Biologia de los microorganismos (1501)

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M I C R O B I O L O G Í A D I A G N Ó S T I C A 893
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individuos infectados (Figura 27.37). El saquinavir, que se une al 
sitio activo de la proteasa del VIH, se diseñó basándose en la 
estructura tridimensional conocida del complejo proteasa‒sus-
trato. La proteasa del VIH normalmente escinde una proteína 
precursora codificada por el virus para producir piezas de la 
nucleocápside del virus maduro y activar la enzima transcrip-
tasa inversa necesaria para la replicación (  Secciones 8.10 y 
9.11). El saquinavir es un péptido de alta afinidad análogo de 
la proteína precursora del VIH y desplaza el auténtico sustrato 
de la proteína, inhibiendo así la maduración del virus. Otros 
compuestos inhibidores de la proteasa diseñados por ordena-
dor se están usando como medicamentos antivíricos para el tra-
tamiento del VIH/sida.
Nuevas dianas para los antibióticos
Los antimicrobianos experimentales tradicionales eran biomo-
léculas aisladas a partir de fuentes naturales, tales como Strep-
tomyces o Penicillium, que eran analizadas sistemáticamente en 
busca de la actividad antimicrobiana. Estas fuentes y sus deri-
vados semisintéticos aislados mediante los métodos de la quí-
mica combinatoria y de diseño por ordenador han sido en gran 
parte agotados.
Una clave para superar este problema es seleccionar antibió-
ticos que interaccionen con dianas que están relativamente sin 
explotar. Una segunda estrategia es aumentar la sensibilidad del 
ensayo para seleccionar antibióticos que se producen en canti-
dades más pequeñas que las reconocidas por los métodos tradi-
cionales de análisis de susceptibilidad. La platensimicina (Figura 
27.31) fue descubierta usando estos principios. Es el primer fár-
maco antimicrobiano enfocado para alterar la biosíntesis de 
lípidos bacterianos y es especialmente activo contra patógenos 
para prevenir la recurrencia de la resistencia. Por último, como 
veremos a continuación, se están desarrollando nuevos agentes 
antimicrobianos.
MINIRREVISIÓN
 Indique los seis mecanismos básicos de la resistencia a los 
antibióticos entre las bacterias.
 ¿Qué prácticas fomentan el desarrollo de patógenos 
resistentes a los antibióticos?
27.18. Nuevos fármacos 
antimicrobianos 
A la larga se desarrollarán resistencias a cualquier fármaco anti-
microbiano. Aunque un uso apropiado y prudente puede pro-
longar o incluso restablecer la aplicación clínica eficaz de los 
fármacos disponibles, la solución a largo plazo del problema de 
la resistencia a los antimicrobianos requiere el descubrimiento 
o el diseño y desarrollo continuo de nuevos fármacos. 
Los candidatos a posibles fármacos antimicrobianos deben 
ser evaluados en cuanto a eficacia y toxicidad en animales y, 
finalmente, estudiados en ensayos clínicos en humanos. Todo 
este proceso tarda normalmente entre 10 y 25 años hasta que 
un medicamento es aprobado para su uso clínico. Cada año, la 
industria farmacéutica gasta hasta 4.000 millones de dólares en 
el desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos y cada nuevo 
fármaco aprobado para uso humano cuesta a la industria más 
de 500 millones de dólares de inversión inicial.
Diseño de nuevos fármacos antimicrobianos
Los análogos nuevos de compuestos antimicrobianos existentes 
suelen ser eficaces debido a que los nuevos compuestos tienen 
un mecanismo de acción ya probado. El análogo, en realidad, 
puede ser más eficaz que el compuesto original y, dado que 
la resistencia al antimicrobiano se basa en el reconocimiento 
estructural, los análogos pueden no ser reconocidos por los 
factores de resistencia. Por ejemplo, la Figura 27.29 muestra la 
estructura de la tetraciclina. Usando tetraciclina natural como 
molécula inicial, las sustituciones químicas sistemáticas en los 
cuatro sitios del grupo R pueden generar una serie casi intermi-
nable de análogos de la tetraciclina. Utilizando esta estrategia 
básica, se han sintetizado análogos semisintéticos no solo de la 
tetraciclina, sino también de antibióticos �-lactámicos (Sección 
27.13) y de la vancomicina (Figura 27.36).
El hallazgo de nuevos compuestos antimicrobianos es 
mucho más dif ícil que la obtención de análogos de fárma-
cos existentes porque los nuevos compuestos antimicrobianos 
deben actuar en sitios especiales en las rutas metabólicas o han 
de ser estructuralmente diferentes a los compuestos existentes 
para evitar los mecanismos de resistencia conocidos. La tecno-
logía informática y los métodos de biología estructural hacen 
posible modelar y diseñar nuevos compuestos y maximizar la 
unión y la eficacia en un ambiente virtual a un costo relativa-
mente bajo.
Uno de los éxitos más espectaculares en el diseño de dro-
gas dirigido por ordenador es el saquinavir, un inhibidor de 
proteasa que se utiliza para disminuir la velocidad de multi-
plicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en 
H3C 
NH2 
H2N 
NHCH3 
CH3 
H
HN
HOOC
HO HO
OH
H
N
H
N
H
N
N
H
N
H
HO O
O
O
OH
OH OH
OH
O O
O O
O
O
Cl
OH
Vancomicina
O
O
O
O
Cl
Figura 27.36 Vancomicina. En los últimos años se ha desarrollado 
una resistencia intermedia a la estructura parental de la vancomicina. Sin 
embargo, la modificación en la posición señalada en rojo por sustitución de 
un grupo metileno (=CH
2
) por el oxígeno del carbonilo restaura gran parte de 
la actividad perdida. Como la penicilina, la vancomicina funciona impidiendo 
la transpeptidación del peptidoglicano y es más eficaz frente a patógenos 
grampositivos.
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