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B O L E T Í N I N F O R M A T I V O Edita: Comisión de Farmacia e Terapéutica. Xerencia de Atención Primaria de Ourense. FFÁRMACOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Este grupo de medicamentos basa su eficacia antiulce- rosa en la inhibición de la bomba de potasio/protones o hidrogeniones (la ATPasa - H+/K+), que constituye el ele- mento principal del mecanismo secretor de ácido en el estó- mago. Esto permite alcanzar porcentajes de eficiencia terapéutica, expresada en % de curación a las 4 semanas, del 70-80% (úlcera gástrica) y 85-95% (úlcera duodenal). La inhibición enzimática es irreversible; por tanto, el efecto terapéutico dura mucho más de lo que podría espe- rarse de la corta semivida biológica de los medicamentos, y permite una sola administración al día. Actúan inhibiendo el mecanismo único por el cual las células parietales gástricas liberan hidrogeniones al jugo gástrico, intercambiándolos por potasio, con independencia del estímulo que haya sufri- do la célula parietal. Estos fármacos son protonados en el entorno ácido de los canalículos de las células parietales dando lugar a un proceso de reorganización molecular, determinante para la formación de los verdaderos agentes inhibidores de la ATPasa. Omeprazol fue el primer medicamento del grupo y los restantes se diferencian únicamente en los agrupamientos colaterales de los grupos piridínico y benzoimidazólico, salvo el esomeprazol. El lansoprazol se diferencia del omeprazol en la estruc- tura química. Al igual que los demás, es un profármaco que actúa a través de sus dos metabolitos activos (AG1812 y AG2000). Con algunas diferencias puntuales, la similitud con el omeprazol se mantiene en términos de potencia, far- macocinética, eficacia clínica y toxicidad. El pantoprazol tiene un perfil farmacológico similar al resto de los miembros de la familia y se distingue por mos- trar pequeñas diferencias en la localización de su unión con el enzima. Lo mismo ocurre con rabeprazol. El omeprazol es un racémico, mezcla equimolecular de los dos isómeros (estereoenantiómeros) R-omeprazol y S- omeprazol; esomeprazol es uno de los dos estereo-enatió- meros del omeprazol, concretamente el estereoenantióme- ro S, lo que proporciona también la base para la denomina- ción del principio activo (S-omeprazol). Es similar en todos ellos. Se degradan con rapidez cuan- do están en un medio de pH bajo por lo que es necesario protegerlos del ácido gástrico cuando se administran por vía oral. Se absorben con facilidad tras una dosis única en sus- pensión tamponada alcanzando su concentración máxima unos 30 minutos después. Se eliminan rápidamente del plasma, con unas semividas de alrededor de 1 hora. Cuan- do se administran en cápsulas de liberación entérica (lo más habitual), el proceso es más lento y se alcanza la concen- tración máxima de 1 a 3 horas tras la ingesta. Hay que resal- tar que cuando la célula parietal no está secretando ácido (en reposo), estos medicamentos ni se acumulan en el canalículo secretor ni se transforman en el producto activo, por lo que no actúan sobre la ATPasa - H+/K+ en reposo que además, en estas condiciones, no se localiza en la mem- brana del canalículo, sino en el interior de vesículas citoplás- micas y, en consecuencia, fuera del alcance de estos medi- camentos. Por esta causa, la efectividad de los medicamen- tos es mucho mayor cuando se administran con comida, cuando la secreción gástrica está estimulada. Son metabolizados rápidamente en el hígado por el cito- cromo P-450, fundamentalmente por los isoenzimas CYP2C19, CYP3A4 y, en menor grado, los CYP2C9 y 2D6, dando lugar a metabolitos sin efecto antisecretor; aproxima- damente un 80% de la dosis se elimina por la orina y un 20% a través de la bilis. Los parámetros farmacocinéticos no son modificados por condiciones incluso muy graves de insufi- ciencia renal. En ancianos y, sobre todo, en pacientes con insuficiencia hepática, su semivida de eliminación se ve au- mentada, pero aún así, en los casos más graves su semivi- da no supera las 4 horas, por lo que no es necesario modifi- car su posología ni en ancianos ni en insuficiencia hepática. Este grupo de compuestos actúa selectivamente sobre el eslabón final del proceso de secreción ácida gástrica, la ATPasa - H+/K+ o bomba de proto - nes, por lo que también se les denomina inhibidores de la bomba de protones. Existen cinco inhibidores de la bomba de protones comercializados en España; por orden cronológico de comercialización son: omeprazolomeprazol (omepra- zoles genéricos, Aulcer®, Belmazol®, Ceprandal®, Elgam®, Emepro- ton®, Gastrimut®, Indurgan®, Losec®, Miol®, Mopral®, Norpramin®, Nuclosina®, Omapren®, Ompranyt®, Parizac®, Pepticum®, Prisma®, Sanamidol®, Secrepina®, Ulceral®, Ulcesep®, Ulcometion® Zimor®); lansoprazol lansoprazol (Bamalite®, Estomil®, Monolitum®, Opiren®, Pro Ulco®), pantoprazol (Anagastra®, Pantecta®, Pantocarm®, Ulcotenal®); rabeprarabepra-- zolzol (Pariet®) y esomeprazolesomeprazol (Nexium®). Como puede comprobarse, la lista es muy extensa; sólo en el caso del omeprazol hay 45 especialidades far- macéuticas en el mercado español. ��� Mecanismo de acción ��� Farmacocinética @ Julio Rodríguez Garrido (Unidad de Farmacia de Atención Primaria) � Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son los agentes antisecretores gástricos más potentes dispo- nibles en la actualidad. En dosis convencionales, todos ellos han mostrado claramente su superioridad sobre los antagonistas H2 en el tratamiento de las úlceras duode- nales y gástricas. También tienen ventajas, tanto de efi- cacia como de tolerabilidad, sobre ranitidina y misopros- tol en el tratamiento de las úlceras asociadas al empleo crónico de AINEs y otro tanto puede decirse de los cua- dros de reflujo gastroesofágico erosivos o ulcerosos. Finalmente, los inhibidores de la bomba de protones se han convertido en el tratamiento de elección de la hiper- secreción ácida gástrica asociada al síndrome de Zollin- ger-Ellison. Los más habituales son episodios de diarrea, náu- seas, mareo y jaquecas, y también se han descrito algu- nos casos de erupción cutánea. Estas manifestaciones son casi siempre transitorias y de intensidad moderada por lo que no requieren reducciones en las dosis del compuesto. El tratamiento no determina cambios en las cifras de presión arterial, frecuencia cardíaca o en el tra- zado electrocardiográfico. ��� Aspectos innovadores e indicaciones ��� Efectos secundarios Todos ellos pueden interferir en la biodisponibilidad de aquellos medicamentos que requieren un pH ácido para su absorción, como itraconazol, ketoconazol o digo- xina. No parecen interaccionar con otros medicamentos también metabolizados a través de los isoenzimas del citocromo P-450. ��� Interacciones La confirmación del diagnóstico de úlcera gastroduode- nal o de esofagitis necesita una endoscopia digestiva alta que permita visualizar la lesión. Seguidamente examinare- mos las situaciones clínicas más frecuentes en la práctica habitual. 1.- Tratamiento curativo de las úlceras gástricas y duodenales. Todos los IBP comercializados presentan una eficacia demostrada en el tratamiento de las úlceras gastroduode- nales en términos de cicatrización de la úlcera; la evalua- ción del rabeprazol es la más limitada. La prevalencia de Helicobacter pylori es de alrededor de un 10% entre la población general de los países ricos; un 50% a la edad de 50 años. Desde que se demostró el papel de esta bacteria en la aparición y desarrollo de las úlceras gastroduodenales, el tratamiento curativo de éstas se basa en eliminarla. Tras la infección por H.pylori, los AINEs constituyen la causa más frecuente de úlcera gas- troduodenal. Úlcera con infección por H.pylori: triterapia. En la actualidad, los esquemas terapéuticos mejor evaluados para eliminar a H.pylori dentro de un tratamiento de la úlce- ra gástrica o duodenal asocian durante 7 días: -Omeprazol+amoxicilina+claritromicina, o bien -Omeprazol+amoxicilina+un imidazol (metronidazol o tinidazol)En lo referente a efectos secundarios, los datos de los ensayos clínicos favorecen la asociación omeprazol+amo- xicilina+claritromicina, que demuestra tener menos aban- donos de tratamiento. La eficacia es similar cuando el ome- prazol se sustituye por otro IBP. Tras la triterapia antibacte- riana para una infección por H.pylori, en el caso de úlcera duodenal, la conferencia francesa de consenso recomien- da no seguir con el tratamiento con un IBP, debido a que los ensayos clínicos han demostrado que la tasa de cicatriza- ción no se modifica. En caso de úlcera gástrica o úlcera duodenal complicada (perforación, hemorragia), el consen- so recomienda continuar el tratamiento con un IBP durante 3 a 5 semanas. H.pylori ausente: omeprazol solo. En ausencia de infección por H.pylori, la toma de un AINE suele ser el ori- gen de la úlcera. Para obtener una cicatrización endoscó- pica de la úlcera, sea cual sea su causa, el omeprazol es más eficaz que el resto de tratamientos de la úlcera gas- troduodenal (antihistamínicos H2, sucralfato). A dosis de 20 mg/día de omeprazol, el % de curación de las úlceras duo- denales es cercano al 100% tras 2 a 4 semanas de trata- miento; el de las úlceras gástricas es del 70-90% en una media de 4 semanas y mayor si se prolonga el tratamiento. En esta situación, la eficacia de los otros IBP resulta similar a la del omeprazol. Recaídas frecuentes: tratamiento de mantenimiento con un IBP. El riesgo de recaídas es alto cuando no se consigue la eliminación de H.pylori o en los casos de úlce- ra gastroduodenal sin infección por esta bacteria. En el caso de recaídas frecuentes o tras una úlcera complicada, el tratamiento de mantenimiento está justificado. En esta situación, la evaluación del omeprazol es muy limitada (ensayos clínicos pequeños y de seguimiento no superior a un año); aparecen recaídas en aproximadamente un 20% de los casos a pesar del tratamiento. Aquí no está demos- trado que el omeprazol sea preferible a un tratamiento con un antihistamínico H2. En caso de úlcera no complicada, hay especialistas que prefieren los tratamientos a dosis curativas de la úlcera en caso de reaparición de los síntomas antes que un trata- miento de mantenimiento continuado. 2.- Tratamiento de las esofagitis por reflujo gastro- esofágico. Ciertos reflujos gastroesofágicos pueden verse compli- cados con una esofagitis. La presencia de un eritema, de un edema o de una fragilidad de la mucosa gastroesofági- ca en una endoscopia no es suficiente para definir una eso- fagitis: en una esofagitis auténtica, la mucosa está erosio- nada o ulcerada. Tratamiento curativo: 4 a 8 semanas. Todos los IBP comercializados tienen eficacia demostrada en el trata- miento curativo de una esofagitis demostrada por endosco- pia. La evaluación en este sentido de rabeprazol y esome- ��� Evaluación de los inhibidores de la bomba de protones � prazol es la más limitada. En esta indicación, según los ensayos clínicos, las siguientes posologías diarias parecen tener una eficacia similar: omeprazol 20 ó 40 mg; lansopra- zol 30 mg; pantoprazol 40 mg; rabeprazol 10 mg; esome- prazol 20 ó 40 mg. A pesar de la carencia de datos prove- nientes de ensayos clínicos, una conferencia de consenso franco-belga sobre el reflujo gastroesofágico recomendó la utilización de posologías altas (omeprazol 40 mg/día, lan- soprazol 60 mg/día) repartidas en dos tomas diarias para tratar las formas rebeldes de esofagitis. Con el tratamiento con IBP, la tasa de cicatrización de las lesiones esofágicas y la tasa de desaparición de los sín- tomas son cercanas al 60% después de tres semanas de tratamiento, y cercanas al 80% tras 8 semanas, sin que existan diferencias entre los distintos IBP. Esta eficacia es notablemente superior a la de los antihistamínicos H2. Tratamiento de mantenimiento para las esofagitis graves: la suspensión de los IBP es a veces difícil. Las esofagitis graves cicatrizan con dificultad y recaen con fre- cuencia. Los expertos canadienses consideran que, en ausencia de un tratamiento de mantenimiento, cerca de un cuarto de las esofagitis recidivan después de la cicatriza- ción. En tratamiento de mantenimiento a largo plazo, ome- prazol y lansoprazol tienen una eficacia demostrada en la prevención de las recaídas sintomáticas, sin diferencias según la dosis. Como primera elección debe utilizarse una dosis baja de omeprazol (10 mg/día) o de lansoprazol (15 mg/día). La duración de los ensayos clínicos estuvo com- prendida entre 6 meses y 1 año, y se desconoce lo sucedi- do con los pacientes al terminar el tratamiento. Diversos estudios han demostrado que cuando se acaba la inhibi- ción de la secreción gástrica por la suspensión de los IBP, aparece un rebote de acidez gástrica superior a la acidez observada al inicio del tratamiento durante menos de una semana, pero a veces durante más de dos semanas. Esto podría ser la explicación de las dificultades que tienen cier- tos pacientes para parar su tratamiento. La agencia de eva- luación británica NICE describe un estudio según el cual es posible reducir la dosis de los IBP sin reaparición de los síntomas en el 50% de los pacientes que van a consulta para renovar su prescripción. Tratamiento de una simple pirosis: los IBP no son más que una de las varias opciones terapéuticas. La pirosis, una quemazón retroesternal ascendente, es un síntoma muy específico del reflujo gastroesofágico, sobre todo si está acompañado de regurgitación ácida. La mayoría de los pacientes que presentan signos clínicos que evocan un reflujo gastroesofágico no tienen signos de eso- fagitis en la endoscopia. Según un grupo internacional de especialistas, en ausencia de esofagitis en la endoscopia muy pocos pacientes con reflujo evolucionarán hasta tener una esofagitis. En presencia de síntomas típicos de reflujo gastroesofágico y en ausencia de signos de alarma en pacientes de menos de 50 años, diferentes grupos de expertos han recomendado un tratamiento medicamentoso empírico, sin recurrir sistemáticamente a exploraciones complementarias. Los signos de alarma son: adelgaza- miento, disfagia, vómitos, hemorragia digestiva, anemia, fracaso del tratamiento o cualquier otro elemento que pudiera orientar hacia una complicación o a otra afección. El tratamiento es solamente sintomático. En caso de padecer molestias derivadas de reflujo gastroesofágico, el objetivo del tratamiento es únicamente sintomático. En Europa, según diversos estudios, alrededor de un cuarto de los adultos tienen al menos un episodio de pirosis al mes, y el 5% lo sufre al menos una vez al día. La gran variabili- dad de las molestias referidas no permite hacer recomen- daciones comunes para todos. La mayor parte de los pacientes tienen episodios que no necesitan ningún trata- miento por su brevedad o bien por la rareza de los sínto- mas. Para los síntomas típicos que aparecen episódicamen- te, los expertos del consenso franco-belga recomiendan un tratamiento a demanda de antiácidos, alginatos o antihis- tamínicos H2. Según este grupo, la elevación de la cabe- cera de la cama tienen una eficacia demostrada, además de medidas higiénico-dietéticas como evitar alcohol y taba- co, pérdida de peso, dieta pobre en grasas, etc. IBP en caso de síntomas frecuentes y persistentes. Según una síntesis metódica de un grupo de la red Cochrane, el omeprazol fue comparado con placebo, con antihistamínicos H2 o con medicamentos procinéticos en pacientes sin esofagitis (8 ensayos) y en pacientes tratados de su síntomas de reflujo gastroesofágico que no habían sido objeto de exploraciones complementarias (5 ensayos). Estos ensayos incluyeron fundamentalmente a pacientes que tenían síntomas muy molestos, frecuentes y persisten- tes. Según esta síntesis, en comparación con los antihis- tamínicos H2 y los procinéticos, el omeprazol es el medica- mento más eficaz en estas dos situaciones, aunque tam- bién hay que decir que dos tercios de los pacientes que mejoran con omeprazol también lo hacen con los otros dos tratamientos. Se han usadoposologías diarias de omepra- zol de 10, 20 o 40 mg en los ensayos clínicos. El objetivo puramente sintomático del tratamiento invita a comenzar con dosis bajas, aumentándolas en caso de que la eficacia sea insuficiente. En estos ensayos, el omeprazol fue admi- nistrado la mayoría de las veces durante 4 semanas, pero es posible que una gran proporción de los pacientes hubie- ran sido igualmente aliviados con un tratamiento de menor duración. El lansoprazol también ha sido objeto de dos ensayos en esta situación; uno frente a placebo y otro frente a rani- tidina. Según esta limitada evaluación, el lansoprazol pare- ce tener una eficacia comparable a la del omeprazol. Ineficacia en caso de problemas dispépticos de causa incierta. Los términos "problemas dispépticos" y "dispepsia" designan un conjunto de molestias experimentadas por los pacientes y sentidas por ellos como ligadas a la digestión. Estas expresiones agrupan diversos síntomas: desconfort o dolores en la parte alta del abdomen o de la región torá- cica asociados a las comidas, sensación de plenitud epigástrica o de hinchazón abdominal, náuseas, vómitos, eructos, etc. Alrededor del 60% de los casos de dispepsia no están relacionados con una úlcera, ni con un reflujo gastroesofá- gico, ni con un carcinoma digestivo. En la mitad de estos casos de molestias inexplicadas, en la endoscopia se encuentra una gastritis, una duodenitis o una hernia de hiato, sin que resulte posible afirmar que el malestar des- crito esté asociado a estas anomalías. En la otra mitad de los casos, la endoscopia no revela ninguna anomalía. Las síntesis metódicas han demostrado que, global- mente, el efecto de la eliminación de H.pylori en los pacien- tes dispépticos que no tienen úlcera carece de una eficacia clínica tangible. Ningún otro tratamiento medicamentoso presenta efica- cia en esta situación. Sin eficacia demostrada sobre los síntomas extraesofágicos atribuidos al reflujo. Ciertos pacientes pueden evocar una asociación entre un reflujo gastroesofágico y síntomas extradigestivos: dolo- res torácicos, tos nocturna, asma, ronquera, dolores farín- � El Boletín de Información Farmacoterapéutica es una publicación de la Comisión de Farmacia y Terapéutica de la Xerencia de Atención Primaria de Ouren- se. Unidad de Farmacia de Atención Primaria:Julio Rguez Garrido. Facultativos de Atención Primaria:Andrés García Mata, Gabriel Díaz Grávalos, Rubén Vilariño Méndez y Gerardo Rodríguez Dguez. Servicios de Atención Especializada: Juan Varela Correa, Pilar Rodríguez Rodríguez, Ángeles Castillo, José Luis Jiménez Martínez y Miguel Gelabert Camarasa. Xerencia de Atención Primaria: Eloina Núñez Masid, Luis Á. Prieto Robisco y Mª Dolores López Martí- nez. Toda la correspondencia y sugerencias se dirigirán a la Dirección Asistencial de Atención Primaria de Ourense. Avda. de Zamora, 13-3º.Teléf.: 988 386 424. Fax: 988 386 451. Impreso en papel reciclado BBB iblio rafía & Prescrire Redaction. “Les inhibiteurs de la pompe à protons chez l´adulte”. Rev Prescr 2001; 21 (221): 687-692. Sauerbaum S, Michetti P: “Helicobacter pylori infection”. N Engl J Med 2002; 347 (15): 1175-1185. Lai KC, et al: “Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use”. N Engl J Med 2002; 346 (26): 2033-2038. Esomeprazole (Nexium). The Medical Letter 2001; 43 (1103): 36-37. Pantoprazole . The Medical Letter 2000; 22 (18): 83-84. Prescrire Redaction. “Esomeprazole. Un isomère de l´oméprazole sans progrès thérapeutique”. Rev Prescr 2002; 22 (227): 248-250. & n n n n n n geos. Una síntesis metódica realizada por un grupo Cochra- ne encontró 3 ensayos clínicos randomizados que evaluaron un IBP, el omeprazol, en tratamiento de pacientes asmáti- cos. Los autores de esta síntesis no encontraron una mejoría tangible de los problemas extraesofágicos, fueran cuales fueran los tratamientos del reflujo gastroesofágico evaluados (IBP, antihistamínicos y cirugía). Según otra síntesis metódica, ningún otro ensayo clínico randomizado ha evaluado la eficacia del tratamiento del reflujo gastroesofágico sobre los síntomas no digestivos. El efecto favorable del omeprazol en los pacientes que tienen una laringitis crónica constatada dentro del marco de un ensayo clínico no comparativo no permite confirmar su efi- cacia. Efectos secundarios: el omeprazol es el mejor evaluado. El perfil de efectos adversos del omeprazol, primer IBP introducido en el mercado a finales de los años ochenta, es mejor conocido que el del resto de los IBP, para los que no se dispone de la misma experiencia en su utilización. Por lo que se sabe hasta hoy mismo, no existe ningún dato que demuestre que el perfil clínico de otro IBP sea más favora- ble que el del omeprazol. Tratamientos cortos: efectos secundarios benignos e infrecuentes. En una utilización a corto plazo, los efectos secundarios son en general benignos y poco frecuentes: esencialmente cefaleas, alguna diarrea y problemas cutáne- os. Se han descrito otros efectos secundarios más pro- blemáticos (insuficiencia renal aguda, alteraciones articula- res, alteraciones musculares, ginecomastia, alteraciones hematológicas, alopecia, hiponatremia, hipersudoración), sin embargo son excepcionalmente raros y no ponen en entredicho la balanza beneficios/riesgos globalmente favo- rable en las situaciones anteriormente descritas, donde su eficacia está demostrada por los ensayos clínicos. Las únicas interacciones medicamentosas conocidas con un IBP son la disminución de la absorción de antifúngi- cos azólicos (itraconazol y ketoconazol), y la disminución de la absorción de lansoprazol en caso de asociación a un antiácido. Tratamientos largos: incertidumbres. Los tratamien- tos de mantenimiento plantean ante todo el problema de la eventual toxicidad de un tratamiento a largo plazo con IBP. No existen prácticamente observaciones más allá de 10 años. Las principales dudas se han expresado en lo referente a un eventual riesgo carcinogénico. En efecto, la toma de una dosis estándar diaria de un IBP conduce a una fuerte inhibición de la secreción ácida gástrica, lo que conlleva una proliferación de la flora faríngea o intestinal, una elevación de la gastrinemia y una proliferación de las células endocri- nas de la mucosa gástrica. No se ha demostrado claramen- te el riesgo carcinogénico, pero tampoco puede excluirse formalmente en tratamientos que pueden durar varios años. Igualmente puede sospecharse un riesgo de infecciones por la proliferación bacteriana faríngea, consecuencia de la reducción de la acidez gástrica, pero esto no se ha demos- trado hoy en día. La evaluación cuidadosa de los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, pantopra- zol, rabeprazol y esomeprazol) no permite evidenciar una diferencia de eficacia entre ellos, sea cual sea la indica- ción para la que son empleados. La evaluación más importante recae en el omeprazol, del cual se posee la mayor experiencia de utilización. El riesgo de efectos secundarios de los otros IBP parece similar al del ome- prazol pero, al no disponer de la misma experiencia de uso, no podemos excluir el riesgo de un efecto secunda- rio raro más grave con ciertos IBP. El omeprazol es el tratamiento de referencia en la úlcera gastroduodenal, en asociación con antibioterapia en caso de infección por H.pylori, y también de la esofa- gitis y de los problemas dispépticos frecuentes y persis- tentes asociados a un reflujo gastroesofágico. La selección de un isómero, el esomeprazol, no apor- ta ninguna mejora terapéutica en relación a su racémico, el omeprazol. Esta comercialización se inscribe dentro de una estrategia industrial para reemplazar al omeprazol ahora que ha expirado su patente de producción y los genéricos de omeprazol ya están comercializados. ��� Conclusión práctica: OMEPRAZOL, el mejor evaluado
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