Coagulación y Fibrinolisis

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Coagulación y Fibrinolisis
Cascada de reacciones de proteasas (proteólisis) iniciadas por factores que se encuentran en la sangre, y que dan origen a un coágulo sanguíneo
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Coágulo sanguíneo
Masa semisólida de plaquetas y malla de fibrina, en la cual se encuentran atrapados eritrocitos, leucocitos y suero
La composición relativa de los coágulos varia según el lugar en el que se producen:
Arterial:
La proporción de plaquetas es mayor
Venosa:
La proporción de fibrina es mayor
Recordar:
La formación del tapón plaquetario y de la coagulación son acontecimientos diferentes pero relacionados, que ayudan a coordinar la hemostasia
Mecanismos de la respuesta hemostática 
Respuesta Vascular
Vaso-constricción 
Respuesta Plaquetaria
Adhesión
Fibrinólisis
Plasmina 
Coagulación 
Agregación 
Activación 
Malla de fibrina
Trombina 
Vía extrínseca
Vía intrínseca
Factor Tisular
Coagulación: precipitantes
Vía Intrínseca:
Se activa cuando la sangre entra en contacto con una superficie cargada negativamente
Vía extrínseca:
Se activa cuando la sangre entra en contacto con material proveniente de membranas celulares dañadas
En ambos casos, el incidente precipitante desencadena una reacción en cadena que convierte a los precursores en otros factores activados, y así sucesivamente
Las cascadas no ocurren en la fase liquida de la sangre
Vía intrínseca:
La reacción en cadena se produce fundamentalmente en la membrana de las plaquetas activadas
Vía extrínseca:
Las reacciones ocurren fundamentalmente sobre un Factor Tisular unido a una membrana
Ambas vías convergen en una vía común que culmina en la generación de TROMBINA, y en ultimo término, en FIBRINA
Vía Intrínseca: activación mediante contacto con la superficie
Cascada de reacciones de proteasas iniciadas por factores que están presentes en la sangre
Vía Intrínseca
Factor XII (factor Hageman): al entrar con una superficie cargada negativamente (membrana de plaqueta activada) puede transformarse en factor XIIa
HMWK (cininògeno de alto peso molecular): cofactor; facilita el anclaje del factor XII a la superficie cargada
El factor XIIa favorece el paso de precalicreìna a calicreína
A su vez la calicreína recién formada acelera la conversión del factor XII a factor XIIa (efecto amplificador)
Factor XIIa: convierte al factor XI en F XIa
Factor XIa: convierte al factor IX (factor Christmas) en IXa
El Factor IXa + Trombina: escinden proteolíticamente el factor VIII en VIIIa
Finalmente:
IXa + VIIIa + Ca + fosfolipidos
Tenasa
Convierte al factor X (factor Stuart) en factor Xa
Vía Extrínseca: activación por un factor tisular 
Cascada de reacciones de proteasas iniciadas por factores situados fuera del sistema vascular
Vía extrínseca
Las células no vasculares expresan constitutivamente una proteína de membrana integral llamada Factor Tisular (tromboplastina tisular, o factor III), que es un receptor para una proteína plasmática: Factor VII
Cuando una lesión endotelial permite que el factor VII entre en contacto con el factor tisular: se activa proteolíticamente a factor VIIa
Factor Tisular + Factor VIIa + Ca
Convierte al factor X en Xa
Vía común
Factor Xa, procedente de la vía intrínseca o extrínseca es la primera proteasa de la vía final común
La trombina sujeta al factor V, para formar el cofactor Va
Factores: Xa + Va + Calcio + Fosfolípidos
Protrombinasa
Protrombina
Trombina: proteasa central de la cascada de la coagulación
Trombina: 3 acciones principales
1.	Activación de 		componentes situados 	corriente abajo en la 	cascada de la 	coagulación
2.	Retroalimentación 	positiva en varios 	puntos 	situados corriente arriba 	en la 	cascada de la 	coagulación
3.	Acciones paracrinas que 	influyen sobre 	la 	hemostasia 
Trombina
Activación de componentes situados corriente abajo en la cascada de la coagulación: la principal función de la trombina es catalizar la proteólisis del fibrinógeno en monómeros de fibrina, los cuales se polimerizan para formar un gel que atrapa a células sanguíneas. La trombina también activa al factor XIII en factor XIIIa, el cual actúa formando una malla de fibrina estable
Retroalimentación positiva en varios puntos situados corriente arriba en la cascada de la coagulación: la trombina cataliza la formación de trombina nueva a partir de protrombina, y también puede catalizar la formación de los cofactores Va y VIIIa
Acciones paracrinas que influyen sobre la hemostasia: provoca que las células endoteliales liberen NO, PgI2, ADP, vWF y TPA
Trombina 
Componente crucial de la comunicación cruzada molecular entre la activación plaquetaria y la coagulación sanguínea
Factores K dependientes
El hígado es la única fuente de todos los factores de la coagulación, con excepción del factor VIII
Algunos de estos factores requieren la presencia de Vitamina K: II, VII, IX, X; prot C y S
El déficit de vitamina K produce un marcado descenso de estos factores en plasma alterando la coagulación, en especial el mecanismo extrínseco (evaluado a través del tiempo de Quick)
Los anticoagulantes orales más utilizados son moléculas que inhiben la vitamina K (Warfarina o Acenocumarol); se controlan mediante el dosaje del Tiempo de Quick 
Coagulación: sistema conectado
Las pruebas clínicas sugieren que depende en su mayor parte de la vía extrínseca
¿Qué componentes de esta red son más importantes para la coagulación in vivo?
La inflamación puede activar a los monocitos de la sangre periférica y a las células endoteliales para que expresen Factor Tisular, lo cual aumenta el riesgo de coagulación
Pruebas clínicas:
Recuento de plaquetas (no habla de funcionalidad plaquetaria; un sujeto con recuento normal y que toma aas, no posee una función plaquetaria correcta)
Tiempo de sangría (VN: hasta 6 minutos): evalúa el tapón plaquetario (inespecífico)
Tiempo de Protrombina (Tiempo de Quick): mide defectos de la vía extrínseca (II, V, VII y X). Se mide en porcentaje (70-100%). En el caso de administración de anticoagulantes orales se utiliza un índice estandarizado denominado RIN, que utiliza un valor control estándar
KPTT (Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada): mide factores de la vía intrínseca (II, V, VIII, IX, XI y XII); sus valores normales son entre 27 – 40 segundos. Se utiliza para monitorizar la anticoagulación con heparina
Tiempo de Trombina: evalúa los niveles de fibrinógeno o de heparina circulante
Dosaje de Fibrinógeno: VN 200-400 mg/dl
Los anticoagulantes mantienen bajo control la red de la coagulación, impidiendo que la hemostasia se descontrole
Factores Paracrinos
Factores anticoagulantes
Factores antiagregantes y anticoagulantes
Factores Paracrinos (producidos por células endoteliales)
PgI2: VD; inhibe la activación plaquetaria
NO: por estimulo de la trombina sobre células endoteliales; VD; inhibe la adhesión y agregación plaquetaria
Factores anticoagulantes
Inhibidor de la vía del factor tisular: Se une al complejo (factor tisular+calcio+VIIa) de la vía extrínseca, bloqueando la actividad proteasa del factor VIIa
Antitrombina III (ATIII): se une e inhibe al factor Xa y a la trombina (la heparina potencia la unión de la ATIII al factor Xa)
Trombomodulina: forma un complejo con la trombina, eliminándola de la circulación
Proteína C: junto a su cofactor, la prot S, inactiva a los factores Va y VIIIa 
Proteína S
La Fibrinólisis rompe los coágulos
La fibrinólisis comienza con la conversión del plasminógeno en plasmina en un proceso catalizado por los siguientes activadores:
Activador del plasminógeno tisular: producido por el endotelio; convierte el plasminógeno plasmático en plasmina, que actúa como proteasa fibrinolítica activa. La presencia de fibrina acelera de manera notable la conversión de plasminógeno en plasmina (la mera presencia del coágulo promueve la disolución del coagulo)
Activador del plasminógeno de tipo urocinasa (requiere acople del u-PA a un receptor sobre la superficie celular)
Plasmina: serina-proteasa que puede degradar la fibrina y el fibrinógeno