231018666004

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Universitas Médica
ISSN: 0041-9095
revistascientificasjaveriana@gmail.com
Pontificia Universidad Javeriana
Colombia
Bernal Villegas, Jaime; Suárez Obando, Fernando
La era genómica y proteómica de la medicina
Universitas Médica, vol. 48, núm. 2, 2007, pp. 104-117
Pontificia Universidad Javeriana
Bogotá, Colombia
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BERNAL J., SUÁREZ F., LA ERA GENÓMICA Y PROTEÓMICA DE LA MEDICINA
Resumen
Las visiones actuales de la enfermedad, com-
prendidas en el proceso de la interacción
genoma-proteoma-metaboloma-ambiente, obli-
gan a una reflexión sobre el contenido
curricular de la carrera de medicina. La necesi-
dad de la genómica en el entendimiento de la
naturaleza humana y en el desarrollo de sus
enfermedades es un proceso que llevará a cam-
biar los conceptos fundamentales de la medici-
na y generará una visión de los manejos clínicos
basados en una complejidad que no excluye la
naturaleza genética de los individuos ni recha-
za la influencia ambiental en el proceso fisiopa-
tológico. Esta complejidad debe ser discutida a
lo largo del entrenamiento de un estudiante de
medicina.
Palabras clave: genómica, genoma, proteoma,
metaboloma, educación médica.
Abstract
The present conception of disease, included in
the interaction process genome-proteome-
metabolome-environment, induces a reflection
on the curricular content of the medicine career.
The necessity of genomics in the understanding
La era genómica y proteómica de
la medicina
Jaime Bernal Villegas*
Fernando Suárez Obando* *
* Director, Instituto de Genética Humana,
Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C.,
Colombia.
** Profesor investigador, Instituto de Genética
Humana, Pontificia Universidad Javeriana, Bo-
gotá, D.C., Colombia.
of the human nature and in the development
of its diseases, is a process that will change the
fundamental concepts of the practice, and will
generate a vision of the clinical handling, based
on a complexity that does not exclude the genetic
nature of individuals, nor rejects the
environmental influence in the physiopatholo-
gical process. This complexity must be
discussed throughout the training of a medical
student.
Key words: genomics, genome, proteome,
metabolome, medical education.
Introducción
Tradicionalmente, la genética huma-
na se ha ocupado de estudiar la heren-
cia a partir de la observación del
ARTÍCULO DE REFLEXIÓN
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 2
fenotipo. A partir de la introducción de
la biología molecular es posible obser-
var el genoma, que se define como el
contenido total de ADN de una célula
haploide. Sin embargo, la disciplina de
la genómica es mucho más que el es-
tudio de genomas, ya que involucra el
manejo de grandes cantidades de da-
tos, tanto en el laboratorio como en las
bases donde se depositan.
La genómica va mas allá de la sim-
ple descripción de los genes, para in-
cluir las proteínas que producen, sus
interacciones, las maneras en que unos
genes regulan la transcripción de otros
y la descripción de circuitos comple-
jos de interacciones, con un mejor
entendimiento de las células y los or-
ganismos[1]. El reto de la genómica
es, entonces, producir modelos utili-
zando la información proveniente de
las secuencias de los genomas, varia-
ciones de las poblaciones, perfiles de
expresión génica, proteómica,
metabolómica y circuitos genómi-
cos[2].
En ese orden de ideas, la genómica
es parte integral de las ciencias
biomédicas y su influencia se ejerce
en un amplio campo que incluye des-
de las pruebas diagnósticas hasta el
diagnóstico prenatal, pasando por las
explicaciones fisiopatológicas del cán-
cer. Parece, pues, importante conside-
rar su papel en la formación del médico
actual.
Los planes de estudio actualmente
vigentes en las carreras de medicina
en Colombia apenas incluyen las ba-
ses genéticas dentro del contexto
bioquímico o histopatológico de las
ciencias básicas y la correlación clíni-
ca se limita, en la mayoría de los ca-
sos, al estudio de la dismorfología, la
teratología, y al análisis de los patro-
nes de herencia[3].
La era genómica de la medicina
hace necesario que el estudiante en-
tienda con claridad la relación
genoma-ambiente-fenotipo[4], dándo-
le un sentido biológico a las ciencias
clínicas y básicas. De igual manera,
se propone desde la genómica la re-
flexión ética sobre las implicaciones
que la implementación y el uso de las
nuevas tecnologías puedan tener en el
bienestar humano, así como su in-
fluencia en la definición de normali-
dad y anormalidad, y en el concepto
de enfermedad y salud, vistas en con-
junto desde la variedad biológica y la
evolución.
Surgieron nuevas ideas para un
modelo de enseñanza de la medicina,
principalmente a partir de una confe-
rencia dada por uno de los autores
(J.E. Bernal), en la que se expusieron
Algunas consideraciones sobre la en-
señanza y evaluación en las ciencias
básicas médicas, conferencia que sem-
bró las bases para concebir un progra-
ma de medicina alrededor de la
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BERNAL J., SUÁREZ F., LA ERA GENÓMICA Y PROTEÓMICA DE LA MEDICINA
genómica. El esquema original se
aprecia en la figura 1. De los concep-
tos allí expuestos, se parte hacia la pro-
puesta de una medicina en la era de la
genómica y la proteómica.
Genómica, proteómica y ambiente
Las bases moleculares de la fisio-
logía celular, referidas desde el des-
cubrimiento de la estructura del ADN
y la tecnología del ADN recombinante,
fueron impulsadas hacia la vanguar-
dia de la tecnología para la investiga-
ción humana con el desarrollo del
proyecto del genoma humano[5].
La genómica es el estudio sistemá-
tico de las secuencias completas de
ADN (genoma) de un organismo[6];
sus procesos de investigación no se
limitan a la “anatomía” del gen, sino
que alcanza, en su espectro de acción,
a la fisiología molecular (proteínas);
es decir, la genómica puede explicar
el origen del fenotipo, codificado en
los genes.
La consecuencia funcional de la ac-
tividad celular es el proteoma, o el
complemento proteico completo de un
organismo codificado en su
genoma[7].
Figura 1. Esquema original sobre una propuesta de educación médica basada en la genómica,
realizada por Jaime Bernal Villegas.
fisiopatología
proteínas
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Sin embargo, aunque la genómica
detalla el origen, no es necesariamen-
te un proceso de predicción porque no
existe una absoluta correlación lineal
entre el fenotipo y el genotipo, razón
por la cual la explicación de un fenó-
meno complejo, como el comporta-
miento humano o las enfermedades
multifactoriales, requiere de un mayor
entendimiento del genoma, el
proteoma y la interacción ambiental,
tal como se representa en la figura 2.
El modo en que se moldean las es-
tructuras reconocibles de la economía
humana, se determina por la
interacción de estos tres últimos ele-
mentos; sin embargo, la práctica de la
medicina se ha dedicado en la mayor
parte de su historia al manejo y la res-
Figura 2. Las estructuras anatómicas y fisiológicas normales son el resultado de determinan-
tes genéticos de la especie modulados por el ambiente, el cual no se limita al ambiente
externo (ecológico) sino que incluye el microambiente celular. Las relaciones son
bidireccionales entre los tres componentes, el genoma desarrolla en su expresión el proteoma,
el proteoma se relaciona con el ambiente(ej.: antígenos de membrana), el ambiente modifica
al genoma en sus tasas de expresión o lo hace cambiar desde su estructura (ej.: teratogénesis,
mutagénesis). Las patologías pueden originarse en el ambiente pero no escapan a los deter-
minantes genéticos. Las patologías genéticas, dependen del ambiente para establecer el
grado de alteración homeostática.
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BERNAL J., SUÁREZ F., LA ERA GENÓMICA Y PROTEÓMICA DE LA MEDICINA
tauración de fenotipos. La medicina
genómica propone una visión de con-
junto[8].
Asignaturas de la carrera de
medicina y visión genómica
De manera tradicional, la carrera de
medicina se ha dividido en dos gran-
des áreas: ciencias básicas y ciencias
clínicas. La aproximación a estas dos
grandes áreas se ha basado en la des-
cripción del ser humano, desde la nor-
malidad fisiológica hasta la
enfermedad, ambas identificadas a tra-
vés del juicio clínico.
La primera aproximación del estu-
diante de medicina al ser humano, es
la de su estudio anatómico, a través
de un programa basado en clases teó-
ricas, seguidas de prácticas en el anfi-
teatro. La descripción macroscópica
de las estructuras, órganos y sistemas
pretende dar una visión general del
cuerpo humano, el cual es el resulta-
do de la madurez de un sistema com-
plejo de desarrollo embriológico[9]. La
visión genómica puede aportar, a tra-
vés de la integración de la embriología
molecular, las razones por las cuales
las estructuras anatómicas existen den-
tro de un proceso de soluciones de
compromiso, ejercidas a través de la
evolución.
Las estructuras anatómicas no exis-
ten únicamente para ser entendidas por
la anatomía clásica; su presencia es la
manifestación de complejas interaccio-
nes entre los factores genómicos deter-
minantes y los reguladores ambientales.
La uniformidad anatómica de la espe-
cie se basa en la persistencia de órde-
nes de sistemas y órganos uniformes
en todos los individuos (seres huma-
nos). La aproximación genómica del
desarrollo establece sus orígenes.
La misma uniformidad de estruc-
turas en los individuos de la especie,
pero a nivel microscópico, establece
la utilidad de la histología como me-
dio de conocimiento de la normalidad
tisular, mientras que la anormalidad se
estudia a través de la histopatología.
Lejos de la propia descripción anató-
mica está la funcional o fisiológica
que, con base en el resultado final de
las funciones morfogenéticas, mantie-
ne la homeostasis.
Las limitaciones obvias que tiene la
microscopia (de luz o electrónica), en-
cuentran soluciones si la biología
molecular establece un modo de enten-
dimiento más profundo de las células
que, a su vez, cuando la aplicación clí-
nica se dé en el proceso educativo, ge-
nerará estimativos pronósticos y de
manejo[10]. La genómica establece el
modo por el cual la traducción del len-
guaje nucleotídico genera las pequeñas
variaciones anatómicas (histológicas)
que, en el desarrollo de la fisiología
proteómica, generan susceptibilidad a
las enfermedades.
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La mejor forma de explicar la vi-
sión genómica educativa de la medi-
cina es presentando la integración de
la anatomía, la histología y la patolo-
gía utilizando un modelo fisiopatoló-
gico que expone una enfermedad de
alta prevalencia como el cáncer de co-
lon[11].
El cáncer es una enfermedad
genética, resultado de anormalidades en
el control celular de proliferación[12].
El cáncer de colon, en su manifestación
fenotípica y clínica, es el resultado de la
distorsión de la arquitectura anatómica
normal del tracto intestinal, anormalidad
conocida como masa tumoral que, se-
gún sea su origen histológico, genera
sitios de proliferación celular y patrones
específicos de crecimiento. La evalua-
ción molecular puede definir con ma-
yor precisión que la histopatología
clásica el tipo de tumor[13] y los mar-
cadores moleculares para establecer el
pronóstico y el manejo [14]; asimismo,
la genética de poblaciones permite ex-
plicar la persistencia evolutiva de genes
supuestamente deletéreos[15] y la visión
evolutiva de la enfermedad puede con-
tribuir explicando por qué las células
portadoras de mutaciones se adaptan a
nichos anatómicos específicos y no a
cualquier lugar del colon[16]; por lo tan-
to, se entenderá que es la interacción am-
biental con los factores genéticos
predisponentes, la que define el futuro
de la medicina preventiva[17].
La fisiología, entendida como el
funcionamiento en relación con la for-
ma (macroscópica, microscópica o
molecular), alcanza actualmente el ni-
vel de la nanotecnología y las maqui-
narias moleculares. Comprender el
modo como se regulan, por ejemplo,
los procesos del ciclo celular, la me-
tástasis y la apoptosis en el cáncer en
un microambiente interno, es la
aproximación más básica que se debe
hacer de la enfermedad oncológica del
colon.
La lectura de los fenotipos se debe
hacer en dirección a los genotipos. Una
vez alcanzada la descripción funcio-
nal de las células teniendo en cuenta
su genoma, será posible definir el
metaboloma como la representación
práctica del conjunto de reacciones
bioquímicas que mantienen la
homeostasis corporal; el metaboloma
no describe la anatomía macroscópi-
ca pero sí explica la fisiología.
Las interacciones genómicas y
proteómicas, con todas las materias de
las ciencias básicas, son múltiples y
se han esquematizado en el mapa con-
ceptual de la figura 3. Se aprecia en
este esquema que la interacción de dos
conjuntos de metabolomas (el patóge-
no y el humano) genera una reacción
que, siempre referida a la expresión
genética, termina en la presentación
semiológica de la enfermedad.
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BERNAL J., SUÁREZ F., LA ERA GENÓMICA Y PROTEÓMICA DE LA MEDICINA
Figura 3.
Un fenotipo inmunológico (humano) en-
tra en contacto con el agente patógeno. La
interacción desencadena la respuesta
fisiopatológica, patológica, histológica,
bioquímica y finalmente proteómica
(anticuerpos, reacción antiinflamatoria) que
desencadena la enfermedad y la defensa
de la homeostasis. Las líneas rojas
remplazan en la enfermedad a las líneas
negras (seguir las líneas rojas) se
esquematiza sólo una de las posibles inte-
racciones p: proteoma, g: genoma, b:
bioquímica, a: anatomía. Líneas negras:
normalidad. Líneas rojas: enfermedad.
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 2
Las mismas consideraciones pue-
den hacerse en la aproximación clíni-
ca de la enfermedad; los años de
entrenamiento en semiología diagnós-
tica cobran interés genómico en el con-
cepto de enfermedad, entendido como
una ruptura de la homeostasis del
metaboloma.
Las malformaciones congénitas se
entienden como errores innatos del
desarrollo[18] y las enfermedades
metabólicas, incluida la diabetes, se
definen como la consecuencia de un
diseño evolutivo incapaz de manejar
las dietas modernas, de tal modo que
en el momento exacto en que la sus-
ceptibilidad genética define riesgos de
la población para la intolerancia a los
glúcidos, se encuentra con un ambien-
te apropiado para generar complica-
ciones como la hipertensión y otras
patologías asociadas a la resistencia a
la insulina[19].
El ambiente también puede modi-
ficar la fisiología nuclear y genera
mutaciones deletéreas o diferentes ta-
sas de transcripción, según el tejido.
Incluso los comportamientos comple-
jos obedecen en parte a factores
genéticos determinantes que pueden
rastrearse hasta los orígenes de la hu-
manidad[20].
La enfermedad es, por tanto, un
agente activo que modifica el ambiente
interno del organismo, el cual tiende
a restablecer la homeostasis con me-
canismos que, a su vez, perpetúan otros
desenlaces indeseables. Por ejemplo,
el crecimiento fetal se determina por
la interacción de su genoma y el am-
biente uterino, y el ambiente fetal —a
su vez— es modificado por el ambien-
te materno, que define el ambiente
funcional de la placenta. Si estas inte-
racciones se ven amenazadas, el feto
puede ejercer un cambio fisiológico
que le permita sobrevivir en un útero
“adverso” fisiológicamente.
La activación de los genes de su-
pervivencia enla vida temprana de-
termina que un individuo tenga que
lidiar pobremente con el ambiente
exógeno posterior al nacimiento[21].
El bajo peso neonatal se relaciona con
la resistencia a la insulina en la vida
adulta. La enfermedad vista desde la
interacción de genes y ambiente, tie-
ne orígenes en soluciones de compro-
miso muy lejanas a la evaluación
clínica de un paciente hipertenso, dia-
bético y obeso mayor de 55 años vis-
to en la clínica[22].
La enfermedad se origina en cierta
predisposición genética individual
pero, a su vez, es la patología la que
modifica a los genes en su expresión;
el ambiente genera reacciones anor-
males en los organismos pero éstos, a
su vez, modifican el ambiente interno
(metaboloma) para recobrar la
homeostasis. El modelo de interacción
se vuelve más complejo, como se apre-
cia en las figuras 4 y 5, según sean
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BERNAL J., SUÁREZ F., LA ERA GENÓMICA Y PROTEÓMICA DE LA MEDICINA
patologías ambientales o genéticas. En
ambos casos, los tratamientos tratan de
emular desde el ambiente la
homeostasis del metaboloma, pero el
pronóstico de las terapias depende de
factores determinantes propios del
proteoma, reflejo del genoma. En la
enfermedad ambiental los factores
genómicos determinantes pueden en-
torpecer la respuesta al tratamiento; en
la enfermedad genética, el ambiente
puede superar los factores genéticos
determinantes.
Bioinformática
Las ciencias informáticas aplicadas
a la investigación biológica han per-
mitido almacenar información de alta
complejidad tendiente a explicar las
redes de interacción proteicas que ge-
neran los fenotipos, las similitudes
entre las especies, la evolución de las
mismas y el desarrollo de las enfer-
medades entendidas desde la
fisiopatología molecular[23].
Figura 4. En el caso de una enfermedad traumática, el origen es obviamente ambiental, pero
los determinantes de la gravedad de sus consecuencias, tienen un origen genómico, expresa-
do en la cicatrización y capacidad de recuperación de los órganos (Proteómica). El diagnós-
tico genera el consecuente manejo que aunque también ambiental, se define a largo plazo
por el pronóstico, que está atado a determinantes tisulares. La respuesta al trauma no es la
misma en un paciente con síndrome de Marfan, que en un individuo con matriz extracelular
normal. El tratamiento de lo ambiental se ubica en el polo ambiental de la interacción.
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 2
Los computadores juegan, en este
caso, un papel que se suma a la robó-
tica, que en conjunto forman un con-
glomerado de nuevas ayudas para el
mantenimiento de la salud; si la
genómica se convierte en el eje de la
educación médica, la bioinformática
debe estar presente obligatoriamente.
El mejor modo de entender la com-
plejidad fisiológica del ser humano es
con la ayuda de la simulación virtual
y el uso de grandes bases de datos[24].
Figura 5. Ante una enfermedad de origen genético, como un error innato del metabolismo
(EIM), la transformación del metaboloma fisiológico, se origina en un genoma alterado, la
corrección o tratamiento (dieta, terapia de remplazo enzimático, terapia génica) sigue siendo
ambiental, pero está ubicada en el polo genómica de la enfermedad. De igual forma que en la
enfermedad traumática los pronósticos dependen de otros determinantes tisulares. En el
caso de un EIM el ambiente debe superar a los genes, en la búsqueda de salud para el
afectado.
Población, etnopatología
y geografía médica
La incidencia y prevalencia de las
enfermedades no tienen un comporta-
miento uniforme en todos los grupos
étnicos. El supuesto de uniformidad
epidemiológica en un país como Co-
lombia es errado, debido a que la com-
posición de la población es diversa y
la interacción de factores genéticos par-
ticulares y ambientes específicos genera
Respuesta
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BERNAL J., SUÁREZ F., LA ERA GENÓMICA Y PROTEÓMICA DE LA MEDICINA
una dinámica fisiopatológica casi ex-
clusiva en los diversos grupos huma-
nos.
Si se tiene en cuenta, además, el
desarrollo histórico de la actual pobla-
ción americana, del continente en ge-
neral, se presenta una diversidad de tal
magnitud que la historia natural de las
enfermedades genera casos particula-
res en los grupos étnicos y su dinámica
en la población general es más com-
pleja en razón de la misma diversidad.
Por lo tanto, el estudio de la pato-
logía según las etnias debe ser una
prioridad en el intento de descripción
de las patologías que verdaderamente
afectan a las personas. La etnopatolo-
gía será, entonces, el pilar sobre el cual
se construya una descripción epide-
miológica real y que desarrolle la in-
teracción de la particularidad genética
y el entorno. Es decir, que si se cono-
cen las enfermedades que afectan a los
grupos en particular, la geografía mé-
dica del país se podrá describir en tér-
minos que justifiquen políticas de
salud pública que correspondan a la
realidad de cada grupo.
La genómica y la genética de po-
blaciones brindan las herramientas
moleculares necesarias para alcanzar
un nuevo mapa de enfermedades que
no se limite a las enfermedades de
notificación obligatoria. La descrip-
ción de la enfermedad en términos
etnopatológicos es la base para
implementar nuevas propuestas de
análisis epidemiológico, como mode-
los de análisis espaciales[25], varia-
ción en la incidencia de patologías
como el cáncer según variables geo-
gráficas[26], y es un sistema que in-
cluye las patologías de baja frecuencia,
la enfermedad genética, las enferme-
dades multifactoriales y las enferme-
dades eminentemente ambientales.
De lo anterior se desprende que el
estudio fenotípico no es suficiente para
completar un concepto práctico de et-
nopatología, sino que debe cumplir su
cometido con base en la biología
molecular.
La medicina necesita evolucionar
Las bases moleculares de la teoría
de la evolución de Darwin Wallace son
la constante que mueve el desarrollo
de la medicina evolutiva. Su contribu-
ción al entendimiento de las patolo-
gías infecciosas es ampliamente
reconocida, aunque el potencial de la
medicina evolucionista aún no se ha
desarrollado. Las explicaciones sobre
el canal del parto estrecho y la persis-
tencia de genes deletéreos que produ-
cen enfermedad bipolar y vejez,
surgen de una visión evolutiva de la
patología humana. Si la genómica
como ciencia de la descripción y com-
probación de la teoría evolutiva se
debe convertir en el eje de una nueva
ecuación médica, la evolución también
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UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 2
debe ser reconocida como una cien-
cia básica[27].
La construcción del conocimiento
del origen genético de las característi-
cas genéticas humanas, en relación con
su ambiente, permitirá llevar el genoma
humano hasta la descripción del
fenoma humano: el conjunto de carac-
terísticas que comprende el proteoma,
el metaboloma y el transcriptoma; es
decir, la evolución de la medicina ne-
cesita integrar la anatomía y la fisiolo-
gía molecular a sus programas
educativos [28].
El concepto de herencia permite
determinar que las familias comparten
proporciones de genoma, pero la he-
rencia no es necesariamente genética
porque la transmisión de caracteres y
su expresión puede ser mediada por
el ambiente o por elementos no rela-
cionados con la secuencia nucleotídica
(epigenética). Se resalta, por lo tanto,
el ambiente común compartido por
una familia, el cual, en consonancia
fisiológica con su conjunto genómico
particular, establece un fenotipo exten-
dido similar entre sus componentes
que, a su vez, explica la agrupación
familiar de patologías multifactoriales
y afirma la necesidad de utilizar la his-
toria clínica familiar como herramien-
ta diagnóstica.
Conclusiones
La necesidad de la genómica en el
entendimiento de la naturaleza huma-
na es un proceso que llevará a cam-
biar los conceptos fundamentales de
la medicina[29] y permitirá cerrar la
brecha existente entre las ciencias bá-
sicas y las clínicas al ofrecer un sus-
tento conceptual aplicable a la
enseñanza de lo normal (anatomía,
histología, fisiología y bioquímica)y
a la comprensión de lo anormal (pato-
logía, diagnóstico y manejo clínico).
La visión genómica debe comprender
una proyección hacia la descripción
funcional de los fenotipos, el desarro-
llo conceptual del metaboloma y su
aplicación en el manejo de las enfer-
medades, comprendidas como una
pérdida de la homeostasis del proteo-
ma. Estos conceptos deben ser inclui-
dos de manera más amplia en la
enseñanza médica actual.
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