, también, logran explicar la variabilidad
que se da en cada individuo con respecto a la respuesta al tratamiento. Diferentes estudios
han investigado esta variabilidad en la respuesta al tratamiento en función de los diferentes
genotipos, específicamente en relación con los inhibidores de la recaptación de 5-HT(ISRS)
(Eun-Soo Won, 2012); (K Haddley, 2012). Como lo son: citalopram, escitalopram, paroxetina
y fluoxetina. Los ISRS ayudan a bloquear de manera selectiva a SERT, conservando la
concentración de 5-HT en la hendidura sináptica (K Haddley, 2012). También, hay una gran
cantidad de investigaciones que se centran en el análisis del efecto de los polimorfismos de
SERT sobre la respuesta y además tolerancia a los diferentes antidepresivos en pacientes con
trastornos afectivos (K Haddley, 2012). En un principio, en los pacientes con trastorno
depresivo mayor, la respuesta a los ISRS se asoció con individuos con un alelo “L” en el 5-
HTTLPR (Eun-Soo Won, 2012); (K Haddley, 2012); (Valentina R Garbarino, 2019); (Caroline
Fratelli, 2020).

3.1.6.EFECTOS DE 5HTTLPR SOBRE LA UNIÓN DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA
Diferentes estudios SPECT con individuos con alcoholismo, evalúan de manera general los
efectos de los polimorfismos 5-HTTLPR sobre la unión que existe transportador-ligando. En
individuos sanos para el alelo “L”, la capacidad de unión de SERT en el mesencéfalo, fue casi
el doble de la de aquellos con una o dos copias del alelo “S”. Por otro lado, se ha observado
una modesta reducción en la posible unión en alcohólicos para el alelo “L” en comparación
con aquellos con un alelo “S”. También se ha evidenciado que para los portadores del alelo
“S” hay un potencial de unión al ligando mucho mayor si es comparado con cualquier otro
genotipo que contenga el alelo “L” (Matthew J Taylor, 2010); (K Haddley, 2012); (M Wankerl,
2014).
Se han observado algunos niveles reducidos en la unión a SERT en diferentes regiones del
cerebro en estudios de PET utilizando [C-11] DASB en personas deprimidas (Valentina R
Garbarino, 2019); (Azizeh Asadzadeh, 2019). La actividad de la recaptación y metabolismo de
la serotonina enfocada en los polimorfismos LPR se ha evaluado en individuos sanos mediante
PET. Los resultados de estos estudios señalan diferentes enfermedades dependientes del
genotipo en el metabolismo de la serotonina en el cerebro (Caroline Fratelli, 2020); (Abdo,
Correia-Silva, Gomes, Pordeus, & Gómez, 2012); (Enrique Becerril Villanueva, 2011). En
general, los individuos con una copia del alelo “S”, muestran un aumento en la actividad del
sistema límbico, cortezas prefrontal y temporal, mientras que, en los individuos poseedores
del alelo “L” se observa una mayor actividad en cada una de las estructuras frontales
bilaterales (K Haddley, 2012)
Por otro lado, se evidencia que el origen de las proyecciones serotoninérgicas es el cerebro
medio, lo que puede llegar a indicar un efecto importante del polimorfismo durante el
desarrollo, el cual, puede tener un impacto en cada una de las proyecciones de los circuitos a
otras regiones del cerebro que lograrían poder afectar la señalización en la vía posterior y
además, podría ser la base del efecto de un polimorfismo en el transportador (Azizeh
Asadzadeh, 2019); (Hema Tharoor 1, 2013). De ello se deduce que la falta de efectos
dependientes del polimorfismo sobre el potencial de unión en áreas límbicas puede no verse
necesariamente en adultos a pesar de que la PET con FDG observa una actividad metabólica
diferencial (K Haddley, 2012); (Abdo, Correia-Silva, Gomes, Pordeus, & Gómez, 2012);
(Enrique Becerril Villanueva, 2011).
3.2. LOCALIZACIÓN
El transportador de serotonina se distribuye de manera general por todo el cerebro, pero
también se encuentran en las células cromafines suprarrenales, mastocitos y también
plaquetas sanguíneas (Shaili Aggarwal, 2017). Gracias a que SERT está distribuido de manera
extensa por el cerebro junto con NET y DAT, controlan una amplia variedad de funciones
fisiológicas y de comportamiento. En el SNC SERT se expresa exclusivamente en sus
correspondientes neuronas monoaminérgicas, las cuales tienen diferentes proyecciones a lo
largo de la corteza, los ganglios basales y áreas del prosencéfalo límbico (Lena Sørensen,

2014). Estas proyecciones monoaminérgicas interactúan y además inervan a otras neuronas
del cerebro en la corteza, el hipocampo, la amígdala y el hipotálamo (Vanessa M Sinopoli,
2017). SERT se expresa en las neuronas serotoninérgicas que se logran proyectar desde los
núcleos de rafe de la protuberancia y el tronco cerebral superior hasta el hipotálamo, el
tálamo, la amígdala, el cuerpo estriado, el manto cortical entre otras regiones. Estas neuronas
regulan el estado de ánimo, las emociones, el aprendizaje, la cognición, la memoria, el sueño
y el apetito. Además de su presencia en las neuronas serotoninérgicas del sistema nervioso
central (Shaili Aggarwal, 2017).
3.3. ESTRUCTURA SERT
En conjunto, todo el ciclo de transporte de SERT, se logra definir como se muestra en la figura
4, aunque se debe tener en cuenta que varios de los pasos requieren de ser investigados y
precisados (Eva Hellsberg, 2019).

Figura 4: Representación esquemática de pasos clave en el ciclo de transporte fisiológico de
hSERT: La conformación abierta hacia afuera de hSERT unido a Na + y Cl - es ingresada por un
segundo ion Na + y el sustrato endógeno 5HT +. Una vez que se unen todos estos componentes
requeridos, las puertas extracelulares pueden cerrarse, lo que permite que el transportador
experimente cambios conformacionales progresivos a través de los estados del transportador

ocluido hacia afuera, completamente ocluido y ocluido hacia adentro. Una vez que se alcanza
el estado de apertura hacia adentro, un ion Na + y 5HT + se liberan en el citosol. Tras la unión
de un ión K +, el transportador se restablece mediante cambios conformacionales
equivalentes, pero en orden inverso, terminando su ciclo mediante la liberación de K + en la
hendidura sináptica. Tomada de (Eva Hellsberg, 2019)

Dado que se pudo encontrar que las secuencias primarias de SERT, DAT y NET poseen una alta
concordancia de aminoácidos (cerca de un 40% de similitud), se propuso que cada uno de
estos transportadores tienen una estructura similar (figura 5) (Shaili Aggarwal, 2017).

Figura 5: Alineación de secuencias primarias de hDAT, hSERT, hNET y LeuT bacteriana.
Tomado de (Shaili Aggarwal, 2017)

Además, también se encontró que las secuencias de SERT, el transportador de norepinefrina
(NET) y el transportador de dopamina (DAT) son muy similares a las de GAT-1, el
transportador de GABA y los transportadores de glicina GlyT1 y GlyT2 (Gary Rudnick, 2019).
Debido a que se han encontrado gran variedad de transportadores de neurotransmisores en
este grupo de genes que están estrechamente relacionados, la familia de estos
transportadores tomó como nombre NSS (Neurotransmisores simportadores de sodio) o SLC6
en la respectiva clasificación del genoma humano (Eva Hellsberg, 2019); (Gary Rudnick, 2019);
(Hafsteinn Rannversson, 2015). A pesar del nombre, existen muchos otros transportadores
que no logran transportar neurotransmisores, en los cuales se incluyen muchas secuencias de
procariotas; en su gran mayoría los transportadores NSS son transportadores de aminoácidos,
aunque algunos en particular SERT, NET y DAT, transportan aminas, así como muchos de estos
transportadores miembros de esta familia, como SERT, de manera general son estimulados
por Na+ y Cl- para lograr su transporte (Meagan A Quinlan, 2019); (Matthew L Beckman,
2014); (Ismail Erol, 2017).
Para el 2005 se dio un avance significativo en el campo del transportador SLC6 ya que, se
publicó la primera estructura cristalina de rayos X de alta resolución para el transportador de
Leucina (LeuT) que comparte un 20-25% de homología general con los MAT, el cual, es un
miembro bacteriano de la familia de los NSS (Gary Rudnick, 2019); (Shaili Aggarwal, 2017).
Esta estructura ayudó a tener una idea de la disposición terciaria de estos transportadores y

su funcionamiento, sobre todo, en la región central la cual llega a compartir hasta un 60% de
la homología con los MAT (Eva Hellsberg, 2019); (Ismail Erol, 2017); (Weiwei Xue, 2016).
Luego, a lo largo de años de investigación, se ha publicado diferentes nuevas estructuras
cristalinas unidas a diferentes ligandos, que han logrado proporcionar una visión mucho más
clara de los principales sitios de unión del ligando, cada uno de los cambios conformacionales
y también el mecanismo de transporte de LeuT, SERT, DAT Y NET (tabla 1). (Shaili Aggarwal,
2017).

Tabla 1: Una lista de estructuras cocristalizadas de rayos X relevantes de transportadores
descubiertos hasta la fecha unidos a varios ligandos. Tomado de (Shaili Aggarwal, 2017)

Desde entonces, el descubrimiento de esta estructura ha provocadomultitud de estudios
basados en el modelado en homología para lograr revelar la estructura y los mecanismos de
los MAT utilizando la estructura de LeuT como plantilla, teniendo en cuenta que el pliegue
LeuT comprende en su estructura diez hélices transmembrana (TM), que contienen una
repetición estructural que involucra TM1-TM5 y TM6-TM10 (Eva Hellsberg, 2019); (Shaili
Aggarwal, 2017); (Hafsteinn Rannversson, 2015). A está estructura también se le ha hecho
una división en los llamados dominios de andamio y paquete, teniendo en cuenta el
mecanismo propuesto de “paquete oscilante”, sin embargo, es de especial importancia
señalar que los diferentes transportadores LeuT-fold poseen variaciones en los dominios
implicados para de esta forma lograr facilitar la traslocación (Eva Hellsberg, 2019); (Matthew
L Beckman, 2014).
Teniendo en cuenta esta estructura se logró dilucidar una repetición en la estructura de todos
los MAT, en las que se incluye 12 dominios transmembrana alfa helicoidales conectados por

bucles extracelulares e intracelulares flexibles (figura 6), en donde sus los extremos N y C se
encuentran en la región intracelular y primeras cinco hélices transmembrana se encontraban
invertidas (TM1-TM5), las cuales eran muy similares en estructura a las siguientes cinco
hélices transmembrana (TM6-TM10), pero las dos repeticiones se encuentran en
orientaciones topológicas opuestas figura 6 (Jonathan A Coleman, 2016); (Ismail Erol, 2017);
(Hafsteinn Rannversson, 2015). TM11 y TM12 no forman parte de esta estructura repetida y
además, es probable que desempeñen principalmente un papel periférico en la función de
estas proteínas (Weiwei Xue, 2016). De hecho, varios de los transportadores bacterianos
logran funcionar a pesar de que en muchos casos carecen de TM12 (Gary Rudnick, 2019);
(Danielle Krout, 2017). Los extremos N y C se ubican en la región intracelular, además, de que
el sitio de unión del sustrato primario de alta afinidad, el sitio S1, se logra identificar en el
núcleo de la ruta de translocación ubicada entre TM1 y TM6 (Shaili Aggarwal, 2017); (Meagan
A Quinlan, 2019).
Figura 6: Topología transmembrana de hSERT que comprende doce hélices que atraviesan la
membrana conectada por bucles intra y extracelulares (IL, EL). Las repeticiones estructurales
de topología invertida están resaltadas por triángulos naranja (TM1-5) y azul (TM6-10). El
"paquete oscilante" propuesto para facilitar el transporte del sustrato consta de TM1, TM2,
TM6 y TM7. Tomado de (Gary Rudnick, 2019)

El descubrimiento y publicación de la estructura de LeuT, dio paso a una nueva era para la
investigación de los NSS, ya que, a partir de este momento todos aquellos estudios
funcionales y mecanicistas de esta familia adquirieron un contexto estructural el cual toma
importancia en posteriores estudios (Gary Rudnick, 2019); (Lena Sørensen, 2014).
La estructura del transportador de serotonina humana hSERT unido a (S) citalopram o a la
paroxetina, muestra una conformación abierta hacia afuera con el fármaco antidepresivo
unido al sitio central de SERT, a la mitad de la membrana y además encajado en una cavidad
que es formada por los residuos TM1, TM3, TM6 TM,8 y TM10 (figura 7). También se encontró

una segunda molécula de (S) citalopram unido directamente al sitio alostérico, dentro del
vestíbulo extracelular de la estructura de cocristalizada con (S) citalopram, ubicado
aproximadamente a uno 13 Å del sitio central de la estructura de SERT (Jonathan A Coleman,
2016); (Jonathan A Coleman D. Y.-C., 2019).
Figura 7: Función y arquitectura del transportador de serotonina humano: b, Estructura de
SERT vista paralela a la membrana. Las moléculas de (S) -citalopram (central) y (alostérico) se
muestran como barras en verde oscuro y cian, respectivamente. Los iones de sodio se
muestran como esferas en el salmón. El hemisuccinato de colesterilo (CHS) y la N-
acetilglucosamina (NAG) se muestran como barras. c, Vista de SERT desde el lado extracelular
de la membrana. Tomada de (Jonathan A Coleman E. M., 2016)

También, se denota que los TM1 y TM6 adoptan regiones cortas mediante una conformación
no helicoidal debido a que se encuentran bordeando el sitio del ligando central y además
aportan residuos que se enlazan a los inhibidores, como también a los iones coordinados de
Na+ y Cl- (Jonathan A Coleman E. M., 2016); (Bruce Felts, 2014). La conformación de las hélices
transmembrana TM1 y TM6 son nada compatibles con la conformación de SERT en estado
ocluido, sugiriendo que cada una de las moléculas de los antidepresivos han logrado bloquear
a SERT en una conformación abierta hacia afuera, lo que es semejante a las conformaciones
abiertas hacia afuera en unión al inhibidor de dDAT y LeuT (Jonathan A Coleman D. Y.-C.,
2019).
Por otro lado, la superficie extracelular de SERT se encuentra compuesta en su mayoría por
EL2, EL4 y EL6, además de EL2 ubicado sobre la superficie extracelular y generando un espacio
de 3376 Å de superficie de forma que permite el acceso del disolvente (Per Plenge, 2020). Se
logra la formación de un puente disulfuro conservado entre Cys200 y Cys209 en EL2 (Lena
Sørensen, 2014). También, se predice que EL2 posee dos sitios de glicosilación los cuales están
ligados a N, Ans208 y Asn217, y una densidad de electrones para un N en donde se encuentra

un resto aceltiglucosamina unido directamente a Ans209. Se encontró una pequeña densidad
de electrones cerca de Asn217 (Jonathan A Coleman E. M., 2016); (Lena Sørensen, 2014).
De manera similar a dDAT, se evidencia que la superficie intracelular del transportador de
serotonina (SERT) está cubierta por IL5, IL1 y también una hélice C-terminal, por otro lado, a
diferencia de LeuT y muy similar a dDAT, TM12 posee un pliegue pronunciado en la mitad de
la membrana y también se tiene una molécula de hemisuccinato de colesterol (CHS) unida
cerca de TM12 (Jonathan A Coleman E. M., 2016).
La forma de empaquetamiento que se da en la red cristalina entre dos moléculas de SERT, se
genera en el pliegue de TM12, lo que también logra superponerse con un eje de simetría
cristalográfica doble, generando un aparente dímero de SERT (Heidi Koldsø, 2013). Los
experimentos han sugerido que SERT puede clasificarse como un oligómero en la membrana,
sin embargo, interaccionando con detergente SERT se comporta como un monómero,
además, se concluye que el dímero de SERT que se ha observado en forma cristalina, es muy
poco probable que exista en una bicapa de membrana ya que cada una de las regiones de
membrana predichas en cada uno de los protómeros no logran estar alineadas entre sí
(Jonathan A Coleman E. M., 2016).
La estructura de SERT muestra que cada uno de los cambios de aminoácidos debidos a los
diferentes polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y cada una de las mutaciones asociadas
con diferentes trastornos psiquiátricos, se distribuyen por toda la estructura, lo que
curiosamente genera que la mayoría de los residuos alterados por las mutaciones se
enfrenten al disolvente o lípido, generando que su efecto sobre la estructura y función de
SERT no sea claro, y también generando que residuos como el P339L, ubicado en la región no
helicoidal de TM6 vecina al sitio de unión del ligando exhiba una actividad de transporte muy
disminuida (Julie R Field 1, 2010); (Per Plenge, 2020). Por otro lado, existen otras mutaciones
y polimorfismos asociados a enfermedades que generan mutaciones en Ile425 en TM8, K201N
en El2, S293F y L362M en TM5 y TM7 que generan fenotípicamente una mejora en el
transporte de la serotonina (Weiwei Xue, 2016). Otra clase de mutaciones, como la Phe465
en TM9 y L550V en TM 11, muy probablemente llegan a desestabilizar el transportador, como
se ha evidenciado en el caso de la sustitución de K605N en la hélice C-terminal, en la que se
hace que el transportadorsea mucho más sensible a la regulación de la proteína quinasa G.
Teniendo en cuenta el establecimiento de los diferentes análisis estructurales de SERT, más
las investigaciones enfocadas en la expresión y purificación de SERT, ahora se logra
determinar con un grado mayor de precisión la forma en como las mutaciones logran alterar
la estructura y actividad de SERT (Jonathan A Coleman E. M., 2016); (Per Plenge, 2020). En
SERT, se conoce que las hélices del haz, que comprenden TM1, TM2, TM6 y TM7,
experimentan algunos cambios conformacionales que son indispensables para lograr facilitar
el transporte de serotonina, en el que se forman y se rompen las interacciones moleculares
de acuerdo con un mecanismo de activación específico (Meagan A Quinlan, 2019). Los
residuos de compuertas están localizados en los vestíbulos intra y extracelulares de SERT, y
ayudan en la conexión y/o desconexión del paquete hacia o desde el andamio, y estos
residuos también son muy conservados en la familia de NSS (Lena Sørensen, 2014). Cada una

de estas puertas se identificaron mediante diferentes estudios computacionales, en los que
se incluye la afinidad de unión y las medidas de accesibilidad al disolvente en SERT, las cuales,
se observaron también en las estructuras de LeuT y dDAT en múltiples conformaciones (Eva
Hellsberg, 2019). En el vestíbulo extracelular, se reconocen 2 puertas: R104 (TM1b) y E493
(TM10), las cuales logran formar un puente salino, Y176 (TM3) y F335 (TM6a), que logran
formar una tapa hidrofóbica que cubre el sustrato unido por la parte extracelular. Por otro
lado, en la vía intracelular que conduce al citoplasma, hay una red completa de residuos, los
cuales involucran partes de TM5, TM6, TM8, TM9 y además involucra el extremo N-terminal
(Eva Hellsberg, 2019). También, es importante señalar que los pares de interacción
responsables de cierre y de apertura de la vía de permeación citoplasmática logran mostrar
los residuos más conservados, como lo son R79-D452, W82-Y350, Y350-E444 y E44-R642
(Jonathan A Coleman E. M., 2016); (Weiwei Xue, 2016).
3.4. SITIOS DE UNIÓN A SUSTRATOS
Los aminoácidos que componen los sitios de unión al sustrato poseen un alto grado de
conservación en los MAT y el LeuT, ya que al comparar estos residuos dentro de los sitios de
unión se observa que las identidades entre el LeuT y los MAT son de 54% para SERT, 45% para
DAT y 57% para NET, un ejemplo de esto es una de las sustituciones más importantes entre
LeuT y MAT, el Gly24 en LeuT, el cual es semejante al ácido aspártico en los MAT (Asp98 en
SERT, Asp79 en DAT y Asp75 en NET) (Heidi Koldsø, 2013). SERT logra compartir una identidad
del 57% y el 68% con DAT y NET respectivamente, dentro del sitio de unión principal S1,
además, se ha observado que sólo algunas de las sustituciones entre los MAT cambian la
función y propiedad de los residuos (Yang Zhang, 2020). Es importante puntualizar que el
residuo Tyr95 de SERT es una fenilalanina en DAT y NET (figura 8) además se ha podido
constatar que este residuo interactúa con algunos ligandos selectivos de SERT como el (S)
citalopram, mediante el cual, se logra observar que la desmetilación del grupo amonio
cuaternario provoca una disminución en la afinidad con este fármaco, lo que sugiere que el
residuo Tyr95 en SERT ayuda a las especies dimetiladas como lo es el (S)citalopram o la
imipramina, esto constatado por la selectividad que tiene la imipramina hacia SERT (Heidi
Koldsø, 2013); (Per Plenge, 2020); (Julie R Field 1, 2010).
Figura 8: Descripción general de los residuos en el sitio de unión ocluido de LeuT y los tres
transportadores de monoamina. Los residuos totalmente conservados entre los cuatro tipos
de transportadores se muestran en azul oscuro. Los residuos conservados entre tres de los
transportadores se muestran en azul medio, y los residuos conservados entre dos
transportadores se resaltan por pares como azul claro o rojo claro. Las mutaciones no

conservadoras dentro de los transportadores de monoamina se indican con letras en cursiva
y recuadros rojos, mientras que los residuos totalmente conservados entre los tres
transportadores de monoaminas se destacan con recuadros verdes. tomado de (Heidi Koldsø,
2013).

Es importante entender que para lograr la translocación del sustrato para SERT y en general
para los MAT, se sigue un mecanismo de acceso alterno el cual se logra dar en tres pasos
específicos (figura 9), lo que conlleva que SERT tenga la capacidad de poder tomar diferentes
conformaciones, de forma, que pueda sellar el acceso al sitio de unión S1, ya sea, desde la
parte extracelular o intracelular de la membrana de forma alterna (Shaili Aggarwal, 2017);
(Yang Zhang, 2020), además de que las redes de activación, que son formadas por dos pares
de residuos cargados ubicados junto a algunos aminoácidos hidrófobos, los cuales están
ubicados por encima y por debajo de S1, logran intervenir en estas conformaciones (Ismail
Erol, 2017); (Julie R Field 1, 2010).

Figura 9: mecanismo de acceso alterno en SERT: Representación gráfica del mecanismo de
acceso alterno propuesto de translocación de sustratos e iones a través de transportadores de
monoaminas. Figura creada usando illustrator.

Se sabe que en SERT existe un flujo de sustratos y de iones, que se logra dar gracias a una
serie de cambios secuenciales de unión y conformación, iniciándose con la unión de un ion
Na+ por el lado extracelular, lo que es seguido por la unión del sustrato en el sitio S1 central,
mediado gracias a que SERT cambia su conformación a la que mira hacia afuera, dejándolo
expuesto del lado extracelular (estado 1) (Ismail Erol, 2017). Hay que tener en cuenta que la
unión del sustrato al sitio S1 es fundamental para lograr que se den distintos cambios

conformacionales en SERT, que se encuentra en una conformación ocluida (cerrada hacia el
interior y exterior celular), en donde cada uno de los iones y además el sustrato quedan
atrapados por redes de compuertas en la parte interior del canal de SERT, generando que no
haya ningún tipo de interacción por ambos lados de la membrana (estados 2), luego de este
estado ocluido, SERT realiza la apertura de la puerta intracelular, generando que se llegue a
una conformación que mira hacia adentro, y de esta forma, liberar los iones y el sustrato en
el interior de la célula, logrado por medio de la difusión facilitada, generada por la hidratación
del sitio (estado 3) (Shaili Aggarwal, 2017).
Se sabe que SERT y en general los MAT, poseen un bolsillo específico para la unión del ligando,
el cual, está estructurado por los residuos TM1, TM3, TM6 y TM8, que son análogos al sitio
de unión de leucina de LeuT (Harini Krishnamurthy 1, 2012); (Jonathan A. Coleman una y Eric
Gouaux a, 2018). En varios estudios se ha sugerido que el sustrato de serotonina logra ser
acomodado por distintas cadenas laterales de SERT pequeñas, las cuales están presentes en
el sitio S1, además, de la identificación del residuo TM1 D98 en SERT el cual se cree puede
tener un papel importante en la interacción del sustrato (Jonathan A Coleman E. M., 2016).
También, se sospecha que hay interacciones entre la serotonina con los residuos de SERT TM1
(D98), TM3 (A173) y TM8 (T439) (Harini Krishnamurthy 1, 2012). Por otro lado, mediante
modelos de SVM y datos de mutagénesis, se cree que el nitrógeno indol de la estructura de
la serotonina se orienta hacia el lado intracelular de la bicapa, muy cerca del residuo Y176 de
la puerta extracelular (figura 10) (Sankar Manepalli, 2012).El sitio de unión primario S1 para
el sustrato y / o neurotransmisor también posee una función como sitio de unión ortostérico
para muchos fármacos y psicoestimulantes comunes, como lo sería enantiómero S
terapéuticamente activo del antidepresivo citalopram (S) -citalopram) (Figura 10f) (Mary
Hongying Cheng,