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Universidad de Buenos Aires - Facultad de Farmacia y 
Bioquímica - Departamento de Ciencias Biológicas - Cátedra de 
Anatomía e Histología 
Instituto de Investigaciones Cardiológicas ININCA- 
UBA-CONICET 
 
Tesis para optar al título de 
Doctor de la Universidad de Buenos Aires 
 
 
DESBALANCE ENTRE EL SISTEMA RENINA 
ANGIOTENSINA Y SISTEMA DOPAMINERGICO RENAL EN 
LA FISIOPATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y 
DAÑO RENAL INFLAMATORIO EN UN MODELO 
EXPERIMENTAL POR SOBRECARGA DE FRUCTOSA 
 
 
 
 
Tesista: Bioquímica Natalia Lucía Rukavina Mikusic 
Director: Prof. Dr. Marcelo Roberto Choi 
Director Adjunto: Prof. Dr. Jorge Eduardo Toblli 
 
 
 
2017 
 
 
 
 
 
 
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Dedicatoria 
A mis papás, Mónica y Juan, por su sacrificio y su lucha, son mi ejemplo a seguir. 
A mis hermanas de sangre Ivi y Ceci, y del corazón Luli y Mica, por acompañarme y apoyarme a 
lo largo de todos estos años de esfuerzo. 
A Hernan, por su enorme apoyo y paciencia, y por ayudarme siempre a ser mi mejor versión. 
 
 
 
 
 
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Agradecimientos 
A la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires por formarme como 
bioquímica, y por otorgarme la beca con la que inicié mis estudios de doctorado. 
Al Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, por otorgarme la beca de 
finalización de doctorado. 
A la Cátedra de Fisiopatología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, mi primer lugar de 
trabajo. 
Al Instituto de Investigaciones Cardiológicas ININCA-UBA-CONICET, mi actual lugar de trabajo. 
A la Cátedra de Anatomía e Histología, por los trabajos compartidos: a la Profesora Titular 
Doctora Ana María Puyó, por su vasta experiencia en el modelo de sobrecarga de fructosa, 
quien junto a la Profesora Adriana Donoso, a la Farmacéutica y futura doctora Hyun Jin Lee y a 
la Bioquímica, Farmacéutica y futura Doctora Silvana Cantú me han ayudado con los 
experimentos. 
A la Cátedra de Farmacología por su instrucción y colaboración en la realización de las técnicas 
de HPLC y Western Blot. Agradezco al Profesor Titular Doctor Carlos Taira, a la Profesora 
Doctora Susana Gorzalczany, a la Doctora Andrea Carranza y al Profesor Doctor Christian Höcht 
y su becaria, la Farmacéutica y futura Doctora Julieta Del Mauro. 
A la Profesora Doctora Mariela Gironacci, de la Cátedra de Química Biológica, por su 
asesoramiento en la determinación de la actividad específica de la bomba Na+, K+–ATPasa. 
A las Doctoras Marcela Pandolfo y Verónica Trida de la Cátedra de Bioquímica Clínica del 
Hospital de Clínicas “José de San Martín”, por las incontables determinaciones de parámetros 
bioquímicos realizadas. 
A la Doctora María Inés Rosón, por su desinteresada colaboración en la realización de los 
experimentos, y por sus enseñanzas a lo largo de todos estos años. 
Al Profesor Doctor Martín Rodríguez Fermepin, por sus consejos como investigador y como 
docente. 
A mi amigo y compañero de trabajo, Nicolás Kouyoumdzian, por su enorme colaboración y por 
la hermosa amistad que formamos, por ser un gran profesional y, fundamentalmente, una 
gran persona. 
A mi amiga y compañera de trabajo de los primeros años de beca, Cecilia Kravetz, por su 
enorme colaboración y por su amistad, que perdura hoy en día. 
 
 
 
4 
 
A los futuros profesionales de salud Edgardo Oscar Rouvier, Gabriel Damián Robbesaul y María 
Álvarez Primo por ayudarme con los experimentos. 
Al Profesor Doctor Belisario Fernández, por las enseñanzas brindadas a lo largo de estos años, 
así como por los invaluables consejos aportados durante la escritura de esta tesis. 
A mi director adjunto de tesis, el Profesor Doctor Jorge Toblli, y a su equipo de trabajo del 
Laboratorio de Medicina Experimental del Hospital Alemán, por su ayuda en diferentes 
técnicas desarrolladas en este trabajo de tesis. 
A mi director de tesis, director de becas estímulo, mentor y “padre científico”, el Profesor 
Doctor Marcelo Choi, por su enorme aporte a mi formación a lo largo de todos estos años, por 
contagiarme su pasión por la ciencia y el conocimiento, y por sus consejos aportados durante 
la escritura de esta tesis. 
A toda mi familia, fundamentalmente a Hernan, mamá, papá, hermanas, abuelas y tías. A mis 
amigas del colegio y de la facultad. Gracias por haberme acompañado y apoyado desde el 
momento en que decidí dedicarme a la investigación. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
Parte de los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral se encuentran incluidos en el 
siguiente trabajo de investigación: 
Rukavina Mikusic NL, Kouyoumdzian NM, Del Mauro JS, Cao G, Trida V, Gironacci MM, Puyó 
AM, Toblli JE, Fernández BE, Choi MR. Effects of chronic fructose overload on renal 
dopaminergic system: alteration of urinary L-dopa/dopamine index correlates to hypertension 
and precedes kidney structural damage. J Nutr Biochem; 51:47-55, 2017. 
 
Además, durante el período de ejecución de mi Doctorado participé en la elaboración de los 
siguientes trabajos de investigación y revisión relacionados con este trabajo de tesis: 
 
Choi MR, Citarella MR, Lee BM, Kouyoumdzian NM, Rukavina Mikusic NL, Fernández BE. 
Urodilatin regulates renal dopamine metabolism. J Nephrol; 26(6):1042-1048, 2013. 
Choi MR, Rukavina Mikusic NL, Kouyoumdzian N, Kravetz MC, Fernández B. Atrial Natriuretic 
Peptide and Renal Dopaminergic System: A Positive Friendly Relationship? Biomed Res Int; 
2014:710781, 2014. 
Rukavina Mikusic NL, Kravetz MC, Kouyoumdzian NM, Della Penna SL, Rosón MI, Fernández BE, 
Choi MR. Signaling pathways involved in renal oxidative injury: role of the vasoactive peptides 
and the renal dopaminergic system. J SignalTrans; 2014:731350, 2014. 
Choi MR, Kouyoumdzian NM, Rukavina Mikusic NL, Kravetz MC, Rosón MI, Rodriguez Fermepin 
M, Fernández BE. Renal dopaminergic system: pathophysiology implications and clinical 
perspectives. World J Nephrol; 4(2):196-212, 2015. 
Kouyoumdzian NM, Rukavina Mikusic NL, Kravetz MC, Lee BM, Carranza MA, Del Mauro JS, 
Pandolfo M, Gironacci MM, Gorzalczany SB, Toblli JE, Fernández BE, Choi MR. Atrial natriuretic 
peptide stimulates dopamine tubular transport by organic cation transporters: a novel 
mechanism to enhace renal sodium excretion.” PLoS One; 11(7): e0157487, 2016. 
Rukavina Mikusic NL, Kouyoumdzian NM, Rouvier E, Gironacci MM, Toblli JE, Fernández BE, 
Choi MR. Regulation of dopamine uptake by vasoactive peptides in the kidney. Scientifica 
(Cairo); 2016:6302376, 2016. 
 
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23661592
http://www.hindawi.com/68072096/
http://www.hindawi.com/58109297/
http://www.hindawi.com/13451023/
http://www.hindawi.com/67803463/
http://www.hindawi.com/20126361/
 
 
 
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Abreviaturas 
3-MT: 3-metoxitiramina 
A: Adrenalina 
AA: Ácido araquidónico 
AC: Adenilato ciclasa 
Acetil-coA: Acetil coenzima A 
ACTN4: α-actinina-4 
ADA: Asa delgada ascendente de Henle 
ADD: Asa delgada descendente de Henle 
ADH: Hormona antidiurética 
ADP: Adenosín difosfato 
AGA: Asa gruesa ascendente de Henle 
AGEs: Productos de glicosilación avanzada 
AGT: Angiotensinógeno 
AMP: Adenosín monofosfato 
AMPc: Adenosín 3´,5´-monofosfato cíclico 
ANP: Péptido natriurético atrial 
Ang 1-7: Angiotensina 1-7 
Ang II: Angiotensina II 
APUD: Decarboxilación y captación de precursores de aminas 
ARA II: Antagonista del receptor tipo 1 para Angiotensina II 
ARNi: Ácido ribonucleico de interferencia 
ARNm: Ácido ribonucleico mensajero 
ATP: Adenosín trifosfato 
ATP-III: Panel de Tratamiento en Adultos III 
BFG: Barrera de filtrado glomerular 
BK: Bradiquinina 
c-LDL: Colesterol-LDL 
c-HDL: Colesterol-HDL 
CAMKII: Calmodulina quinasa II 
ChREBP: Proteína de unión al elemento de respuesta a hidratos de carbono 
Cd2ad: Proteínas asociadas a Cd2 
CML: Células musculares lisas 
COMT: Catecol-O-metil transferasa7 
 
DA: Dopamina 
DAG: Diacilglicerol 
DAPI: 4´,6-diamino-2-fenilindol 
DCAA: Decarboxilasa de aminoácidos aromáticos 
D-22: Disprocymium 22 
DOPAC: Ácido 3,4-dihidroxifenilacético 
ECA: Enzima convertidora de angiotensina 
ECV: Enfermedad cardiovascular 
eNOS: Óxido nítrico sintasa endotelial 
ERC: enfermedad renal crónica 
EROs: Especies reactivas del oxígeno 
ESM: Error estándar de la media 
ET-1: Endotelina 1 
FAK: Quinasas de adhesión focal 
FF: Fracción de filtración 
FG: Filtrado glomerular 
FCR: Flujo cortical renal 
FSR: Flujo sanguíneo renal 
GLUT: Transportadores de glucosa 
GMPc: Guanosin 3´,5´-monofosfato cíclico 
HOMA-IR: Índice de resistencia a la insulina usando el modelo homeostático para evaluar 
resistencia a la insulina 
HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución 
HTA: Hipertensión arterial 
HVA: Ácido homovanílico 
IDF: Federación Internacional de Diabetes 
IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina 
IFNɣ: Interferón ɣ 
IG: Índice glucémico 
IL-1β: Interleuquina 1β 
IL-6: Interleuquina 6 
INF2: Formina invertida-2 
iNOS: Óxido nítrico sintasa inducible 
Intercambiador NHE3: Intercambiador Na+/H+ tipo 3 
 
 
 
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IP3: Inositol 1,4,5-trifosfato 
IP3K: Inositol 1,4,5-trifosfato quinasa 
IR: Resistencia a la insulina 
JAK: Quinasas Janus 
JMAF: Jarabe de maíz de alta fructosa 
KIM-1: Molécula de injuria renal 1 
L-dopa: L-dihidroxi-fenil-alanina 
LDN: Lipogénesis de novo 
LAT: Transportador de L-aminoácidos 
MAO: Monoamino oxidasa 
MAPKs: Proteinquinasas activadas por mitógenos 
MBG: Membrana basal glomerular 
MCP-1: Proteína quimioatrayente de monocitos 1 
MATE: Transportadores de extrusión de multidrogas y toxinas 
MEC: Matriz extracelular 
MLV: Músculo liso vascular 
NA: Noradrenalina 
NADPH: Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato 
Na+,K+-ATPasa: Bomba de sodio, potasio-ATPasa 
NF-κB: Factor nuclear de transcripción kappa B 
NO: Óxido nítrico 
NOS: Óxido nítrico sintasa 
OCT: Transportadores de cationes orgánicos electrogénicos 
OCT-N: Transportadores de cationes orgánicos electroneutros 
PAD: Presión arterial diastólica 
PAS: Presión arterial sistólica 
PBS: Buffer fosfato salino 
PCB: Presión hidrostática en la cápsula de Bowman 
Pf: Presión neta de filtración 
PgP: Glicoproteína G 
PGs: Prostaglandinas 
PhC: Presión hidrostática capilar 
Pi: Fósforo inorgánico 
PKA: Proteinquinasa A 
 
 
 
9 
 
PKB/Akt: Proteinquinasa B 
PKC: Proteinquinasa C 
PKG: Proteinquinasa G 
PLA2: Fosfolipasa A2 
PLC: Fosfolipasa C 
PO: Presión oncótica del plasma 
PPAR: Receptor activado de proliferación de peroxisomas 
PTH: Hormona paratiroidea 
Receptor AT1: Receptor tipo 1 de angiotensina II 
Receptor AT2: Receptor tipo 2 de angiotensina II 
Receptor D1: Receptor subtipo 1 de dopamina 
Receptor D2: Receptor subtipo 2 de dopamina 
Receptor D3: Receptor subtipo 3 de dopamina 
Receptor D4: Receptor subtipo 4 de dopamina 
Receptor D5: Receptor subtipo 5 de dopamina 
SDR: Sistema dopaminérgico renal 
SHR: Ratas espontáneamente hipertensas 
SM: Síndrome metabólico 
SNA: Sistema nervioso autónomo 
SNS: Sistema nervioso simpático 
SRA: Sistema renina angiotensina 
SRAA: Sistema renina angiotensina aldosterona 
SREBP-1c: Proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles 1c 
TBARS: Sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico 
TC: Túbulo colector 
TCC: Túbulo colector cortical 
TCD: Túbulo contorneado distal 
TCP: Túbulo contorneado proximal 
TD: Túbulo distal 
TFG: Tasa de filtrado glomerular 
TGF-β1: Factor de crecimiento transformante β-1 
TNF-α: Factor de necrosis tumoral α 
TP: Túbulo proximal 
TRITC: Tetrametil rodamina isotiocianato 
 
 
 
10 
 
TRP: Túbulo recto proximal 
TRPC6: Canal catiónico del receptor de potencial transitorio-6 
VLDV: Lipoproteínas de muy baja densidad 
VMAT: Transportadores vesiculares de monoaminas 
 
Fórmulas químicas utilizadas 
C6H12O6: Glucosa 
Ca2+: Ion calcio 
Cl-: Ion cloruro 
CO2: Dióxido de carbono 
H+: Ion hidrógeno 
HCO3
-: Ion bicarbonato 
H2O2: Peróxido de hidrógeno 
K+: Ion potasio 
Mg2+: Ion magnesio 
Na+: Ion sodio 
NH4
+: Ion amonio 
NO: Óxido nítrico 
O2: Oxígeno 
PO4
3-: Ion fosfato 
 
 
 
 
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Contenido 
Resumen ...................................................................................................................................... 17 
 1. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................... 21 
1.1 EL RIÑÓN ........................................................................................................................... 21 
 1.1.1 Anatomía e Histología renal ..................................................................................... 21 
 1.1.2 Fisiología renal .......................................................................................................... 30 
 1.1.3 Regulación de la Presión Arterial………………………………………………………………………….41 
 1.1.4 Sistema Renina Angiotensina ................................................................................... 42 
 1.1.5 Sistema Dopaminérgico Renal.................................................................................. 46 
 1.1.6 Interacción entre Sistema Renina Angiotensina y Sistema Dopaminérgico renal ... 56 
 1.1.7 Bomba Na+, K+-ATPasa .............................................................................................. 57 
1.2 SÍNDROME METABÓLICO .................................................................................................. 59 
 1.2.1 Definición ................................................................................................................. 59 
 1.2.2 Resistencia a la Insulina ............................................................................................ 61 
 1.2.3 Impacto de la Insulinorresistencia a nivel renal ....................................................... 62 
 1.2.4 Sistema Renina Angiotensina Renal e Insulinorresistencia ...................................... 63 
 1.2.5 Sistema Dopaminérgico Renal e Insulinorresistencia .............................................. 63 
1.3 HIPERTENSIÓN ARTERIAL .................................................................................................. 64 
 1.3.1 Definición, clasificación y epidemiología ................................................................. 64 
 1.3.2 Papel del riñón en el desarrollo de Hipertensión Arterial........................................ 65 
 1.3.3 Sistema Renina Angiotensina Renal e Hipertensión Arterial ................................... 67 
 1.3.4 Sistema Dopaminérgico Renal e Hipertensión Arterial ............................................ 69 
 1.4 ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ........................................................................................ 70 
 1.4.1 Definición y clasificación .......................................................................................... 70 
 1.4.2 Síndrome Metabólico, Insulinorresistencia y Enfermedad Renal Crónica ............... 72 
 1.4.3 Hipertensión Arterial y Enfermedad Renal Crónica ................................................. 73 
 1.4.4 Marcadores de daño renal ....................................................................................... 74 
 1.4.5 Sistema Renina Angiotensina y daño renal .............................................................. 75 
 
 
 
12 
 
 1.4.6 Sistema Dopaminérgico y daño renal ...................................................................... 76 
1.5 SOBRECARGA DE FRUCTOSA EN LA DIETA ........................................................................77 
 1.5.1 Papel de la dieta en el desarrollo del Síndrome Metabólico ................................... 77 
 1.5.2 Fructosa .................................................................................................................... 78 
 1.5.3 Metabolismo de la Fructosa ..................................................................................... 83 
 1.5.4 Sobrecarga de Fructosa como modelo de Síndrome Metabólico ............................ 89 
 1.5.5 Sobrecarga de Fructosa y daño renal…………………………………………………………………...97 
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ......................................................................................................... 101 
2.1 HIPÓTESIS ........................................................................................................................ 101 
 2.1.1 Hipótesis principal .................................................................................................. 101 
 2.1.2 Hipótesis secundarias ............................................................................................. 102 
2.2 OBJETIVOS ....................................................................................................................... 103 
 2.2.1 Objetivos generales ................................................................................................ 103 
 2.2.2 Objetivos específicos .............................................................................................. 103 
3. MATERIALES Y METODOLOGÍA ............................................................................................. 106 
3.1 DROGAS Y REACTIVOS ..................................................................................................... 106 
3.2 PROTOCOLO EXPERIMENTAL .......................................................................................... 108 
 3.2.1 Animales de experimentación. Resguardo de las normas de ética ....................... 108 
 3.2.2 Diseño experimental .............................................................................................. 108 
 3.2.3 Control del peso corporal y de la presión arterial .................................................. 110 
 3.2.4 Determinación del consumo de bebida, alimento e ingesta calórica ................... 111 
3.3 RECOLECCIÓN Y PROCESAMIENTO DE MUESTRAS DE ORINA ........................................ 112 
 3.3.1 Determinación de microalbuminuria como marcador de daño renal ................... 112 
 3.3.2 Ensayo de determinación de L-dopa y dopamina en orina ................................... 112 
3.4 RECOLECCIÓN Y PROCESAMIENTO DE MUESTRAS DE SANGRE ...................................... 113 
3.5 CÁLCULO DE PARÁMETROS DE FUNCIÓN RENAL ............................................................ 114 
3.6 RECOLECCIÓN Y PROCESAMIENTO DE TEJIDO RENAL.................................................... 115 
 
 
 
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 3.6.1 Proteínas y marcadores evaluados a nivel renal .................................................... 116 
 3.6.2 Análisis de expresión proteica por Western Blot ................................................... 117 
 3.6.3 Análisis de expresión proteica por Inmunofluorescencia ...................................... 120 
 3.6.4 Análisis de expresión proteica por Inmunohistoquímica ....................................... 120 
 3.6.5 Determinación del contenido de colágeno renal por Tinción con Sirius Red ........ 121 
 3.6.6 Determinación de actividad específica de la Na+, K+-ATPasa ................................. 122 
3.7 ANÁLISIS ESTADÍSTICO .................................................................................................... 123 
4. RESULTADOS ......................................................................................................................... 125 
4.1 PARÁMETROS FISIOLÓGICOS Y METABÓLICOS ............................................................... 125 
 4.1.1 Valores de ingesta de bebida, alimento y calorías. Peso corporal ......................... 125 
 4.1.2 Valores de insulinemia, glucemia y perfil lipídico .................................................. 127 
 4.1.3 Conclusiones parciales ........................................................................................... 129 
4.2 PARÁMETROS HEMODINÁMICOS Y DE FUNCIÓN RENAL ............................................... 130 
 4.2.1 Estudio de la función renal ..................................................................................... 130 
 4.2.2 Niveles de presión arterial sistólica ........................................................................ 132 
 4.2.3 Conclusiones parciales ........................................................................................... 133 
4.3 EVALUACIÓN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA RENAL .......................................... 133 
 4.3.1 Expresión renal de Ang II ........................................................................................ 133 
 4.3.2 Expresión renal del receptor AT1 de Ang II ............................................................. 136 
 4.3.3 Conclusiones parciales ........................................................................................... 137 
4.4 EVALUACIÓN DEL SISTEMA DOPAMINÉRGICO RENAL .................................................... 137 
 4.4.1 Excreción urinaria de L-dopa y dopamina .............................................................. 137 
 4.4.2 Asociación entre el cociente urinario L-dopa/dopamina y los niveles de PAS ...... 140 
 4.4.3 Expresión renal de transportadores de L-dopa: LAT-1 y LAT-2 .............................. 141 
 4.4.4 Expresión renal de transportadores de dopamina: OCT-2, OCT-N1, OCT-N1/2/3 143 
 4.4.5 Expresión renal del receptor D1 de dopamina ....................................................... 146 
 4.4.6 Conclusiones parciales ........................................................................................... 147 
4.5 ESTUDIO DE LA ENZIMA Na+,K+-ATPASA RENAL .............................................................. 148 
 
 
 
14 
 
 4.5.1 Determinación de la actividad enzimática de Na+, K+-ATPasa renal ...................... 148 
 4.5.2 Determinación de la expresión renal de la enzima Na+, K+-ATPasa ....................... 149 
 4.5.3 Conclusiones parciales ........................................................................................... 152 
4.6 ESTUDIO DE BIOMARCADORES DE DAÑO RENAL ........................................................... 153 
 4.6.1 Expresión renal de marcadores proinflamatorios: NF-kB, IL-6, TNF-α .................. 153 
 4.6.2 Evaluación de fibrosis ............................................................................................. 160 
 4.6.3 Microalbuminuria ................................................................................................... 166 
 4.6.4 Expresión renal de nefrina ..................................................................................... 166 
 4.6.5 Conclusiones parciales ........................................................................................... 167 
4.7 EVALUACIÓN TEMPORAL DE LOS EFECTOS DE LOS TRATAMIENTOS CON FRUCTOSA Y 
LOSARTAN ............................................................................................................................. 168 
 4.7.1 Valores de ingestas y peso corporal ....................................................................... 168 
 4.7.2 Características y severidad delSíndrome Metabólico ........................................... 168 
 4.7.3 Funcionalidad renal ................................................................................................ 170 
 4.7.4 Sistema Renina Angiotensina renal ........................................................................ 170 
 4.7.5 Sistema Dopaminérgico renal ................................................................................ 171 
 4.7.6 Enzima Na+,K+-ATPasa renal ................................................................................... 172 
 4.7.7 Biomarcadores de daño renal ................................................................................ 173 
 4.7.8 Conclusiones parciales ........................................................................................... 174 
5. DISCUSIÓN ............................................................................................................................. 177 
5.1 EFECTOS DE LA SOBRECARGA DE FRUCTOSA EN LA DIETA ............................................. 177 
 5.1.1 Desarrollo del Síndrome Metabólico por sobrecarga de fructosa ......................... 177 
 5.1.2 Efectos de la sobrecarga de fructosa sobre la funcionalidad renal ....................... 181 
 5.1.3 Evaluación del Sistema Renina Angiotensina Renal ............................................... 183 
 5.1.4 Evaluación del Sistema Dopaminérgico Renal ....................................................... 184 
 5.1.5 Desbalance entre Sistema Renina Angiotensina y Sistema Dopaminérgico Renal 188 
 5.1.6 Enzima Na+, K+-ATPasa renal .................................................................................. 189 
 5.1.7 Daño renal .............................................................................................................. 190 
 
 
 
15 
 
 5.1.8 Resumen de los efectos de la sobrecarga de fructosa en la dieta ....................... 193 
5.2 EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON LOSARTAN ................................................................ 194 
 5.2.1 Características del Síndrome Metabólico .............................................................. 194 
 5.2.2 Función renal .......................................................................................................... 198 
 5.2.3 Sistema Renina Angiotensina Renal ....................................................................... 199 
 5.2.4 Sistema Dopaminérgico renal ................................................................................ 200 
 5.2.5 Desbalance entre Sistema Renina Angiotensina y Sistema Dopaminérgico Renal 202 
 5.2.6 Enzima Na+, K+-ATPasa renal .................................................................................. 202 
 5.2.7 Daño renal .............................................................................................................. 203 
 5.2.8 Resumen de los efectos del tratamiento con losartan .......................................... 205 
5.3 RESUMEN FINAL DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS ....................................................... 207 
5.4 ÍNDICE L-DOPA/DOPAMINA COMO BIOMARCADOR DE DAÑO RENAL¡Error! Marcador no 
definido. 
6. CONCLUSIONES ..................................................................................................................... 214 
6.1 VALIDEZ DE LAS HIPÓTESIS Y CUMPLIMIENTO DE LOS OBJETIVOS ................................. 214 
6.2 ADECUACIÓN DE LA METODOLOGÍA UTILIZADA PARA CUMPLIR CON LOS OBJETIVOS 215 
6.3 APORTE DE NUEVOS CONOCIMIENTOS .......................................................................... 216 
6.4 POSIBILIDADES FUTURAS DE APLICACIÓN Y CONTINUACIÓN DE LOS ESTUDIOS INICIADOS
 ............................................................................................................................................... 217 
7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................................. 220 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
 
 
 
 
 
RESUMEN 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
17 
 
Resumen 
La hipertensión arterial (HTA) es la patología crónica de mayor prevalencia e incidencia 
mundial, y constituye una de las principales causas de enfermedad cardiovascular (Guzman, 
2012). El manejo renal del sodio es determinante en la regulación de los niveles de presión 
arterial y es controlado por diversos factores endocrinos, autocrinos y neurogénicos (Aperia, 
2000). El riñón es uno de los órganos blanco de la HTA, siendo actualmente la 
microalbuminuria un indicador precoz de nefropatía y predictor de cardiopatía isquémica 
(Tanaka y col., 2013). Cerca del 30 al 50% de los pacientes con HTA esencial presenta 
insulinorresistencia, existiendo una fuerte correlación entre el desarrollo de hiperinsulinemia y 
la microalbuminuria (DeFronzo y Ferrannini, 1991). Muchos factores que regulan el transporte 
de sodio a nivel renal son también capaces de mediar la respuesta inmune, participando en los 
procesos de inflamación, fibrosis y daño renal (Segerer y Schlöndorff, 2007). En este contexto, 
el sistema renina angiotensina (SRA) y el sistema dopaminérgico renal (SDR) son capaces de 
modificar el manejo renal del sodio y de modular la inflamación, controlando funciones cuyas 
alteraciones conducen al desarrollo de la HTA y al daño renal (Rukavina Mikusic y col., 2014). 
El presente trabajo de tesis doctoral tuvo como objetivo demostrar la hipótesis que 
planteaba la existencia de un desbalance entre el SRA y el SDR como evento fisiopatogénico 
para el desarrollo de HTA y daño renal inflamatorio en un modelo experimental de síndrome 
metabólico (SM) por sobrecarga de fructosa llevado a cabo en ratas Sprague-Dawley macho. 
Asimismo, y para confirmar nuestra hipótesis, nos propusimos establecer la prevención de los 
procesos nocivos, mediante la inhibición farmacológica del SRA por tratamiento con losartan. 
Por último, estudiamos el comportamiento del índice urinario L-dopa/dopamina, con el 
propósito de postularlo como potencial biomarcador bioquímico de disfunción renal, 
asociando su alteración a la aparición posterior de daño renal estructural por sobrecarga de 
fructosa, así como también, evaluando su respuesta al tratamiento con losartan. 
Para cumplir con estos objetivos, se procedió a estudiar los efectos de la sobrecarga de 
fructosa en la dieta durante períodos de 4, 8 y 12 semanas, sobre: parámetros nutricionales 
(ingesta de alimento, bebida, calorías y peso corporal), metabólicos (glucemia, insulinemia, 
colesterol y triglicéridos plasmáticos), hemodinámicos (presión arterial sistólica) y de función 
renal (clearence de creatinina, diuresis, excreción urinaria de sodio y excreción fraccional de 
sodio). También se evaluaron los efectos de la sobrecarga de fructosa sobre la expresión renal 
de componentes del SRA (angiotensina II y su receptor AT1) y del SDR (cociente urinario L-
dopa/dopamina, transportadores tubulares de L-dopa y dopamina y el receptor D1). Por 
 
 
 
18 
 
último, se evaluaron los efectos de la sobrecarga de fructosa sobre la actividad y expresión de 
la Na+, K+-ATPasa, así como sobre la expresión de marcadores proinflamatorios: NF-kB, TNF-α e 
IL-6; profibróticos: TGF-β1 y colágeno (mediante tinción con Sirius Red); y de daño estructural 
renal (microalbuminuria y nefrina). De la misma manera, se evaluó el efecto del tratamiento 
con losartan sobre todos los parámetros anteriormente mencionados. Asimismo, se llevó a 
cabo un análisis comparativo de los efectos temporales de la sobrecarga de fructosa y del 
tratamiento con losartan en los períodos experimentales: 4, 8 y 12 semanas. 
Los resultados obtenidos permiten establecer la existencia de un desbalance entre elSRA y el SDR en el modelo de SM por sobrecarga de fructosa, comprobado por una sobre-
expresión del SRA junto con una inhibición de la producción endógena de la dopamina, a partir 
de la semana 4, en adelante. El desbalance entre ambos sistemas se asoció a la reducción de la 
natriuresis y desarrollo de HTA, a partir del mismo período experimental. Como consecuencia 
de la sobrecarga de fructosa en la dieta y del desbalance entre el SRA y el SDR, se desarrolló un 
proceso inflamatorio renal que condujo progresivamente a la aparición de fibrosis y daño renal 
estructural, puesto en evidencia por la presencia de microalbuminuria y reducción de la 
expresión de nefrina en la semana 12. Es de recalcar que los efectos de la sobrecarga de 
fructosa en la dieta a nivel metabólico, hemodinámico, funcional renal y sobre el desbalance 
entre el SRA y el SDR, resultaron ser tiempo-dependientes. 
 El tratamiento con losartan tuvo efectos preventivos sobre el desarrollo de 
insulinorresistencia, dislipemia e HTA por sobrecarga de fructosa. Asimismo, ejerció un efecto 
preventivo sobre la inhibición del SDR asociada al consumo de fructosa, demostrando la 
relación antagónica entre este sistema y el SRA, mediante la cual, la modificación de un 
sistema puede afectar el estado del otro sistema a nivel renal. El tratamiento con losartan 
presentó un efecto renoprotector, al prevenir la aparición de daño renal estructural asociado 
al consumo crónico de fructosa en la semana 12. 
 Por último, la alteración del cociente urinario L-dopa/dopamina fue precoz a la 
aparición de inflamación y daño renal por sobrecarga de fructosa, mientras que demostró 
responder adecuadamente al tratamiento con losartan. 
Los resultados obtenidos en esta tesis aportan nuevas evidencias acerca de los 
mecanismos mediante los cuales un sistema prohipertensivo y proinflamatorio como el SRA 
puede regular en menos a otro sistema antihipertensivo y antiinflamatorio como el SDR, 
estableciendo un circuito de retroalimentación positiva para el desarrollo de la HTA y la 
 
 
 
19 
 
inflamación renal en el contexto del SM. Finalmente, los resultados de este trabajo de tesis 
permiten postular al índice L-Dopa/dopamina como posible biomarcador bioquímico 
diagnóstico y como predictor de la respuesta al tratamiento y seguimiento de la HTA y el daño 
renal inflamatorio. 
 
 
 
 
 
 
20 
 
 
 
 
 
 
 
INTRODUCCIÓN 
 
 
 
 
 
1 
 
 
 
 
 
 
21 
 
1. INTRODUCCIÓN 
 
 1.1 EL RIÑÓN 
 
Los riñones son órganos vitales cuya función primaria consiste en la regulación del 
balance de fluidos y electrolitos con el objetivo de crear un ambiente estable para el 
metabolismo tisular y celular. Esta función se cumple mediante la regulación del transporte de 
solutos y agua, de la excreción de productos metabólicos, de la conservación de nutrientes y 
del estado ácido base corporal a través de la formación de la orina. Asimismo, estos órganos 
desempeñan una función endocrina, al ser responsables de la síntesis de eritropoyetina, 
hormona que estimula la producción de eritrocitos en la médula ósea, de renina, que participa 
en la regulación de los niveles de presión arterial y de renalasa, enzima que metaboliza 
catecolaminas, y por lo tanto, se encuentra implicada en la regulación de la función 
cardiovascular. Por último, los riñones afectan el metabolismo del calcio, al convertir al 
precursor de la vitamina D en su forma más activa, la 1,25-dihidroxi-vitamina D. 
 
1.1.1 Anatomía e Histología renal 
El sistema urinario está compuesto por dos riñones, dos uréteres, una vejiga urinaria y 
la uretra. Los riñones son órganos pares retroperitoneales cubiertos por tres capas de tejido. 
La capa más profunda, la capa fibrosa, es una capa lisa y transparente de tejido conectivo que 
ayuda a proteger al riñón de traumatismos y a mantener su forma. La capa intermedia, la 
cápsula adiposa, es una masa de tejido adiposo que rodea a la cápsula fibrosa, otorgando 
protección y sustento. La capa superficial, la fascia renal, es una fina capa de tejido conectivo 
denso que fija al riñón a las estructuras que lo rodean y a la pared abdominal. Cuando el uréter 
penetra en el riñón por el hilio, se dilata formando una cavidad infundibuliforme llamada pelvis 
renal, de la que derivan dos o tres ramas principales, los cálices mayores, cada uno de los 
cuales se subdivide en tres o cuatro cálices menores. Al corte frontal, el parénquima renal está 
constituido por dos secciones: el sector más externo o corteza y el más interno o médula 
(Figura 1). La corteza es un área superficial lisa de color rojizo. La médula renal comprende una 
región profunda de color pardo-rojizo que se encuentra dividida en porciones cónicas llamadas 
pirámides renales. Un lóbulo renal está constituido por una pirámide renal junto con el tejido 
cortical que se superpone a su base y que recubre sus lados. El vértice de cada pirámide es la 
 
 
 
22 
 
papila renal, y cada papila está rodeada por un cáliz menor. Las pirámides medulares están 
separadas por secciones de corteza llamadas columnas de Bertin. 
 
 
 
Figura 1. Corte frontal de riñón derecho. Modificado de Tortora GJ y Derrickson BH. Principles 
of Anatomy and Physiology, Thirteenth Edition, Ed. John Wiley & Sons, 2011. 
 
- Unidad funcional 
Cada riñón está formado por alrededor de 1.200.000 unidades funcionales, llamadas 
nefronas. La nefrona es la unidad básica estructural y funcional de los riñones, en donde se 
producen los mecanismos básicos de formación de orina. Cada nefrona se constituye por un 
corpúsculo renal, en donde se filtra el plasma sanguíneo, en comunicación con un túbulo renal, 
hacia el cual pasa el líquido filtrado. A lo largo de la nefrona se observan varios segmentos 
distintos, cada uno con una configuración especial y con una posición definida en la corteza y 
en la médula renal. Cada segmento se encuentra recubierto por un tipo de epitelio 
morfológicamente diferenciado para desempeñar un papel particular en la formación de la 
orina. El conocimiento de las distintas regiones de la nefrona ha sido posible gracias al estudio 
 
 
 
23 
 
de cortes seriados y posteriores reconstrucciones de las estructuras tubulares y, 
fundamentalmente, a investigaciones realizadas mediante la técnica de microsección. 
Históricamente, el túbulo urinífero fue dividido en 4 segmentos: túbulo proximal (TP), asa de 
Henle, túbulo distal (TD) y túbulo colector (TC). Dependiendo de la profundidad a la que se 
encuentren dentro de la masa renal, las nefronas se clasifican en nefronas corticales y 
yuxtamedulares. Las nefronas corticales poseen glomérulos situados en la parte externa de la 
corteza y un asa de Henle corta con un breve recorrido dentro de la médula. Las nefronas 
yuxtamedulares presentan glomérulos situados profundamente en la corteza, con un asa de 
Henle larga que penetra hasta la médula interna desembocando en las papilas renales y 
representan alrededor del 20-30% de las nefronas. 
- Corpúsculo renal 
El corpúsculo renal está compuesto por la cápsula de Bowman y por el ovillo de 
capilares o glomérulo (Figura 2). La cápsula de Bowman es un extremo modificado de los 
túbulos que rodea a los capilares mediante una hoja visceral separada de una hoja parietal por 
el espacio capsular. El glomérulo está formado por una red anastomosada de capilares que se 
originan en la arteriola aferente y confluyen en la arteriola eferente, que emerge del 
glomérulo para formar la red capilar peritubular. Todo el ovillo glomerular descansa sobre las 
células mesangiales situadas entre los capilares. El espacio ocupado por tejido conectivo con 
células mesangiales entre los capilares glomerulares se denomina mesangio. 
La pared de los capilares glomerulares constituye la barrera de filtración glomerular 
(BFG) y está formada por las siguientes estructuras (Figura 3): 
- Una finacapa de células endoteliales fenestradas, con poros de aproximadamente 70 a 100 
nm de diámetro. 
- Una membrana basal glomerular (MBG) con una gruesa capa central electrondensa, la lámina 
densa, y unas capas periféricas más finas y electronlúcidas, la lámina rara interna y la lámina 
rara externa. La MBG está formada por colágeno, principalmente de tipo IV, laminina, 
proteoglicanos polianiónicos, fibronectina, entactina y otras glicoproteínas. El colágeno tipo IV 
forma una supraestructura en forma de red a la que se unen otras glicoproteínas. 
- Una capa de células epiteliales viscerales o podocitos, los que son células estructuralmente 
complejas dotadas de expansiones digitiformes adherentes e incrustadas en la MBG. Estas 
prolongaciones podocíticas llamadas pedicelos están separadas entre sí por poros de filtración 
de 20 a 30 nm de ancho, unidos entre sí por un fino diafragma en forma de puente. 
 
 
 
24 
 
 
Figura 2. Vista interna y externa del corpúsculo renal. Modificado de Tortora GJ y Derrickson 
BH. Principles of Anatomy and Physiology, Thirteenth Edition, Ed. John Wiley & Sons, 2011. 
 
 
 
 
Figura 3. Barrera de filtración glomerular. Modificado de Tortora GJ y Derrickson BH. 
Principles of Anatomy and Physiology, Thirteenth Edition, Ed. John Wiley & Sons, 2011. 
 
 
 
25 
 
- Túbulo urinífero 
Actualmente, se reconoce que el túbulo urinífero presenta 4 segmentos: el TP, el 
túbulo intermedio, el TD y el sistema colector. Cada uno de ellos se subdivide a su vez en dos o 
más segmentos. Estos cambios con respecto a la descripción tradicional de la porción tubular 
de la nefrona son el resultado del avance en el conocimiento de su ultraestructura mediante el 
uso de microscopía electrónica así como de sus funciones mediante la utilización de nuevas 
técnicas de estudio. Se ha demostrado que el TP se subdivide en dos segmentos: el túbulo 
contorneado proximal (TCP, pars convoluta), situado en la corteza, y el túbulo recto proximal 
(TRP, pars recta) que se extiende desde la corteza hasta la médula. El TP se continua con el 
túbulo intermedio, que forma una gran curvatura subdividida a su vez en el asa delgada 
descendente (ADD, pars descendens) que atraviesa la médula externa y se extiende en 
profundidad hasta la médula interna, y en una porción recurrente denominada asa delgada 
ascendente (ADA, pars ascendens). El ADA se continúa con el asa gruesa ascendente (AGA) que 
atraviesa la médula externa hasta alcanzar la corteza, en donde se convierte en el túbulo 
contorneado distal (TCD). En la corteza, el TD se une al TC, a través de un túbulo de conexión, 
que desciende hacia la papila renal, hasta los cálices menores. La formación de orina comienza 
en la corteza renal y continúa a través de los túbulos hacia el sistema colector, desemboca en 
los cálices y pelvis renal y finalmente abandona el riñón a través del uréter hacia la vejiga. 
- Túbulo proximal 
Se inicia en el glomérulo y está formado por células cilíndricas con una membrana 
luminal en la que existen numerosas microvellosidades. Esta disposición recibe el nombre de 
“ribete en cepillo” y aumenta enormemente la superficie de contacto de las células tubulares 
con el líquido tubular. El TP tiene un trayecto contorneado en la corteza (TCP, pars convulta) 
que se vuelve rectilíneo hacia la región medular (TRP, pars recta). Los bordes celulares de las 
células tubulares de la membrana luminal están unidos por uniones estrechas, muy 
permeables, que permiten el pasaje de agua y solutos desde la luz del túbulo hacia los 
capilares peritubulares por una vía paracelular. En la membrana basolateral se encuentra 
localizada la enzima Na+, K+-ATPasa, principal responsable de la reabsorción de sodio, mientras 
que en la luminal se localizan la anhidrasa carbónica y otras enzimas como la aminopeptidasa y 
fosfatasa alcalina. Estudios de microscopía electrónica han permitido identificar la existencia 
de tres segmentos especializados morfológicamente y diferenciables ultraestructuralmente en 
el TP de todas las especies de mamíferos estudiadas hasta el momento, denominados S1, S2 y 
S3. El segmento S1 se corresponde con la pars convulta y sus células contienen un citoplasma 
 
 
 
26 
 
abundante y acidófilo, con mitocondrias grandes y numerosas y un borde en ribete bien 
desarrollado. La transición de S1 a S2 es gradual y se evidencia por una reducción de la 
complejidad estructural. El segmento S2, que incluye la porción distal de la pars convoluta y el 
comienzo de la pars recta, presenta células que se vuelven más cúbicas, con menos 
microvellosidades y mitocondrias más pequeñas. La transición al segmento S3, el que 
representa el resto de la pars recta, es súbita. Las células del segmento S3 tienen una 
configuración cilíndrica baja y muestran sólo unas pocas prolongaciones laterales que se 
entremezclan. Sus mitocondrias son relativamente escasas y se orientan al azar. De manera 
acorde a su ultraestructura, los estudios fisiológicos en TP aislados han demostrado que el 
ritmo del transporte de sodio es mayor en S1 y disminuye progresivamente en S2 y S3. 
- Túbulo intermedio 
Corresponde al segmento delgado del asa de Henle, formado por una porción 
ascendente, el ADD y otra ascendente, el ADA. En la zona de transición entre el TP y el ADD, el 
ribete en cepillo se interrumpe y el epitelio cilíndrico bajo se convierte en un epitelio plano con 
pocas microvellosidades cortas. Las asas de Henle originadas en glomérulos corticales son 
cortas y descienden hacia la parte externa de la médula, en estas nefronas no existe ADA 
(Figura 4). Las asas de los glomérulos de las porciones profundas de la médula (nefronas 
yuxtamedulares) se internan profundamente hasta el vértice de la papila renal (Figura 5). En 
diversas especies de mamíferos se ha confirmado la existencia de cuatro segmentos 
morfológicamente diferentes en el segmento delgado del asa de Henle. En el riñón humano, 
también se han descripto patrones morfológicos, aunque su relación con los segmentos 
delgados y descendentes no ha sido completamente dilucidada. El ADD presenta una elevada 
permeabilidad para el agua mientras que el ADA de las nefronas de curvatura larga presenta 
una menor permeabilidad para el agua. 
 
 
 
27 
 
 
Figura 4. Esquema de una nefrona cortical. Modificado de Tortora GJ y Derrickson BH. 
Principles of Anatomy and Physiology, Thirteenth Edition, Ed. John Wiley & Sons, 2011. 
 
 
Figura 5. Esquema de una nefrona yuxtamedular. Modificado de Tortora GJ y Derrickson BH. 
Principles of Anatomy and Physiology, Thirteenth Edition, Ed. John Wiley & Sons, 2011. 
 
 
 
28 
 
- Túbulo distal 
Se inicia en la banda interna de la médula externa, como una transición abrupta del 
asa delgada de Henle hacia su AGA pars recta, que presenta una porción inicial medular 
seguida por una porción cortical. En la zona en que el AGA cortical establece contacto con el 
polo vascular del corpúsculo renal, su epitelio contiene una placa de células especializadas 
denominada mácula densa. Distalmente a esta región, se continúa una región llamada TCD 
pars convoluta. Las células epiteliales son cúbicas y bien delimitadas, con ausencia de ribete en 
cepillo. Las mismas presentan uniones estrechas entre los bordes celulares, pero de 
permeabilidad más baja que en el TP, permitiendo que se formen gradientes electroquímicos 
superiores. El AGA es casi impermeable al agua. Su principal función es la reabsorción de sodio 
y cloro del filtrado glomerular, presentando sus células actividad de Na+, K+-ATPasa. La llegada 
de un exceso de sodio y cloro a este segmento induce un incremento en la actividad de Na+, K+-
ATPasa en la superficie basolateral de las células que lo componen. Estudios 
inmunocitoquímicos han demostrado la presencia de la proteína Tamm-Horsfall en la 
membrana luminal de la pars recta del TD, tanto en roedores como en humanos.Su significado 
funcional es desconocido, aunque se cree que contribuiría a la formación de cilindros 
intratubulares capaces de ocluir los túbulos en algunas enfermedades renales. 
- Túbulo colector 
Presenta una porción cortical y otra medular que incluye al túbulo recto y al conducto 
papilar o de Bellini. El TC recto se localiza en la zona medular externa, mientras que el papilar 
aparece en la zona interna y alcanza la papila renal. El epitelio del TC es cuboideo en la zona 
cortical y va aumentando su altura hasta ser columnar en la zona medular. Se distinguen dos 
tipos ultraestructurales de células tubulares colectoras, unas principales o claras, sensibles a la 
acción de la hormona antidiurética (ADH) y a aldosterona, y otras intercaladas u oscuras, que 
participan en la homeostasis del pH sanguíneo al secretar iones hidrógeno (H+). Los túbulos 
colectores drenan en conductos papilares largos, revestidos por epitelio cilíndrico simple. 
- Aparato yuxtaglomerular 
Está constituido por componentes tubulares y vasculares de la nefrona y desempeña 
una función endocrina con influencias sobre la presión arterial sistémica y el ritmo de filtrado 
glomerular. Sus componentes son: 
 
 
 
29 
 
- Células yuxtaglomerulares: son células musculares lisas (CML) granulares y modificadas de la 
capa media de la arteriola aferente que contienen renina. 
- Mácula densa: es una región especializada de la porción del TD que regresa hacia el polo 
vascular del glomérulo, donde las células epiteliales tubulares son más delgadas y están más 
estrechamente agrupadas. Se han observado prolongaciones celulares que se extienden hasta 
alcanzar las células yuxtaglomerulares a nivel de la arteriola aferente. Esta relación sugiere que 
la mácula densa desempeña una función de tipo sensorial que influye en la actividad de las 
células yuxtaglomerulares. 
- Células no granulosas: se encuentran en la zona limitada por la arteriola aferente, el 
glomérulo y la mácula densa. 
- Intersticio renal 
El intersticio renal está representado por los espacios que quedan por fuera de las 
láminas basales de los túbulos, rodeando al glomérulo, túbulos, vasos y nervios. Está 
constituido por un pequeño número de células de tipo fibroblástico, células mononucleares y 
pequeños haces de fibras de colágeno, situados en una matriz de proteoglicanos fuertemente 
hidratada. Los elementos intersticiales celulares observados en la corteza renal son de dos 
tipos: los más numerosos muestran rasgos fibroblásticos, mientras que el segundo tipo lo 
constituyen elementos celulares de hábito mononuclear. Las células intersticiales corticales, a 
diferencia de las medulares, poseen escasas inclusiones lipídicas. Tanto la extensión del 
espacio intersticial como la cantidad de células contenidas en él, aumenta desde la corteza 
hacia la médula y papila, de modo que en estas últimas son muy prominentes. Varios autores 
han distinguido varios tipos de células intersticiales en la médula renal, según su morfología, 
orientación y contenido en lípidos. Las células intersticiales medulares parecen presentar 
capacidad fagocítica y se postula su participación en la síntesis de matriz extracelular (MEC). 
- Irrigación sanguínea 
Los riñones son órganos altamente vascularizados, recibiendo un flujo sanguíneo (FSR) 
de aproximadamente 1200 mL por minuto. Esto equivale a un 20-25% del gasto cardíaco en 
reposo. La arteria renal nace de la aorta y se ramifica en el hilio del riñón para dar origen a las 
arterias segmentarias, las que se ramifican al ingresar en el parénquima renal y pasan a través 
de las columnas entre las pirámides como arterias interlobulares. En la base de las pirámides, 
las arterias interlobulares se arquean entre la médula renal y la corteza, dando origen a las 
arterias arcuatas o arciformes. La división de estas arterias da lugar a una serie de arterias 
 
 
 
30 
 
interlobulillares. Al entrar en la corteza renal, las arterias interlobulillares dan las ramas 
conocidas como arteriolas aferentes. Cada nefrona recibe una arteriola aferente, que se divide 
en una red capilar profusa en forma de ovillo llamada glomérulo. Los capilares glomerulares 
luego se reúnen para formar la arteriola eferente, que transporta sangre fuera del glomérulo. 
Los capilares glomerulares son únicos dentro del organismo, al estar situados entre dos 
arteriolas, en lugar de anteponerse entre una arteriola y una vénula. Las arteriolas eferentes se 
ramifican para formar los capilares peritubulares que rodean a las porciones tubulares de la 
nefrona en la corteza renal. Las arteriolas eferentes de las nefronas yuxtamedulares originan 
vasos en forma de horquilla que se internan en la médula renal y corren paralelos a las asas de 
Henle. Estos vasos constituyen la vasa recta y, debido a la involución de algunos glomérulos 
yuxtamedulares, se originan directamente en las arterias interlobulares y constituyen las 
arteriolas rectas verdaderas. Los capilares peritubulares posteriormente se reúnen para formar 
las vénulas peritubulares y luego las venas interlobulillares, las que también reciben sangre de 
los vasos rectos. La sangre drena por las venas arcuatas en las venas interlobulares que 
transcurren entre las pirámides renales. La sangre abandona el riñón a través de una única 
vena renal que sale por el hilio y desemboca en la vena cava inferior. Los linfáticos se originan 
en la corteza renal entre los túbulos contorneados y confluyen siguiendo el trayecto de los 
vasos. 
- Inervación renal 
La mayor parte de los nervios renales se originan en el ganglio celíaco y pasan a través 
del plexo renal hacia los riñones junto con las arterias. Los nervios renales pertenecen a la 
división simpática del sistema nervioso autónomo (SNA). En gran medida son nervios 
vasomotores que regulan el flujo de sangre a través del riñón provocando vasoconstricción y 
vasodilatación de las arteriolas renales. 
 
1.1.2 Fisiología renal 
Los riñones llevan a cabo un conjunto de funciones en el organismo: 
- Excreción de desechos y sustancias extrañas: mediante la formación de orina, los 
riñones excretan sustancias que carecen de una función útil en el organismo. Algunos de estos 
desechos son productos de reacciones metabólicas tales como el amoníaco y la urea 
provenientes del metabolismo de aminoácidos, la bilirrubina del catabolismo de la 
 
 
 
31 
 
hemoglobina, la creatinina de la degradación de fosfocreatina de las células musculares así 
como el ácido úrico del catabolismo de los ácidos nucleicos. Otros residuos que se excretan 
son sustancias que no pertenecen a la dieta, tales como fármacos y toxinas ambientales. 
- Regulación del volumen plasmático: los riñones regulan el volumen plasmático 
eliminando o conservando agua en la orina. Esto repercute sobre los niveles de presión 
arterial: un aumento en el volumen plasmático incrementa los niveles de presión arterial 
mientras que una reducción en el mismo disminuye los niveles de presión arterial. 
- Regulación de la composición iónica del plasma: los riñones participan en la regulación 
de las concentraciones plasmáticas de los iones sodio (Na+), potasio (K+), calcio (Ca2+), cloruro 
(Cl-), magnesio (Mg2+) y fosfato (PO4
3-). 
- Mantenimiento de la osmolaridad sanguínea: regulando tanto la pérdida de agua 
como de solutos por la orina, los riñones mantienen la osmolaridad del plasma relativamente 
constante (300 mOsm/l). 
- Regulación del equilibrio ácido-base: los riñones excretan una cantidad variable de 
iones H+ hacia la orina mientras que conservan los iones bicarbonato (HCO3
-), que son 
importantes para amortiguar los H+ de la sangre. Estas dos funciones contribuyen a regular el 
pH sanguíneo. 
- Función hormonal: los riñones poseen una función hormonal, al secretar diversas 
hormonas. La renina activa al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que regula la 
presión arterial.La renalasa actúa sobre el metabolismo de las catecolaminas, por lo que 
participa en la regulación de la función cardiovascular. Asimismo, los riñones participan en la 
activación de la vitamina D mediante la acción de la enzima 1-α-hidroxilasa, la que se encarga 
de la regulación de la homeostasis del calcio. Por otro lado, la eritropoyetina es producida en 
las células del intersticio medular y estimula la producción de eritrocitos en la médula ósea. 
- Mecanismo de formación de orina 
El mecanismo de formación de orina comprende a los procesos de filtración 
glomerular (FG) así como de reabsorción y secreción tubular (Figura 6). 
 
 
 
32 
 
 
Figura 6. Proceso de filtración glomerular. Modificado de Tortora GJ y Derrickson BH. 
Principles of Anatomy and Physiology, Thirteenth Edition, Ed. John Wiley & Sons, 2011. 
 
- Filtración glomerular 
La FG produce un ultrafiltrado de aproximadamente 180 litros en 24 horas. La fracción 
de plasma sanguíneo en las arteriolas aferentes que se transforma en filtrado glomerular se 
denomina fracción de filtración (FF). Más del 99% del filtrado glomerular retorna al torrente 
sanguíneo, por reabsorción tubular, de modo que sólo de 1 a 2 litros se excretan diariamente 
con la orina. El ultrafiltrado tiene la misma composición del plasma, con excepción de las 
proteínas. 
- Papel de la barrera de filtración glomerular 
La ultrafiltración del plasma en los riñones ocurre a través de la pared de los capilares 
glomerulares. La BFG está compuesta por una capa de células endoteliales fenestradas, por la 
MBG y por una capa de células epiteliales llamadas podocitos. Las moléculas presentes en el 
plasma son tamizadas a través de la BFG teniendo en cuenta su tamaño y, probablemente, su 
carga. Las principales características de la BFG son su elevada permeabilidad al agua y a solutos 
de tamaño pequeño tales como glucosa, aminoácidos y urea, así como su impermeabilidad a 
proteínas del tamaño de la albúmina (70 kDa) o mayores. Para el mismo diámetro, las 
moléculas cargadas negativamente se filtran con más dificultad que las neutras o las cargadas 
positivamente. Esto se debe a la existencia de moléculas cargadas negativamente como el 
ácido siálico unidas a proteínas en la MBG. La selectividad basada en tamaño se encuentra 
universalmente aceptada, mientras que la selectividad basada en carga eléctrica ha sido 
cuestionada en los últimos años por diversos estudios demostrando que la ausencia de agrina 
 
 
 
33 
 
y heparán sulfato (moléculas dadoras de cargas negativas) no han alterado la permeabilidad 
selectiva de la BFG (Patrakka y Tryggvason, 2010). 
Se ha demostrado que los podocitos juegan un papel esencial en el mantenimiento de 
la función de BFG ya que su diafragma poroso ofrece una barrera de difusión distal tamaño-
selectiva para la filtración de proteínas, mientras que estas células son las principales 
responsables de la síntesis de los componentes de la MBG. Dentro del diafragma de filtración, 
se han identificado una serie de proteínas importantes (Figura 7). La nefrina es una proteína 
transmembrana con una amplia porción extracelular constituida por dominios similares a los 
de las inmunoglobulinas. Las moléculas de nefrina se extienden hacia cada una de las 
prolongaciones de podocitos vecinas y se dimerizan a través del diafragma poroso. Dentro del 
citoplasma de los podocitos, la nefrina establece conexiones moleculares con la podocina y 
con el citoesqueleto de actina. Dos clases de proteínas intracelulares, las proteínas asociadas a 
Cd2 (Cd2ad) y las proteínas Nck, actúan como intermediarios y son esenciales en la unión de la 
nefrina al citoesqueleto de actina. Proteínas como la formina invertida-2 (INF2) y la α-actinina-
4 (ACTN4) cumplen un rol fundamental en el mantenimiento del citoesqueleto de actina, 
mientras que las integrinas contribuyen al anclaje de los podocitos a la MBG. La podocina es 
una proteína integral de membrana con sus dos segmentos terminales dirigidos hacia el 
espacio intracelular. La podocina interactúa directamente con la nefrina así como con las 
proteínas Cd2ad, y parece ser esencial para el reclutamiento de la nefrina al diafragma de 
filtración. La podocalixina es la principal proteína ubicada en la membrana apical de las 
terminaciones de los podocitos. La podocalixina es una proteína O-glicosilada y unida a ácido 
siálico responsable de la carga negativa del dominio de membrana apical. Se ha demostrado 
que esta proteína es necesaria para el desarrollo normal de la arquitectura de los podocitos y 
de la BFG. Si bien se destaca el papel esencial de los podocitos, diversos estudios recientes 
sugieren que las tres capas intactas serían necesarias para mantener una función de filtración 
normal (Patrakka y Tryggvason, 2010). 
 
 
 
 
34 
 
 
Figura 7. Principales componentes moleculares de los podocitos y del diafragma de filtración. 
Modificado de Pollak y col. Renal Physiology, Clin J Am Soc Nephrol, 2014. 
ACTN4: α-actinina-4; INF2: formina invertida-2; TRPC6: canal catiónico del receptor de potencial 
transitorio-6 
 
- Presión neta de filtración 
La FG depende de tres presiones principales (Figura 8). Una presión promueve la 
filtración, mientras que las otras dos se oponen a ella. La presión hidrostática capilar (PhC) es 
la presión sanguínea en los capilares glomerulares. Su valor suele ser de 55 mmHg. Promueve 
la filtración forzando la salida de agua y solutos del plasma sanguíneo a través de la BFG. La 
presión hidrostática en la cápsula de Bowman (PCB) es la ejercida contra la BFG por el líquido 
presente en el espacio capsular y túbulo renal. La PCB se opone a la filtración y representa una 
“presión retrógrada” de cerca de 15 mmHg. La presión oncótica del plasma (PO) está dada por 
la presencia de proteínas como albúmina, globulinas, fibrinógeno y se opone a la filtración. El 
promedio de PO en los capilares es de 30 mmHg. La presión oncótica en la cápsula de Bowman 
se desprecia, teniendo en cuenta que su valor es de 0 mmHg en condiciones normales. 
La presión neta de filtración (Pf) es la presión total que promueve la filtración y se 
determina de la siguiente forma: 
Pf= PhC - (PO + PCB) 
PhC = Presión hidrostática capilar 
PCB = Presión hidrostática en la cápsula de Bowman 
PO= Presión oncótica del plasma 
 
Sustituyendo por los valores expresados anteriormente, la Pf es de 10 mmHg. 
 
 
 
 
35 
 
 
 
Figura 8. Presión neta de filtración glomerular. Modificado de Tortora GJ y Derrickson BH. 
Principles of Anatomy and Physiology, Thirteenth Edition, Ed. John Wiley & Sons, 2011. 
 
Existen tres mecanismos que regulan la FG: el mecanismo de autorregulación renal, la 
regulación neural y la hormonal. 
 
- Autorregulación renal 
La capacidad de los riñones de mantener el FSR y la FG constantes a pesar de los 
cambios normales diarios en la presión arterial se denomina autorregulación renal y 
comprende dos mecanismos: el mecanismo miogénico y la retroalimentación o feedback 
túbulo-glomerular. 
El mecanismo miogénico ocurre cuando el estiramiento desencadena la contracción de 
las fibras musculares lisas en las paredes de las arteriolas aferentes. Normalmente, la FG se 
eleva frente a un incremento en los niveles de presión arterial. La presión elevada distiende las 
paredes de la arteriola aferente. En respuesta, se contraen las células musculares lisas de la 
pared de la arteriola aferente, lo cual disminuye la luz de la misma, con reducción del FSR y por 
lo tanto de la FG aumentada. Si la presión baja sucede el mecanismo inverso. El mecanismo 
miogénico normaliza el FSR y la FG en cuestión de segundos luego de un cambio de presión 
arterial. 
 
 
 
36 
 
Por otro lado, el mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular es llevado a cabo 
por células de la mácula densa del aparato yuxtaglomerular. Cuando la FG está por encima de 
los valores normalescomo consecuencia de la presión arterial sistémica elevada, el líquido 
filtrado fluye con mayor velocidad a través de los túbulos renales. De esta manera, las células 
tubulares del TCP y asa de Henle tienen menos tiempo para reabsorber los iones Na+, Cl- y 
agua. Se cree que las células de la mácula densa detectan el aumento en la llegada de Na+, Cl- y 
agua, generando una contracción de las arteriolas aferentes. Este mecanismo opera más 
lentamente que el miogénico. Aunque aún no se encuentra completamente dilucidada cuál 
sería la señal enviada por la mácula densa a la arteriola aferente, se ha demostrado que la 
angiotensina II (Ang II) estimula y el óxido nítrico (NO) inhibe la eficacia de la retroalimentación 
túbulo-glomerular. 
- Regulación neural 
Los vasos sanguíneos renales presentan inervación simpática del SNA que libera 
noradrenalina (NA). La NA produce vasoconstricción a través de los receptores α1-
adrenérgicos, que son particularmente abundantes en las CML de las arteriolas aferentes. En 
reposo, la estimulación simpática es baja, las arteriolas aferentes y eferentes están dilatadas y 
prevalece la autorregulación de la FG. Con la estimulación simpática moderada, las arteriolas 
aferente y eferente se contraen en el mismo grado. El flujo de sangre que ingresa y egresa del 
glomérulo disminuye en igual proporción, por lo que la FG cambia muy poco. En cambio, en 
situaciones de estimulación simpática intensa, predomina la constricción de la arteriola 
aferente. Como resultado, el flujo sanguíneo hacia los capilares glomerulares desciende en 
gran medida y la FG se reduce. Este descenso de FSR tiene dos consecuencias: disminución de 
la excreción de orina, lo que ayuda a conservar el volumen sanguíneo y esto, a su vez, permite 
redireccionar un mayor flujo sanguíneo a otras partes del organismo. 
- Regulación hormonal 
Diversas hormonas son capaces de regular la FG. Se ha demostrado que el péptido 
natriurético atrial (ANP) aumenta la FG dilatando a la arteriola aferente y contrayendo a la 
eferente. Este péptido es sintetizado y secretado por las aurículas cardíacas en respuesta a la 
distensión, como puede ocurrir frente a un aumento del volumen sanguíneo. La Ang II es un 
potente vasoconstrictor de la arteriola eferente y aumenta la sensibilidad al mecanismo de 
retroalimentación túbulo-glomerular, produciendo una caída en la FG. La endotelina 1 (ET-1) y 
la ADH producen vasoconstricción de la arteriola aferente, disminuyendo la FG. Las 
 
 
 
37 
 
prostaglandinas (PGs) producen vasodilatación de la arteriola eferente. La liberación de las 
mismas es estimulada por distintos factores que estimulan la producción de vasoconstrictores 
como la hemorragia, depleción aguda de volumen o insuficiencia cardíaca. Las PGs se oponen 
localmente a los efectos de los agentes vasoconstrictores como Ang II, catecolaminas, 
endotelina y ADH para mantener la FG. 
- Reabsorción tubular 
La reabsorción tubular es la segunda función básica de la nefrona (Figura 9). 
Normalmente, cerca del 99% del agua filtrada se reabsorbe. Las células epiteliales a lo largo de 
los túbulos renales llevan a cabo esta función, si bien las células del TCP hacen la mayor 
contribución. Los solutos tales como glucosa, aminoácidos e iones como Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3
- 
y PO4
3- pueden reabsorberse por mecanismos de transporte activos o pasivos. Una vez que el 
líquido atraviesa el TCP, las células situadas más distalmente regulan los procesos de 
reabsorción para mantener el equilibrio homeostático del agua y de ciertos iones. 
- Secreción tubular 
La secreción tubular consiste en la transferencia de sustancias desde la sangre y las 
células tubulares hacia el líquido tubular (Figura 9). Las sustancias secretadas son iones H+, K+ y 
amonio (NH4
+), creatinina y ciertos fármacos. La secreción tubular tiene dos objetivos 
importantes: la secreción de iones H+ ayuda a controlar el pH sanguíneo mientras que la 
secreción de otras sustancias ayuda a eliminarlas del organismo. 
- Reabsorción y secreción en el túbulo contorneado proximal 
 La mayor parte de la reabsorción de solutos y agua tiene lugar a nivel del TCP. En 
condiciones normales, toda la glucosa filtrada, los aminoácidos, ácido láctico, vitaminas 
hidrosolubles y otros nutrientes se reabsorben a nivel del TCP. Existe un mecanismo de 
transporte activo (bomba Na+, K+-ATPasa) en la membrana basolateral y varios sistemas de 
transporte pasivo como el intercambiador H+/HCO3
-, uniportadores de glucosa así como 
transportadores de cationes y aniones orgánicos. A nivel apical se encuentran los 
cotransportadores Na+/glucosa, Na+/aminoácidos, Na+/PO3
4- y el intercambiador Na+/H+ tipo 3 
(NHE3). La enzima anhidrasa carbónica cataliza la reacción del dióxido de carbono (CO2) con 
agua para formar ácido carbónico, que se disocia en H+ y HCO3
-. Este mecanismo se encarga de 
la reabsorción del 80-90% de los iones HCO3
- filtrados. El Na+ se introduce en las células desde 
la luz mediante un mecanismo de difusión facilitada a través de la membrana plasmática, y es 
 
 
 
38 
 
eliminado de las células mediante mecanismos activos a través de las membranas 
basolaterales y hacia el fluido intersticial. En el gradiente electroquímico que se crea de esta 
manera, el agua y el Cl- siguen al Na+ para mantener el equilibrio osmótico. Por lo tanto, 
además de llevar a cabo la reabsorción de iones Na+, los cotransportadores de Na+ y el 
intercambiador Na+/H+ promueven la ósmosis de agua y la reabsorción de otros solutos. 
Normalmente, los solutos orgánicos como la glucosa y aminoácidos se reabsorben en un 100%, 
mientras que se recupera el 80-90% del HCO3
-, 65% del agua, Na+ y K+, 50% del Cl- y una 
cantidad variable de Ca2+, Mg2+ y HPO4
2-. En la segunda mitad del TCP, los gradientes 
electroquímicos de Cl-, Ca2+, K+, Mg2+ y urea promueven la difusión pasiva hacia los capilares 
peri-tubulares por las vías paracelular y transcelular. Entre estos iones, el Cl- es el que se 
encuentra en mayor concentración. La difusión del Cl- cargado negativamente hacia el líquido 
intersticial vuelve al líquido intersticial más negativo que el tubular. Esta negatividad estimula 
la reabsorción pasiva paracelular de cationes como el Ca2+, K+, Mg2+. Cada soluto reabsorbido 
aumenta la osmolaridad, primero dentro de la célula tubular, luego en el líquido intersticial y 
luego, en la sangre. Es decir que la reabsorción de solutos crea un gradiente osmótico que 
promueve la reabsorción de agua por ósmosis. 
- Reabsorción y secreción en el asa de Henle 
El asa de Henle reabsorbe entre el 20 y 30% de Na+, K+ y Ca2+, 10-20% de HCO3
-, 35% de 
Cl-, y el 15% de agua. La ADD es muy permeable al agua y moderadamente permeable al Na+ y 
Cl- y a la urea. A partir de la AAD, el asa de Henle presenta baja permeabilidad al agua. Esta 
característica se extiende a la AGD, TCD y TC. El asa ascendente tiene un sistema apical de 
cotransporte de Na+:2Cl-:K+ que reabsorbe simultáneamente un ion Na+, un ion K+ y dos iones 
Cl-. La disposición en horquilla genera un gradiente de concentración desde las zonas más 
profundas (papila) hasta las más superficiales. Como el ADA es impermeable al agua, el Cl- y 
Na+ pasan al asa descendente y al intersticio sin acompañarse de agua. Este mecanismo se 
conoce como mecanismo de contracorriente. El Mg2+ y el Iodo se reabsorben en el asa de 
Henle en casi su totalidad. A nivel basolateral se encuentra presente la bomba Na+, K+-ATPasa, 
que genera un potencial electronegativo que favorece la entrada de Na+ apical por el 
transportador Na+:2Cl-:K+. El ADD de Henle presenta una gran permeabilidad para el agua pero 
no para la sal. Allí se reabsorben Ca2+ y Mg2+. 
 
 
 
 
 
 
39 
 
- Reabsorción y secreción en túbulo contorneado distal 
A medida que el líquido fluye a lo largo del TCD, la reabsorción de Cl- y Na+ continúa 
gracias a la acción de cotransportadores Cl-/Na+de las membranas apicales. La porción inicial 
del TCD es impermeable al agua e insensible a la acción de la ADH. El Na+ penetra por la 
membrana luminal por el cotransportador con Cl-, y es expulsado del interior de la célula por la 
bomba Na+, K+-ATPasa. El Cl- lo sigue pasivamente y difunde al espacio peritubular por un canal 
específico localizado en la membrana basolateral. La bomba Na+, K+-ATPasa y los canales de 
conductividad de Cl- en la membrana basolateral permiten la reabsorción de Na+ y Cl- en los 
capilares peritubulares. El TCD es el principal sitio en donde la hormona paratiroidea (PTH) 
estimula la reabsorción de Ca2+. La porción final del TCD tiene características similares a las del 
TC. Es sensible a la acción de ADH, que permite que en esta porción, las células del TCD 
reabsorban del 10 al 15% del agua filtrada. 
- Reabsorción y secreción en el túbulo colector 
Para el momento en que el líquido llega al final del TCD, el 90-95% del agua y los 
solutos filtrados retornaron al torrente sanguíneo. Las células principales son sensibles a la 
acción de la ADH y aldosterona, reabsorben Na+ y secretan K+, mientras que las células 
intercalares poseen una bomba H+-K+ en la membrana luminal, reabsorben K+ y HCO3
- y 
secretan H+. 
 
 
 
40 
 
 
Figura 9. Reabsorción y secreción tubular en los distintos segmentos de la nefrona. 
Modificado de Tortora GJ y Derrickson BH. Principles of Anatomy and Physiology, Thirteenth 
Edition, Ed. John Wiley & Sons, 2011. 
ADH: hormona antidiurética; Ca
2+
: Ion calcio; Cl
-
: Ion cloruro; H
+
: Ion hidrógeno; HCO3
-
: Ion bicarbonato; 
K
+
: Ion potasio; Mg
2+
: Ion magnesio; Na
+
: Ion sodio; NH4
+
: Ion amonio; PO4
3-
: Ion fosfato; TCP: túbulo 
contorneado proximal 
 
Las presentes secciones de este capítulo han sido elaboradas con información obtenida 
de los siguientes libros de texto: 
Brenner BM. El Riñón. Tratado de nefrología de Brenner y Rector, 7° edición, Ed. Saunders 
Elsevier, 2005. 
Cingolani HE, Houssay AB. Fisiología Humana de Houssay, 7° edición, Ed. El Ateneo, 2002. 
Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiología Médica, 11ª edición, Ed. Elsevier, 2006. 
Tortora GJ y Derrickson BH. Principles of Anatomy and Physiology, Thirteenth Edition, Ed. John 
Wiley & Sons, 2011. 
Zeidel ML y col. Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN). Renal 
Physiology for the Clinician, 2016. 
 
 
 
41 
 
1.1.3 Regulación de la Presión Arterial 
El riñón es un órgano extremadamente sensible a los cambios en la presión arterial 
sistémica que responde de diferentes maneras, con el objetivo de modificar el balance de 
fluidos y electrolitos de modo de mantener la homeostasis circulatoria y restaurar los niveles 
de presión arterial normales (Raine, 1994). El principal mecanismo de regulación de la presión 
arterial por parte del riñón consiste en el fenómeno de presión-natriuresis, descripto por 
Guyton, mediante el cual un incremento en la presión de perfusión renal produce un 
incremento en el flujo urinario y en la excreción de sodio (Guyton y col., 1972). Mediante este 
mecanismo de control, cuando los niveles de presión arterial se elevan por sobre valores 
normales, el exceso de presión conduce a los riñones a excretar más agua y sodio que la 
cantidad que ingresa al organismo. El volumen sanguíneo disminuye, haciendo que se reduzca 
la presión arterial. De manera opuesta, cuando los niveles de presión arterial caen por debajo 
de los valores normales, el riñón se encarga de que el fluido que se excreta sea menor al que 
ingresa al organismo, y de esta manera, la presión arterial se incrementa (Guyton y col., 1972). 
El preciso mecanismo del fenómeno de presión-natriuresis no se conoce certeramente, si bien 
se sabe que no es debido a cambios en el FSR o en la tasa de filtración glomerular (TFG) del 
plasma. Se postula que este fenómeno es mediado por una reducción en la reabsorción 
tubular de sodio, cuya base no se encuentra completamente explicada pero se cree que en 
parte se debe a un aumento en la presión hidrostática del intersticio, especialmente a nivel de 
corteza y papila renal (Raine, 1994). 
En adición al fenómeno de “presión-natriuresis”, varios factores endocrinos, 
autocrinos y neurogénicos actúan a nivel renal en respuesta a cambios percibidos en la presión 
arterial o volumen intravascular, para reajustar la excreción de sodio apropiadamente (Raine, 
1994). Ellos incluyen al SRA y al sistema nervioso simpático (SNS), los cuales incrementan la 
reabsorción de sodio a nivel de túbulo proximal mediante la acción de la Ang II así como por la 
activación simpática mediada por los receptores α1-adrenérgicos. Otros factores tales como la 
dopamina (DA) renal y el ANP actúan de manera opuesta, promoviendo la excreción de sodio 
en respuesta a aumentos de presión arterial o a expansión de volumen corporal. 
La sensibilidad del riñón a los cambios en los niveles de presión arterial implica que 
alteraciones relativamente profundas de la función y estructura renal deben tener lugar en el 
desarrollo de la hipertensión arterial (HTA). Asimismo, teniendo en cuenta las funciones 
desempeñadas por estos órganos, la participación de los mismos en la fisiopatología de la HTA 
ha sido descripta y se encuentra ampliamente aceptada desde hace muchos años. 
 
 
 
42 
 
1.1.4 Sistema Renina Angiotensina 
El SRA constituye uno de los sistemas más importantes en el control de la función 
cardiovascular (Steven y col., 2012). Actualmente se conoce que el SRA posee 2 ejes diferentes 
y opuestos entre sí (Figura 10) (Bader, 2010). El eje clásico presor es representado por la Ang 
II, la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y el receptor de Ang II tipo 1 (AT1), 
responsable de los efectos vasoconstrictores, proliferativos, hipertensivos, oxidantes, 
proinflamatorios y profibróticos del SRA, cuya sobre-activación está asociada con el desarrollo 
de HTA y enfermedad cardiovascular (ECV) (Kim y Hiroshi, 2003; Benigni y col., 2010). El otro 
eje está representado por la Ang-(1-7), la ECA 2, el receptor de Ang II tipo 2 (AT2) y el receptor 
de Ang-(1-7) o receptor Mas, siendo la Ang-(1-7) el producto de la degradación de la Ang II por 
acción de la enzima ECA 2. Se ha demostrado que este eje induce efectos cerebro, reno, cardio 
y vasoprotectores así como antihipertensivos, regulando de esta manera al eje presor del SRA 
(Ferrario y Chapell, 2004). El SRA no ejerce sus funciones únicamente a nivel circulatorio, sino 
también localmente en los tejidos a partir de precursores y sustratos expresados localmente o 
importados de la circulación. Se ha descripto la existencia de diversos SRA locales presentes a 
nivel renal, cardíaco, cerebral y a nivel de vasos sanguíneos y tejido adiposo, con funciones 
tejido-específicas, que son regulados independientemente del SRA sistémico si bien poseen la 
capacidad de interactuar con este último (Bader, 2010). 
 
 
 
 
 
43 
 
 
Figura 10. Esquema del Sistema Renina Angiotensina. Modificado de Benigni y col., EMBO 
Mol Med; 2(7): 247–257, 2010. La renina, una proteasa producida en el riñón, produce la 
ruptura del angiotensinógeno para generar el decapéptido inactivo angiotensina I. La ruptura 
de la angiotensina I por la enzima convertidora de angiotensina o alternativamente por la 
quimasa da origen al octapéptido activo angiotensina II, que actúa a través de los receptores 
tipo AT1 y AT2. Los niveles de angiotensina II son también regulados por la enzima convertidora 
de angiotensina II, que produce la ruptura de este péptido para dar origen al heptapéptido 
vasodilatador angiotensina 1-7. 
AGT: angiotensinógeno; Ang I: angiotensina I; Ang II: angiotensina II: Ang 1-7: angiotensina 1-7; AT1R: 
receptor AT1; AT2R: receptor AT2; ECA: enzima convertidora de angiotensina; ECA 2: enzima convertidora 
de angiotensina 2 
 
- SRA Renal 
Se ha demostrado que el SRA