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SIDA: Etiologia y etiopatogenia
CONCEPTOS ACTUALES SOBRE LA BIOLOGfA
MOLECULAR DEL VIRUS
Elvirusde la inmunodeficienciahumana 1(VIH-l),de la familiade
los retrovirus, prototipo de la subfamilia de los lentivirus, ha
sido claramente identificado como la causa prima ria del
SIDA.Estos agentes producen infecciones notables, ya que
causan compromiso del sistema nervioso, poseen largos
periodos de latencia, una ineficaz respuesta inmune, unido a
una gran complejidad de su genoma. Los lentivirus producen
en las ovejas enfermedad del sistema nervioso central, en
caballos anemia hemolitica autoinmune y en gatos, primates
y humanos, inmunodeficiencia.
El VIH-1 se transmite por contacto sexual, exposicion a
sangre 0 productos sanguineos infectados y perinatalmente
de la madre al hijo. Aunque ha existido una gran atencion a
la transmision homosexual, se ha observado en los ultimos
afios un aumento en la transmision heterosexual, llegandose
al punto de que en la actualidad cerca del 60% de los casos
nuevos se transmiten por relacion heterosexual.
El VIH-1 es el virus mas estudiado de la historia de la
humanidad. Entre 1982 y 1984 la enfermedad estaba ya
definida epidemiologica, clinica y patologicamente, El ori-
gen etiologico se hallo en 1984, el gen del VIH fue clonado y
secuenciado, y el primer inhibidor del virus,la zidovudina
(AZT), se desarrollo por esta epoca. Pero hay que decir, que
sin las actuales herramientas de la biologia molecular nunca
habriarnos corrido a tal velocidad.
A pesar de todo el conocimiento alcanzado, nos encontra-
mos en la infancia del conocimiento como 10 afirma el doctor
Robert C. Gallo. El SIDAse ha convertido en pocos anos en
una verdadera emergencia sanitaria; el desarrollo de una
terapia eficaz y el logro de una vacuna efectiva se han
convertido en la mayor prioridad medica en las postrimerias
del siglo XX:
Anatomia y cicio de vida viral
Los virus del SIDA, como los otros retrovirus, poseen tres
genes centrales: el gag, pol y env. El env expresa las
proteinas de la envoltura viral, el gag los del "core" y el gen
pol produce la transcriptasa inversa y otras proteinas enzi-
maticas vitales para el virus (figura 1).
II
El virus del SIDAposee una estructura icosahedrica, forma-
da por 72 espigas externas, cada una compuesta por dos
proteinas: la gp 120Ygp41. Estas glicoproteinas estan suspen-
didas en una doble capa lipidica, la cual posee algunas
proteinas del huesped como los antigenos clase Iy clase II de
histocompatibilidad adquiridos durante la replica cion viral.
El "core" esta compuesto por la proteina p 17, que se
asocia intimamente con la capa lipidica interna de la envol-
tura, estabilizando el virion. La proteina p 24 compone la
nucleocapside, que alberga en su interior el ARN viral, la
transcriptasa inversa, la integrasa, las proteasas y las protei-
nas p9 y p7.
E1VIH-l es e1 virus mds
estudiado en la historia
de 1a humanidad.
En el proceso de invasion celular el virus se acerca a la celula,
la membrana celular y la cubierta viral se fusionan, descar-
gando el virus en el interior de la celula su contenido genetico
(ARN) (figura 2).
El VIH tiene afinidad especial por los linfocitos CD4 0
facilitadores y los monocitos. Esta afinidad se debe a la
identidad bioquirnica que resulta de la homologia de la
proteina gp120 con el receptor CD4 de estas celulas. Se afirma
que la fusion entre la envoltura y la membrana celular,
adernas de la union de la proteina gp120 y el receptor CD4,
requiere de otras proteinas virales siendo la mas plausible la
gp41.
El mecanismo de fusion de membrana es el principalmente
involucrado en la penetracion del virus a la celula. Apartir del
ARN viral, el virus genera ADN dentro de la celula. La
replicacion viral se inicia con la generacion de una primera
copia de AD a partir del ARN viral y mediado por la
SIOA
transcriptasa inversa. La segunda copia 0 tira de ADN tam-
bien se sintetiza bajo el control de la transcriptasa inversa,
solo que despues de que la ribonucleasa ha degradado el
ARN original.
EIADNdoble derivado del virus, 0 provirus, se inserta en el
genoma humano merced a la integrasa viral y permanece
latente hasta que por sofisticadas estrategias involucradas en
la alteracion de la transcripcion se Uega a la activacion viral y
por ende a su replicacion. Se ha encontrado que la activacion
viral0 sea el paso de latente a infectante se debe al estado de
activacion celular, es decir a factores del huesped. Como
quiera, la activacion de los linfocitos se da, ya sea merced
antigenos, mitogenos, citocinas (factor de necrosis tumoral,
interleucina 1) 0 a varios productos geneticos de virus, como
el HTIV-l, herpes simple, virus de Epstein Barr, citomegalo-
virus, hepatitis B y virus herpes 6, que crean un ambiente
propicio para la replicaci6n viral. Estos agentes activados
actuan sobre la region regulatoria terminal LTR (por "long
terminal repeat sequence") valiendose de un potente activa-
dor transcripcional nuclear en NFKB. EI NFKB reside en el
citoplasma como una forma inactiva pasando a una forma
activa gracias a estimulos celulares. EI NFKB se trasloca al
nucleo donde ejerce su funcion de transactivador de la
transcripclon (figura 3).
En la fase temprana de activaci6n se estimula la expre-
sion del gen tat que produce la proteina tat un transactivador
de todos los genes virales.
Figura 1.
Representacion
esquematica del
genoma del virus de la
inmuno-deficiencia
humana (VIH-l), can la
ubicacion de sus
proteinas principales en
el virus. TA/.:
transcriptasa inversa.
Lasotras proteinas regulatorias expresadas son nefyvpr. La
nef es conocida por su efecto negativo en la replica cion viral,
pero estudios recientes sugieren que es mas un activador
como elvpr, que otra cosa. Lasfunciones de estas dos ultimas
proreinas todavia no permanecen claras.
Figura 2. Giclo de la replicacion del VIH. Las particulas virales entran a la
celula (izquierda), requiriendo una relacion especifica entre la proteina gp 120 Y
el receptor G04. EIARN viral en el citoplasma, par media de la transcriptasa
inversa genera AON el cual migra al nucleo como provirus. EIAON proviral se
transcribe en mARN, que determina las proteinas y junto con el ARN genomico
se ensambla el virus, que es liberado de la celula (derecha) para ir a infectar
otras celulas.
II
EIconocer intimamente como se expresa la enfermedad es
uno de los pilares de la investigacion, ya que una fase de
control de la enfermedad puede ser el bloqueo de la activa-
cion viral.
En la fase tardia de expresion viral se producen las
estructuras y enzimas del virus. En este punto la proteina rev
del VIH es esencial para la activacion de los genes gag, pol
yenv.
Losproductos del gen env son las proteinas de la envoltura
viral (gp120 y gp-il). EI gen gag expresa una proteina de
53Kd, la cual es dividida en p24, p17, p9 y p7, proteinas del
"core". EI precursor del gen pol dividido produce la trans-
criptasa inversa, la integrasa, la ribonucleasa y una proteasa,
las enzimas mas importantes en el momenta y epicentro de
una gran investigacion terapeutica,
Otras proteinas productos de los genes vif y vpu poseen un
papel importantisimo en los estados terminales de morfoge-
nesis viral, como son la liberacion y su infectividad.
Patogenesis
Se ha dicho que el SIDA se trasrnite por intercambios de
'fluidos corporales". La implicacion es clara: la sangre, el
semen y las secreciones vaginales son conducto de transmi-
sion del virus. Sucede, sin embargo, que la cantidad de
particulas virales libres en el semen y el fluido vaginal es muy
pequefia y hace una infeccion directa improbable. Se ha
venido ha dernostrar que en la transmision por esos humores
entran a jugar un papel importante los monocitos y macrofa-
gos, que actuan como portadores del virus.
Figura 3.
EI VIHpermaneee latente en ellinfocito por
meses y hasta afios. Se ha eneontrado que
la aetivaei6n del virus se debe al estado de
aetivaei6n eelular, que depende a su vez de
multiples faetores enumerados en la figura.
Estos faetores aetuansobre la regi6n
regulatoria terminal LTRmediante NFkB, un
potente aetivador transeripeional nuclear.
Posteriormente se aetiva el gen tat que
ectoe sobre todos los genes
virales, permitiendo de esta
forma la replicaci6n
viral, su ensamblaje y
liberaci6n
II
Ladestruccion de los linfocitos CD4 inducida por los virus es
la causa de la profunda inmunodeficiencia caracteristica de
las etapas avanzadas del SIDA.EIVIHes menos citopatico en
el monocito y macrofago, 10 que 10 lleva a permanecer en
estado de deposito 0 reserva en esta celula, que permite la
diserninacion del virus al cerebro y a otros organos del
cuerpo.
EIvirus tarnbien puede infectar las celulas gliales del sistema
nervioso, el epitelio intestinal y las celulas progenitoras
hematopoyeticas de la medula osea. Esta infeccion contribu-
ye a la progresion de la demencia, el sindrome diarreico y las
anormalidades hematologicas observadas en los pacientes
con SIDA.
Un mecanismo definido mediante el cual el virus induce
muerte en los linfocitos es la fusion celular y formacion de
sincitios. Lapresencia de proteinas en la envoltura viral en la
membrana celular parece ser la causa de la fusion celular y
pro ende de la muerte celular. Otros mecanisrnos propues-
tos, pero menos documentados, son el dafio de la membhra-
na celular por crecimiento viral, cambios en la permeabilidad
de la membrana y por ultimo una destruccion "autoinmune"
de los linfocitos infectados mediada por anticuerpos y linfo-
citos citotoxicos CDs'
Hemos logrado grandes progresos en el conocimiento del
SIDAen los ultimos afios. Loque viene ahora es trasladar este
conocimiento a nuevas terapeuticas 0 vacunas, que ojala
perrnitan terminar de una vez por todas con este terrible
flagelo de la humanidad. Pero, en la mejor de las circunstan-
cias, esto no 10 veremos hasta el siglo XXI. n
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