Material complementario HACRE-1

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Hidroarsenicismo regional endémico (HACRE) 
 
1. Introducción 
Entre los profesionales de la salud es consenso que el hombre, los agentes 
patógenos y el ambiente constituyen una tríada interactiva en la que los cambios 
producidos en uno cualquiera de los citados factores repercuten en los restantes. Los 
fenómenos naturales y las actividades humanas son causa de continuos cambios en el 
ambiente, de los que pueden resultar tanto la introducción de noxas nuevas como la 
modificación del terreno de acción de las existentes. 
Acorde a lo expresado, la etiología actual es dinámica. No se limita al estudio del 
origen de las enfermedades y la descripción de los agentes causales –intrínsecos o 
provenientes del ambiente-, sino que además analiza las modificaciones que experimenta 
el terreno de acción de los agentes patógenos en función de la localización geográfica y 
las condiciones socio-económicas y ambientales de las poblaciones expuestas. Además 
del aporte de numerosas ramas de la medicina, este enfoque requiere el de muchas otras 
ciencias o disciplinas como ecología, genética, química, física, geología, higiene, 
sociología, estadística, etc. 
Una aproximación multidisciplinaria es igualmente indispensable para el estudio 
de las enfermedades ambientales y el esclarecimiento su etiopatogenia. 
 
2. Conceptos básicos de toxicología ambiental 
Un aporte importante para el estudio de cualquier enfermedad ambiental proviene 
del campo de la toxicología ambiental. 
Es común que se mencione a los contaminantes ambientales asumiendo que se 
trata de tóxicos ambientales, pese a la diferencia existente entre unos y otros. Mientras 
que un tóxico ambiental es cualquier sustancia nociva o potencialmente nociva para 
alguna especie viva presente en un ecosistema, un contaminante es cualquier factor que 
altera la composición y/o las propiedades del medio al cual se incorpora. Un contaminante 
puede no ser una sustancia, como no lo es el calor que genera el funcionamiento de una 
usina termoeléctrica, y puede no tener efecto tóxico como no los tiene, por ejemplo, el 
CO2.en bajas concentraciones. De lo expresado surge que si bien todos los tóxicos 
ambientales son contaminantes, no todos los contaminantes son tóxicos. Sin perjuicio de 
lo anterior, las alusiones a contaminantes ambientales que se realizan en el campo de la 
medicina suponen la referencia exclusiva a contaminantes tóxicos, por ser estos los más 
relevantes desde la perspectiva médica. 
Hasta ahora están identificados más de 100.000 contaminantes ambientales y cada 
año se agregan a la lista más de 2.000 agentes nuevos. Muchos son tóxicos que se generan 
en actividades prácticamente inevitables en la vida moderna, y que alcanzan 
concentraciones ambientales significativas. La emisión sostenida de contaminantes al 
medio provoca acumulaciones que aumentan la probabilidad de que el individuo entre 
contacto con ellos a través del aire, el agua, los alimentos o los residuos -hecho que se 
denomina exposición- y su salud experimente consecuentemente un efecto nocivo. El 
aumento de probabilidad de experimentar efectos adversos en la salud como consecuencia 
de la exposición a un contaminante dado se denomina riesgo asociado al contaminante. 
 El riesgo no es el único factor a considerar cuando se pretende establecer el 
efecto que tiene un contaminante sobre la salud. También debe tenerse en cuenta el tipo 
de exposición. Mientras que la exposición que tiene lugar exclusivamente en el ámbito 
laboral del individuo se denomina exposición profesional, la que ocurre produce en el 
entorno cotidiano del individuo (en el hogar, los transportes, la ciudad, etc.) se denomina 
exposición general. Corresponde añadir que la exposición personal a drogas de abuso 
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(tabaco, alcohol, fármacos, sustancias psicoactivas) con frecuencia incrementa la 
susceptibilidad del individuo a las restantes exposiciones. 
y constituye un problema de salud pública. 
El tipo de exposición a un contaminante determina: 
 
 El tamaño de la población afectada. El número de individuos afectados por una 
exposición general habitualmente supera holgadamente al conjunto de los 
individuos profesionalmente expuestos. 
 La intensidad de la exposición. Las dosis características de las exposiciones 
profesionales superan entre 100 y 1000 veces las que se observan en las 
exposiciones generales. 
 La posibilidad de protección ante el tóxico. En principio, quienes están 
profesionalmente expuestos conocen los riesgos que implica su actividad y toman 
precauciones para minimizarlos. En cambio, en la mayoría de los casos la 
población general desconoce que está siendo expuesta y no dispone de elementos 
de protección adecuados. 
 
Mientras que la medicina del trabajo estudia los efectos de las exposiciones 
profesionales, las exposiciones generales constituyen un problema de salud pública. 
porque afectan a un número de individuos muy elevado, aun cuando usualmente lo hacen 
a concentraciones del tóxico bajas o muy bajas. 
Un ejemplo relevante de contaminación general en la Argentina lo constituye el 
consumo crónico de agua naturalmente contaminada con arsénico. 
 
3. Contaminación de aguas subterráneas por arsénico 
 De acuerdo con su origen los contaminantes se clasifican en dos categorías: 
naturales y antrópicos o antropogénicos. 
Un contaminante natural llega al suelo, el aire, el agua o la biota de una región sin 
mediación humana. Un ejemplo claro de contaminación natural es la erupción volcánica, 
que ingresa al ambiente toneladas de gases tóxicos y partículas en suspensión. Otra 
manifestación de contaminación natural es el surgimiento de aguas termales que 
contienen disueltas sustancias mayoritariamente tóxicas por vía oral. En consecuencia, el 
surgimiento de aguas termales revela la existencia de un subsuelo rico en contaminantes 
solubles en agua. 
Importantes fuentes de aguas termales de nuestro país se localizan en la provincia 
de Santiago del Estero. Tanto allí como en Jujuy, Salta, Chaco, este y sureste de Córdoba, 
casi toda la provincia de Santa Fe, buena parte de la provincia de Buenos Aires y norte y 
este de la provincia de La Pampa, el subsuelo es de naturaleza volcánica. Se ha formado 
por la deposición de cenizas, vidrios y otros materiales volcánicos a lo largo de millones 
de años. Los vidrios volcánicos (obsidianas) contienen compuestos arsenicales solubles 
en agua, por lo que el agua que percola desde la superficie va erosionando el terreno a la 
par que arrastra arsénico que al acumularse contamina las napas subterráneas que 
abastecen el agua que consumen las poblaciones que no disponen de fuentes superficiales. 
Debido a que esta contaminación abarca más de un tercio del territorio argentino 
(Figura 1), la concentración de arsénico en el agua de consumo de muchas localidades 
rurales de la región afectada supera en 25 veces o más la concentración límite aceptable 
según los estándares de calidad de agua para consumo humano establecidos por la OMS 
y la Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU (0,01 mg/l). En consecuencia, no 
sorprende que la Argentina ocupe uno de los primeros lugares en incidencia y prevalencia 
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de una enfermedad denominada Hidroarsenicismo Crónico Regional Endémico 
(HACRE). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1: Concentraciones de arsénico en aguas subterráneas 
 
 
Varios países comparten el problema del exceso natural de arsénico en el agua de 
consumo (Tabla 1). Son afectadas la región de Antofagasta en el norte de Chile, el área 
de llanura de México; la costa sudoeste de Taiwán, la provincia de Bengala Oeste en la 
India y regiones relativamente extensas de Bangladesh, Vietnam, China, Nepal, 
Tailandia, etc. 
La magnitud de la población argentina expuesta al exceso de arsénico en agua de 
consumo explicapor qué se considera al HACRE la endemia ambiental argentina más 
importante y menos conocida. 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 1. Regiones del mundo con mayor exposición a As en el agua de bebida 
 
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Ubicación Individuos 
potencialmente 
expuestos 
Concentración de As (μg/l) 
Bangladesh 
India (Bengala Oeste) 
China 
Argentina 
Vietnam (trayecto aluvional Río Rojo) 
Chile (Antofagasta) 
México 
Hungría-Rumania (Cuenca del 
Danubio) 
Taiwan 
≈3.107 
Mayor que 6.106 
Mayor que 2.106 
2.106 
Mayor que 106 
5.105 
4.105 
4.105 
1,2.105 
50.5–2500 
510–3700 
550–1860 
51–7550 
1–3050 
100-1000 
8–624 
10–1820 
10–1820 
 
 
 
4. Acción tóxica del arsénico que se incorpora con el agua de consumo. 
El arsénico (As) presenta en sus compuestos dos estados de oxidación: III o V. En 
ambos es muy bien absorbido por vía oral, ya que el tracto gastrointestinal incorpora más 
del 80 % de cada dosis. Sin embargo, se ha comprobado que la captación celular del 
As(III) es muy superior a la de la As(V), lo que explicaría porqué los compuestos de As 
trivalente son mucho más tóxicos que los de As pentavalente. 
Una vez incorporado, el arsénico se acumula inicialmente en el hígado, el bazo, 
los pulmones, los riñones y el tracto gastrointestinal, y en mucha menor medida en huesos 
y dientes. Una parte significativa de cada dosis es metilada en el hígado, proceso que 
conduce a la formación de los ácidos monometilmetil arsónico (V), monometil arsenioso 
(III), dimetil arsínico (V) y diemtilarsenioso (III). Se ha comprobado que las formas 
metiladas trivalentes pueden dar lugar a la producción de radicales activos del oxigeno 
(ROS): anión superóxido y los radicales peroxilo y oxhidrilo. La capacidad de inducción 
de estrés oxidativo del arsénico inorgánico (III) ha puesto en cuestión el papel 
detoxificador clásicamente asignado a la metilación y hoy está en discusión el verdadero 
el rol que cumple este proceso. Los derivados metilados se eliminan principalmente por 
orina y el clearence es rápido. Entre 2 y 4 semanas después de finalizada la exposición 
solo es posible detectar arsénico en la piel, el pelo y las uñas del individuo expuesto. 
 
4.1 Acción del arsénico (III) 
La acción molecular del As difiere según el estado de oxidación en el cual se lo 
ingiere. 
El arsénico trivalente se une rápidamente a los grupos sulfhidrilo proteicos 
modificando la estructura y funcionalidad biológica de las proteínas. Su unión a proteínas 
de membrana altera mecanismos intracelulares de transmisión de señales y su unión a 
proteínas enzimáticas puede hacer que las mismas pierdan su actividad biológica. 
Entre las más de 200 enzimas que inactiva el arsénico se cuentan varias oxidasas 
y óxidoreductasas (v.g.: d-aminoácido oxidasa, LDH, oxidasas involucradas en la 
producción celular de energía como la citocromo oxidasa y la piruvato deshidrogenasa) 
También se afectan la lipasa -con la consecuente alteración del catabolismo de los lípidos, 
la oxidación de los ácidos grasos y la síntesis de colesterol, y varias enzimas involucradas 
en la reparación del ADN (ADN ligasas I, II y III implicadas en la escisión de nucleótidos 
o en la unión de cortes de cadena, ADN polimerasa β y otras), hecho que podría estar 
vinculado con el efecto carcinogénico del arsénico. 
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En el caso del complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa, la 
inhibición se produce porque el arsénico trivalente se une a los grupos sulfhidrilo del 
ácido dihidrolipoico, un cofactor esencial para el funcionamiento de una de las enzimas 
del complejo, y de esta manera bloquea el ingreso al ciclo de los ácidos tricarboxílicos, 
la respiración celular y la producción celular de energía. 
En la ingesta crónica el arsénico es retenido en la piel, el pelo y las uñas porque 
son estructuras ricas en queratina, una proteína con elevado contenido de cisteína y, por 
ende, de grupos sulfhidrilo. Por lo expresado, son biomarcadores de exposición el análisis 
de pelo o uñas y el dosaje de metabolitos arsenicales urinarios (que solo indica si la 
exposición está en curso o ha finalizado en forma muy reciente). 
Finalmente, el arsénico (III) contribuye al estrés oxidativo a través de varias vías. 
En primer lugar, sus derivados metilados pueden generar ROS. Además, inhibe la 
glutatión (GSH) reductasa impidiendo la reducción del glutatión oxidado y reacciona con 
el GSH libre provocando depleción de uno de los principales depuradores de radicales 
libres del organismo. Por último, activa la NADPH oxidasa y con ello aumenta la 
concentración de ROS. 
 
4.2 Acción del arsénico (V) 
Por su comportamiento químico similar al del fósforo (V), el arsénico 
pentavalente se combina con el oxígeno y produce ortoarseniato (AsO4
3-), un anión puede 
sustituir competitivamente al fosfato inorgánico (PO4
3-) formando un éster inestable de 
arseniato que se descompone en forma rápida y espontánea. Esta hidrólisis -conocida 
como arsenólisis- conduce a una pérdida de enlaces fosfato de alta energía. En 
consecuencia, el arsénico (V) es un desacoplante de la fosforilación oxidativa 
mitocondrial. 
Además, si los derivados metilados del As(V) se reducen pueden generar ROS, 
 
5. Etapas y períodos del HACRE 
El HACRE es una patología crónica cuyo desarrollo insume años. Comprende 4 
etapas: 
 Prepatogénica: el individuo está expuesto a concentraciones excesivas de 
arsénico, pero es asíntomático y sus biomarcadores de exposición son 
negativos. 
 Preclínica: igual a la anterior, pero los biomarcadores de exposición son 
positivos. 
 Clínica: caracterizada por manifestaciones derrmatológicas. 
 De complicaciones. 
 
La etapa clínica, comprende a su vez tres períodos no necesariamente sucesivos, 
que pueden imbricarse entre si y que no necesariamente se presentan en todos los 
individuos expuestos ni en todos los enfermos. 
El período hiperhidrótico suele presentarse en forma insidiosa entre 6 y 24 meses 
después de iniciada la exposición al arsénico. Son posibles síntomas y signos malestar 
general, alternancias entre diarrea y constipación, náuseas, fatiga, debilidad muscular, 
vómitos, dolor abdominal por irritación directa de la mucosa gastrointestinal, 
acompañados por prurito, rubicundez, disestesias y descamación en palmas de las manos 
y plantas de los pies y excesiva sudoración palmo-plantar. 
El período hiperqueratósico suele presentarse a partir de los 4 años de iniciada la 
exposición. Morfológicamente se caracteriza por un aumento difuso del espesor del 
estrato córneo de las palmas y las plantas, que puede ir acompañado por lesiones 
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papulares, punctatas o verrugosas constituidas por queratina y que suelen disponerse en 
forma simétrica (Figura 2). Las lesiones más grandes rondan los 4-5 mm de diámetro y 
se las ha denominado nevus verrugosos apigmentados. Esta hiperqueratosis que difiere 
de la queratosis solar se denomina queratosis arsenical o hiperqueratosis palmo-plantar y 
es irreversible. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2: Alteraciones en la pigmentación de la piel producidas por el Arsénico 
 
El período melanodérmico se caracteriza por melanosis, una hiperpigmentación 
color marrón opaco, gris pizarra o negro que puede presentarse en áreas de la piel poco o 
nada expuestas al sol -huecos axilares, base del cuello, horquilla esternal, fosas 
claviculares, tronco, flancos y parte baja del abdomen- o en zonas expuestas a la radiación 
ultravioleta como los brazos y antebrazos. En ocasiones, se intercalan en la melanosis 
pequeñas máculas lenticulares hipopigmentadas que se disponen como un salpicado “en 
gotas de lluvia”. 
Se postula que la melanosis resulta de la inactivación por arsénico del inhibidor 
de la tirosinasa, enzima que convierte la fenilalanina en dihidroxifenilalanina (DOPA). 
Dado que este es el primero paso de la biosíntesis de la melanina y el único regulado, la 
inactivacióndel inhibidor de la tirosinasa conduciría a una melanogénesis excesiva 
Notablemente, en nuestro medio la hiperqueratosis se presenta con mayor 
frecuencia que la melanosis. 
La etapa de complicaciones incluye el cáncer. La queratosis arsenical es una lesión 
preneoplásica que aumenta el riesgo de carcinoma escamoso in situ (enfermedad de 
Bowen.) o invasor, y en menor medida de carcinoma basocelular. En el HACRE estas 
neoplasias suelen presentarse como masas múltiples, no como masa única. 
Es interesante señalar que mientras que la capa córnea y la dermis de la piel normal 
contienen trazas de arsénico limitadas al compartimiento citoplasmático, en el HACRE 
el arsénico está presente en concentraciones muy superiores y alcanza el compartimiento 
nuclear, hecho que podría estar vinculado con el potencial carcinogénico del elemento. 
El consumo crónico de agua contaminada con arsénico también aumenta el riesgo 
de cáncer de pulmón y de vejiga, y existen resultados sugieren que también aumenta de 
riesgo de cáncer renal y otros cánceres. En todos los casos, el mayor potencial 
carcinogénico corresponde a los compuestos trivalentes inorgánicos. 
Otras complicaciones que pueden presentarse en el HACRE son hipertensión, 
cardiopatías isquémicas -principalmente enfermedad coronaria y accidente 
cerebrovascular- y hepatomegalia con aumento de transaminasas séricas, frecuentemente 
acompañada de fibrosis portal y, en casos aislados, de la formación de septos incompletos. 
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En Taiwán es frecuente que se presente una vasculopatía periférica caracterizada por una 
gangrena del pie muy similar al pie diabético. Esta complicación conocida como 
Enfermedad del pie negro no ha sido reportada en nuestro medio 
Asimismo, meses o años después de iniciada la exposición pueden presentarse 
neuropatías periféricas que cursan con daño neuronal por degeneración axonal y 
fragmentación de la mielina. Clínicamente se manifiestan como alteraciones de la 
sensibilidad táctil, térmica o dolorosa de las extremidades, que tienen su correlato en el 
electromiograma. El efecto neurotóxico del arsénico puede también ocasionar desórdenes 
del comportamiento en los adultos y encefalopatías en los niños. 
Finalmente, el arsénico puede tener un efecto diabetogénico en individuos 
susceptibles. Se ha propuesto que este efecto puede estar relacionado con la habilidad del 
elemento para unirse con el receptor de la insulina, inhibiéndolo. 
 No todos quienes consumen por lapsos similares agua contaminada con 
concentraciones de arsénico comparables desarrollan la enfermedad, y quienes lo hacen 
tampoco atraviesan necesariamente todos los períodos de la etapa clínica ni presentan las 
mismas complicaciones. Las causas de esta irregularidad en la respuesta de arsénico en 
el agua no se han dilucidado aún. Se han propuesto varios posibles moduladores del 
desarrollo de la enfermedad. Uno de ellos es el estado nutricional del individuo, ya que 
se ha comprobado que la desnutrición, la dieta hipoproteica y los déficit de β-caroteno y 
de selenio aumentan la toxicidad del arsénico, mientras que los suplementos de vitaminas 
C y E parecen disminuirla. Otro posible modulador sería la disponibilidad de un estatus 
antioxidante que permita evitar el estrés oxidativo. Sin embargo, el factor más importante 
parece ser los polimorfismos genéticos que determinan la velocidad con la que el arsénico 
que se metaboliza a derivados metilados excretables por orina. 
En la actualidad, la única terapéutica disponible para el HACRE es de tipo 
paliativo y consiste en la administración de quelantes como la D-penicilamina (DPA) o 
el ácido dimercaptosuccinico (DMSA), en combinación con suplementos de Se y 
antioxidantes como GSH o vitaminas C y E. Sin embargo, no se la considera una 
terapéutica eficaz. Si bien los quelantes pueden impidir la progresión de las lesiones y 
mejorar la sintomatología del paciente, no revierten las lesiones instauradas y la mayoría 
de ellos tiene efectos secundarios considerables. 
La doble condición de alta prevalencia y letalidad potencial del HACRE destaca 
la importancia de la prevención, que debe orientarse principalmente a la población rural 
dispersa que consume agua con elevado contenido de arsénico y desconoce el riesgo al 
que está expuesta. La prevención requiere que las autoridades de salud, ambiente y 
saneamiento planifiquen servicios de aprovisionamiento de agua segura y que promuevan 
e intervengan en la ejecución de programas de prevención y control de los riesgos 
asociados al consumo de agua con arsénico. 
 
Bibliografía 
García S. I.: Hidroarsenismo Crónico Regional Endémico HACRE: Módulo de 
Capacitación. Buenos Aires. Ministerio de Salud de la Nación, 2011. 
Working Group on the evaluation of Carcinogenic Risk to Humans. Some Drinking Water 
Disinfectants and Contaminants, Including Arsenic. IARC. Lyon, Francia. Vol. 
84. 2004. pp. 41-267 
Mandal B.K., Suzuki K.T.: "Arsenic round the world: a review". Talanta. .2002. 58:201–
235. 
Palacios S., Guglielmino C., Verea M. y Pecotche D.: "HACRE. Hidroarsenicismo 
crónico regional endémico. Presentación de un caso clínico y breve reseña 
bibliográfica". Arch. Arg. Dermatol. Buenos Aires. 2012. 62: 233-238. 
 8 
Tapio S., Grosche B.: "Arsenic in the aetiology of cancer". Mutat. Res. 2006. 612:215–
246. 
Rossman T. G.: "Cap. 11 Arsenic" en Morton Lippmann (Ed.), Environmental Toxicants. 
Nueva Jersey. John Wiley & Sons. 2009. pp.367-394. 
Yu H., Liao W., Chai CH.: "Arsenic carcinogenesis in the skin". J. Biomed. Sci. 2006. 
13:657-666 
Astolfi E., Besuschio S., García Fernández J., Guerra C., Maccagno A: 
Hidroarceniscismo crónico regional endémico. FECIC. Buenos Aires, 1982 
Kitchin K. Ahmad, S.: "Oxidative stress as a possible mode of action for arsenic 
carcinogenesis". Toxicol. Lett. 2003. 137: 3-13 
Auge M.: Arsénico en el agua subterránea. Conferencia dictada en la Universidad 
Nacional de La Plata. Septiembre de 2009.