Biologia de los microorganismos (1503)

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894 P A T O G E N I C I D A D E I N M U N O L O G Í A
fabF responsable de la síntesis de lípidos de Staphylococcus 
aureus. Esto se logró mediante el uso de una cepa que expresa 
RNA anti-sentido fabF (  Sección 7.14). El RNA anti-sentido 
específico del gen disminuyó la expresión de fabF, redujo la sín-
tesis de ácidos grasos y aumento la sensibilidad de la cepa defec-
tuosa de S. aureus a los antibióticos que inhiben la síntesis de 
ácidos grasos. Después de analizar los productos naturales de 
83.000 cepas de posibles productores de antibióticos, se iden-
tificó y aisló la platensimicina de un microorganismo del suelo, 
Streptomyces platensis. Este método identifica antibióticos con 
una diana específica presentes a bajas concentraciones. Es una 
estrategia aplicable a prácticamente cualquier diana para la que 
se conozca la secuencia del gen (y, por tanto, la secuencia de 
RNA anti-sentido correspondiente).
Combinaciones de fármacos
Es posible mantener la eficacia de algunos antibióticos si se 
administran con compuestos que inhiben la resistencia a los 
antibióticos. Varios antibióticos �-lactámicos se pueden com-
binar con inhibidores de �-lactamasas para conservar la activi-
dad antibiótica en microorganismos resistentes a �-lactamasas. 
Por ejemplo, la ampicilina, un antibiótico �-lactámico de 
amplio espectro (Figura 27.25), se puede mezclar con sulbac-
tam (Unasyn) o con ácido clavulánico (Augmentine), dos inhi-
bidores de �-lactamasas. Ambos se unen a la �-lactamasa de 
forma irreversible, impidiendo la degradación de la ampici-
lina. Esta combinación mantiene la eficacia de la ampicilina 
sensible a �-lactamasa para el tratamiento de los productores 
de estas enzimas, como los estafilococos. Del mismo modo, ya 
hemos mencionado que el uso de sulfametoxazol-trimetoprim 
(Bactrin), una mezcla de dos inhibidores de la síntesis de ácido 
fólico, impide la pérdida de la eficacia causada por una muta-
ción (Sección 27.11).
El enfoque de la terapia con una combinación de fárma-
cos ha revolucionado el tratamiento de las infecciones por el 
VIH. Actualmente, se recomienda una combinación de análo-
gos de nucleósidos con un inhibidor de proteasa. Este protocolo 
de tratamiento se denomina HAART (del inglés highly active 
anti-retroviral therapy). Como en los casos de combinación de 
antimicrobianos, HAART está diseñado para atacar dos funcio-
nes víricas independientes: los análogos de nucleósidos interfie-
ren en la replicación del virus y los inhibidores de la proteasa en 
la maduración del virus. Debido a que la probabilidad de que un 
solo virus desarrolle resistencia a múltiples fármacos es menor 
que la probabilidad de desarrollo de resistencia a un solo fár-
maco, las cepas resistentes a HAART son relativamente poco 
frecuentes (  Sección 29.14).
MINIRREVISIÓN
 Explique las ventajas e inconvenientes de desarrollar nuevos 
medicamentos basados en análogos de fármacos existentes.
 Identifique otros métodos de desarrollo de nuevos fármacos.
grampositivos, incluidos los estafilococos y enterococos resis-
tentes a otros fármacos. Para seleccionar un agente para una 
diana definida, en este caso una enzima de la vía de síntesis de 
lípidos de las bacterias grampositivas, se redujo la cantidad del 
lípido diana mediante la introducción de un defecto en el gen 
(a) Proteasa del VIH
(b)
N
H
NHC(CH3)2
NHC(CH3)2
NH2
N N
N
N N
H
O
O
O
O
OH
OH
N
H
O
O
OH
Saquinavir
Indinavir
Figura 27.37 Fármacos anti-VIH generados por ordenador. (a) El 
homodímero proteasa del VIH. Las cadenas individuales de polipéptidos se 
muestran en verde y azul. Un péptido (amarillo) está ligado al sitio activo. La 
proteasa del VIH escinde una proteína precursora de VIH, un paso necesario 
para la maduración del virus. El bloqueo del sitio de la proteasa por el péptido 
unido inhibe el procesamiento de la proteína precursora y la maduración 
del VIH. Esta estructura se ha diseñado a partir de información en el Protein 
Data Bank. (b) Estos fármacos anti-VIH son análogos de péptidos que fueron 
diseñados por ordenador para bloquear el sitio activo de la proteasa del VIH. Las 
áreas destacadas en naranja muestran las regiones análogas en las proteínas.
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