Anticoagulantes-Trombocitopenia inducida por heparina

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MEDISAN 2001;5(2):38-45
ARTÍCULOS DE REVISIÓN 
Hospital Militar Clinicoquirúrgico Docente “Dr. Joaquín Castillo Duany”
 
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA 
 
Dr. Aramís Núñez Quintana, 1 Dr. Norberto Carmenaty Campo, 2 Dr. Pedro Rafael Matos García, 3
Dr. Orestes Dominador Rodríguez Arias 4 y Dr. José Arturo De Dios Lorente 5 
 
 
RESUMEN 
 
La trombocitopenia y la trombosis inducidas por heparina son 
complicaciones que ocurren en la práctica clínica cuando se utiliza este 
medicamento, capaz de producir una elevada morbilidad y mortalidad. 
Sobre esa base y conociendo que es un fármaco muy usado en las diferentes 
especialidades, se decidió hacer una revisión actualizada sobre la 
fisiopatología, clasificación, así como sobre elementos de interés clínico y de 
laboratorio para el diagnóstico y tratamiento de la trombocitopenia, además 
de brindar algunas opciones terapéuticas de otros anticoagulantes que 
pueden ser empleados cuando dicha afección ha sido causada por heparina 
del tipo II. 
 
Descriptores: TROMBOCITOPENIA; TROMBOSIS; HEPARINA; 
PLAQUETAS 
 
 
La heparina es un monopolisacárido de 
peso molecular entre 3 000-30 000 y uno 
de los medicamentos de uso endovenoso 
más comúnmente empleados en pacientes 
hospitalizados. 1 
La trombocitopenia inducida por hepa-
rina (TIH), que ocurre en 5-10 % de los en-
fermos tratados con ella, generalmente 
tiene un impacto clínico insignificante, 
que cede cuando el fármaco deja de admi-
nistrarse. La trombocitopenia y la trombo-
sis inducidas por heparina (TTIH), también 
conocido como síndrome del trombo 
blanco, constituye una manifestación más 
grave que la TIH, pues se caracteriza por la 
formación de un trombo plaquetario que 
causa oclusión vascular y puede llegar a la 
gangrena; y aunque esto se produce solo 
en 10-20 % de los afectados por TIH, sus 
consecuencias elevan la mortalidad a 
30 % y la morbilidad permanente a 
alrededor de 20-30 %. 2, 3 
 
---------------------------- 
1 Especialista de I Grado en Hematología 
2 Especialista de I Grado en Medicina Interna 
3 Residente de 3er año de Angiología y Cirugía Vascular 
4 Especialista de II Grado en Endocrinología. Instructor 
5 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Instructor 
En esta revisión de la literatura médica 
al respecto nos propusimos actualizar lo 
concerniente a la fisiopatología, diagnós-
tico precoz y enfoque terapéutico oportuno 
de esta complicación, a fin de que pueda 
ser utilizada por todos los colegas que in-
dican dicho medicamento en el ejercicio 
diario de su profesión. 
 
DESARROLLO 
 
Fisiopatología de la TIH de tipo II 
 
Se plantea que existe un mecanismo 
inmune creado por anticuerpos antipla-
quetarios dependientes de la heparina. En 
1973, Rhodes et al 2 purificaron inmuno-
globulinas G (IgG) del suero de pacientes 
con TIH de tipo II, capaces de inducir 
agregación plaquetaria en presencia de 
heparina; pero también se han encontrado 
IgM e IgA. 3 
La heparina forma complejos con el 
factor plaquetario cuatro (H-FP4), el cual 
es reconocido por las inmunoglobulinas 
inducidas por el medicamento, seguida de 
agregación por vía del receptor Fc de la 
IgG (figura). Igualmente se señala la acti-
vación de las células endoteliales y re-
cientemente se ha identificado un polimor-
fismo genérico del receptor Fc (Fc ∝ ’ R 
11A His 131 Alelo), sugestivo de que pa-
cientes con este polimorfismo pueden ser 
propensos a presentar TIH. 4, 5 
Los anticuerpos inducidos por heparina 
son poderosos activadores plaquetarios y 
liberan no solo tromboxano A2, sino mi-
cropartículas plaquetarias; estas últimas 
consistentes en fosfolípidos cargados ne-
gativamente con una potente actividad 
procoagulante. 3, 6, 7 
Del mismo modo se ha informado 
acerca de un mecanismo no inmune de 
activación plaquetaria en pacientes que ex-
perimentan TIH sin exposición previa a la 
heparina y dejan de padecerla aunque se 
continúe administrando el fármaco. 2 
Trombocitopenia y trombosis inducidas 
por heparina (TITH) o síndrome del 
trombo blanco 
 
Se trata de una subcategoría de TIH que 
evoluciona hacia la formación de trombos 
plaquetarios (trombo blanco), acompañada 
del desarrollo de procesos trombóticos ve-
nosos y arteriales (tabla 1). Las manifes-
taciones clínicas varían desde una isque-
mia ligera de las extremidades hasta la 
gangrena distal, infarto miocárdico agudo, 
accidente cerebrovascular y embolismo 
pulmonar. 2, 8 
Los sitios más comunes de trombosis 
arterial son la aorta distal y la arteria ilio-
femoral. El embolismo pulmonar consti-
tuye el fenómeno trombótico venoso más 
frecuente y la causa que suele provocar el 
mayor número de fallecidos por TTIH. 1 - 3 
También puede generar hemorragia ma-
siva suprarrenal y choque. 9 
Un signo clínico precoz es la necrosis 
cutánea por trombosis microvascular alre-
dedor del área de inyección, si la heparina 
se administra por vía subcutánea. 2, 10 
 
Diagnóstico 
 
a) Clínico 
 
1. Descenso del recuento de plaquetas por 
debajo de 150 x 109/L o cuando este 
fluctúa entre 30-50 % del nivel basal 
después de iniciada la administración de 
heparina. 
2. Ausencia de otras causas de trombo-
citopenia (medicamentos, infecciones, 
neoplasias, enfermedades autoinmunes). 
3. El número de plaquetas retorna al valor 
normal luego de suspender el uso de la 
heparina. 
4. En ausencia de trombocitopenia, la 
ocurrencia de un nuevo proceso 
trombótico o necrosis cutánea cuando 
comienza a administrar la heparina, 
debe hacer sospechar una TIH. 
 
 
Tabla 1. Clasificación clínica de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) 
 
 TIH de tipo I TIH de tipo II (síndrome del 
trombo blanco) 
• Disminución del número 
de plaquetas 
Ligera (100-130 x 109/L) Frecuentemente moderada a 
severa (< 100 x 109/L). 
 
• Inicio 
 
Temprano (primeros 4 días) 
Más tardío (7-10 días después 
de administrada la heparina)* 
• Frecuencia Más común Menos común 
• Evolución si se continúa 
la heparina 
Transitoria Persistente 
 
• Repercusión clínica 
 
Ninguna 
Asociada a complicaciones 
trombóticas. 
Excepcionalmente sangrados 
• Mecanismos propuestos Interacción directa heparina/ 
plaquetas (alteración inducida 
por el fármaco) 
Inmune (mediadas por 
anticuerpos) 
 
* Cuando al paciente ha recibido previamente heparina, el inicio es más temprano. 
 
 
b) De laboratorio 
 
Se han evaluado numerosas pruebas 
biológicas para el diagnóstico de la TIH de 
tipo II (tabla 2), pero numerosos 
autores 11-14 plantean que ninguna de las 
existentes hasta el momento es específico, 
por lo que el criterio clínico sigue siendo 
decisivo. En trabajos más recientes se 
afirma que el test de liberación de seroto-
nina tiene una alta especificidad (99 %) y 
sensibilidad (65-94 %) en el diagnóstico, 
aunque también la desventaja del uso de 
radioisótopos, por lo que no está disponi-
ble en todos los laboratorios. 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tratamiento 
 
 
Principios generales: 
• Primer paso: Interrumpir inmediata-
mente la administración de heparina 
por todas las vías. 
 No utilizar heparina con bajo peso 
molecular por reacción cruzada. 15 
• Segundo paso: Usar otro anticoagu-
lante si se mantiene el riesgo trom-
boembólico o existe un pro-
ceso trombótico establecido, o ambos. 
• Tercer paso: Evaluar el empleo de 
tratamiento fibrinolítico (trombolíti-
cos) y cirugía de forma particular. 
• No transfundir plaquetas, salvo ante la 
presencia de una hemorragia profusa. 
 
 
Tabla 2. Diagnóstico biológico de la TIH de tipo II 
 
Test Principio Ventajas Desventajas 
Test de agresión pla-
quetaria (PAT) 
En presencia de suero 
de pacientes con TIH 
de tipo II, las plaque-
tas son agregadas a 
bajas concentraciones 
de heparina (0,5 
µ/mL), pero no así a 
elevadas (100 µ/mL). 
- Posible en muchos 
laboratorios 
- Buena especifici-
dad (90 %) 
- Insuficiente sensi-
bilidad (35-81 %).- Los resultados de-
penden de la res-
puesta plaquetaria. 
Liberación de seroto-
nina (SRA) 
El suero de pacientes 
con TIH de tipo II in-
duce liberación de se-
rotonina radiactiva 
(14C-serotonina) en 
presencia de bajas do-
sis de heparina, pero 
no de altas. 
- Buena especificidad 
(99 %) 
- Buena sensibilidad 
(65-94 %) 
- Requiere radioi-
sótopos. 
- Los resultados de-
penden de la res-
puesta plaquetaria. 
Activación plaqueta-
ria inducida por hepa-
rina (HIPA) 
Evaluación visual de 
la activación plaque-
taria inducida por 
heparina. 
- Rapidez -Buena sensibilidad 
en unos centros, pero 
otros han fallado en 
la reproducción de 
estos resultados 
(lectura subjetiva). 
IgG asociada a pla-
quetas (PA-IgG) 
 - Sensibilidad varia-
ble 
- Test inespecífico 
FP4/heparina (ELISA) No depende del 
tiempo de las plaque-
tas. 
- Experiencia clínica 
limitada 
Generación de micro-
partículas derivadas 
de plaquetas 
Las micropartículas 
son detectadas con el 
anticuerpo monoclo-
nal FITC- anti GP-Ib 
y la citometría de 
flujo. 
- Puede ser usado en 
muestras ex vivo. 
- Experimental 
Luminoagregometría Muestra la liberación 
de serotonina, medida 
con ATP y detectada 
con luciferín-lucife-
rasa. 
-No requiere radioi-
sótopos. 
- Experimental 
 
 
 
A. Otros anticoagulantes que pueden 
ser prescritos en caso de TIH, tipo II. 
 
• Argatroban: Inhibidor directo de 
la trombina. 2, 16 
• Hirudina recombinante (R-hiru-
dina): Efecto antitrombínico que 
depende de la presencia de anti-
trombina III (AT-III). 17 
• Danaparoid: Droga similar a la 
heparina, que requiere de AT-III y 
cofactor II de la heparina para su 
eficacia terapéutica. 2 
• Ancrod: Produce clivaje del 
fibrinopéptido A del fibrinógeno. 2 
 
 
 
• Abxicimab: Inhibidor de la glico-
proteína plaquetaria II b/IIIa, vía 
final de la agregación plaqueta- 
• ria. 18 
• Fibrinolíticos (trombolíticos): 
Urokinasa o streptokinasa. 
 
B. Otras posibilidades terapéuticas 
 
• Plasmaféresis: Remueve anticuer-
pos IgG asociados a la heparina. 
• Cirugía: Incluye uso de filtro de 
vena cava inferior para prevenir el 
tromboembolismo pulmonar. 
 
Conducta ante una TIH de tipo II 
 
 Medidas 
• Trombocitopenia 
solamente: 
1. Descontinuar el uso de heparina. 
 2. Investigar rápidamente otras causas. 
 3. Sustituir por otro anticoagulante si el riesgo tromboembólico 
inicial lo exige. 
 4. Buscar proceso trombótico (incluidas venas profundas) durante 
3-5 días. 
 5. Ordenar test de anticuerpos plaquetarios inducidos por heparina. 
 6. Mantener el recuento de plaquetas cada 12 horas hasta la 
recuperación y luego diario hasta la normalización. 
• Trombosis con 
trombocitopenia o 
sin ella 
1. Suspender la heparina. 
 
 2. Aplicar tratamiento anticoagulante. 
 3. Utilizar drogas trombolíticas o cirugía, o ambas. 
 4. Indicar prueba de anticuerpos antiplaquetarios. 
 
 
De todo lo anterior se infiere la impe-
riosidad de que los médicos conozcan los 
elementos clínicos y psicopatológicos más 
importantes de estas afecciones, a fin de 
poder establecer un diagnóstico precoz y 
un tratamiento oportuno, encaminado a 
disminuir la morbilidad y mortalidad por 
el uso de este medicamento tan necesario. 
 
 
 
Figura. Modelo hipotético de la fisiopatología de TIH Tipo II y trombosis relacionada 
 
 
 
 
 
 
 
ABSTRACT 
 
Thrombocytopenia Induced by Heparin 
 
Thrombocytopenia and thrombosis induced by heparin are complications ocurring in 
the clinical practice when using this drug, which can produce a high morbidity and 
mortality. Considering and knowing that it is a drug widely used in different specialties, 
it was decided to make an updating review on pathophysiology, classification, as well as 
elements of laboratory and clinical interest for diagnosis and treatment of 
thrombocytopenia, in addition to provide some therapeutic options of other 
anticoagulants, which can be used when this affection has been caused by the type II 
heparin. 
 
Subject headings: THROMBOCYTOPENIA; THROMBOSIS; HEPARIN; BLOOD 
PLATELETS 
 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
1. Aster RH. Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl Med 
1995;332:1374-76. 
2. Ananthasubramaniam K, Shurafa M, Prasad A. Heparin induced thrombocytopenia and 
thrombosis. Prog Cardiovasc Dis 2000;42(4):247-60. 
3. Arepally G, Mc Kenzies S, Ponez M, Cines D. Inmunoglobulin (Ig) G subclass response 
in patients with heparin associated thrombocytopenia (HAT). Thromb Haemost 
1995;73:972-9. 
4. Chong BH, Pilgrins RL, Cooley MA, Chesterman CN. Increased expression of platelet 
IgG Fc receptors in inmune heparin induced thrombocytopenia. Blood 1993;81:988-93. 
5. Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE, Hayward CP, Denomme GA, Horsewood P. 
Immunoglobulin G from patients with heparin induced thrombocytopenia bind to a 
complex of heparin and platelet factor 4. Blood 1994;83:3232-9. 
6. Warkentin TE, Hayward CP, Boshkov LK. Sera from patients with heparin induced 
thrombocytopenia generate platelet derived microparticles with procoagulant activity: an 
explanation for the thrombotic complications of heparin induced thrombocytopenia. 
Blood 1994;84:3691-9. 
7. Visentin GP, Ford SE, Scott JP, Aster RM. Antibodies from patients with heparin 
induced thrombocytopenia and thrombosis are specific for platelet factor 4 completed with 
heparin or bound to endothelial cells?. J Clin Invest 1994;93:81-8. 
8. Warkentin TE, Elavathil IJ, Hayward CP. Pathogenesis of venous limb gangrene with 
heparin associated thrombocytopenia. Ann Int Med 1987;127:804-12. 
9. Ernest D, Fisher D. Heparin induced thrombocytopenia complicated by bilateral adrenal 
haemorrhage. Intens Care Med 1991;17:238-40. 
10. Hunter JB, Lonsdale RJ, Wenham PW, Frostick CP. Heparin induced thrombosis: an 
important complication of heparin prophylaxis for thromboembolic disease in surgery. Br 
Med J 1993;307:53-5. 
11. Chong BH, Burgess J, Ismail F. The clinical usefulness of the platelet aggregation test for 
the diagnosis of heparin induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1993;69:344-50. 
12. Potevin F, Leerubier C, Amiral J, Horellon MH, Conard J, Etalay J. Laboratory diagnosis 
of heparin induced thrombocytopenia. Comparison of platelet aggregation test and 
platelet factor 4/heparin enzyme linked immunosorbent assay. Thromb Haemost 
1995;73:982-8. 
13. Stewaert MW, Etches WS, Boshkov LR, Gordon FA. Heparin induced 
thrombocytopenia (HIT): an improved method of detection based on lumi-aggregometry. 
Blood 1994;83 (Suppl 10): 691-9. 
14. Warkentin TE, Russett JI, Johnston M. Warfarin treatment of deep vein thrombosis 
complicating heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is a risk factor for initiation of 
venous limb gangrene: report of nine patients implicating the interacting procoagulant 
effects of two anticoagulant agents. Thromb Haemost 1995;73:1110-8. 
15. Warkentin TE, Levine ME, Hirsh J. Heparin induced thrombocytopenia in patients 
treated with low molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 
1995;232:1330-5. 
16. Becker JC, Hurstine MJ, Joffrion IL. Clinical effect of concurrent warfarin therapy on the 
efficacy of Argatroban therapy in heparin induced thrombocytopenia. Blood 
1998;90(10):110-6. 
17. Janssens U, Greinacher A. Recombinant Hirudin in the treatment of heparin induced 
thrombocytopenia (HIT) type II. J Am Coll Cardiol 1998;31(2):36-40. 
18. Foneed J, Yang L, Jeske WP. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors to prevent heparin 
mediated platelet activation in heparin induced thrombocytopenia. Blood 1998;90:636-9. 
 
Dr. Orestes Dominador Rodríguez Arias. Edificio 29, bloque 1, Apto. 2, Rajayoga. Santiago de Cuba 
 
 
 
 
	Trombocitopenia inducida por heparina
	Resumen
	Introducción
	Desarrollo
	Abstract
	Referencias bibliográficas