05_ONTOGENIA_DE_LOS_LINFOCITOS_T__B_TOLERANCIA_INMUNOLÓGICA

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05- ONTOGENIA DE LOS LINFOCITOS T y B RANDY MEJÍAS GONZÁLEZ 
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Los linfocitos surgen a partir de una célula madre 
pluripotencial que se encuentra en la médula ósea 
Cada órgano tiene el microambiente necesario para la 
maduración de cada población de linfocitos 
 
ONTOGENIA DE LOS LINFOCITOS B: 
La MO (médula ósea) es un tejido reticular formado 
por fibras de la matríz extracelular, fibroblastos, 
adipocitos y células endoteliales y estromales, las 
cuales aportan factores de crecimiento esenciales 
para el desarrollo de los linfocitos B 
En el de maduración de los linfocitos B, se transita por 
varias etapas: 
 Pro-B 
 Pre-B (temprano y tardío) 
 Inmaduro 
 
1. La CM (célula madre) 
totipotencial de la médula ósea 
dedica células a la serie mieloide 
o linfoide 
2. La serie linfoide será las que se 
conviertan en los respectivos 
linfocitos T y B 
3. Los T salen rapidamente de la 
MO por los sinusoides como 
linfocitos pro-T para poblar el 
timo, órgano central, donde 
ocurre su maduración. 
4. Los dedicados a ser linfocitos B 
pueden tomar 2 caminos: B-1 
(minoritarios y pertenecientes a 
la respuesta inmune innata y no requiere de maduración medular) y los linfocitos B-2 
(convencionales, mayoritarios, pertenecientes a la respuesta adquirida y requieren de varios 
procesos de maduración central y periférica) 
5. De la MO salen los B-2 como linfocitos B inmaduros (BCR con solo la IgM de superficie), pasan 
por un estadio transicional (adquieren una IgD poco representada) y se convierten en B 
maduros en la periferia donde expresan IgM e IgD de superficie con las mismas 
especificidades. 
 
Dependen del rearreglo de los genes de las cadenas pesadas y 
ligeras de las inmunoglobulinas 
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Para formar los linfocitos B inmaduros estos pasan por varios estadios: 
1. Pro-B: comienza a expresar el marcador y el correceptor CD19, rearreglan los genes DHJH 
mediados por recombinasas (RAG) que pueden asociar los exones CH y una cadena alternativa 
parecida a la ligera. (el CD19 está presente en todos los estadios y es esencial para la 
activación antígeno específico de estos) 
 
2. Pre-B: se pueden observar dos fases 
 Fase temprana: se completa el rearreglo de JH en VHDHJH para forma el pre-receptor, 
el pre-BCR, por lo que las recombinasas descienden de forma transitoria 
 Fase tardía: las recombinasas aumentan por ser requeridas para la recombinación de 
los genes de las cadenas ligeras (VLJL), así como iniciar la unión de la región constante 
CH (VHDHJHCH) 
 
3. Inmaduro: se completa el desarrollo de las cadenas pesadas y se le une la región CL (VLJLCL) 
con la formación completa del BCR. 
 
 Del BCR dado al inicio por una IgM en la 
respuesta primaria este tiene la IgD de superficie 
con igual especificidad que la IgM. 
 El proceso de adquisición de la IgD ocurre 
inicialmente en la fase transitoria extramedular. 
Este proceso incluye la coexpresión de la IgD en 
bajas concentraciones que junto a la IgM 
intervienen en el proceso de reconocimiento de 
los antígenos propios y la selección negativa. 
 Si el BCR no reconoces antígenos 
propios este puede completar su 
maduración; pero si los reconoce 
aun estando el linfocito B inmaduro 
presentado por células dendrítica 
foliculares (no tiene MPP-II) se 
puede volver a arreglar su BCR 
creando una nueva combinación de 
exones que permita una región 
variable una región variable no 
autorreactiva; este proceso se llama edición del receptor y ocurre solo en los linfocitos B 
inmaduros, no en los maduros ni en los T. Esto garantiza que la mayoría de los linfocitos B 
autorreactivos sean eliminados y que no se pierdan demasiados linfocitos B (solo muere el 
80% en los órganos linfoides centrales y periféricos, mucho menos en comparación con los T 
donde es mayor del 98% en el timo). 
 Si los nuevos receptores continúan siendo autorreactivos se van a eliminar dichos linfocitos 
por procesos denominado deleción clonal (si los antígenos propios se presentan a los 
linfocitos B maduros incapaces de reeditar el receptor va a ocurrir también su deleción) en la 
MO y sobre todo en los órganos linfoides periféricos. Pero si los antígenos propios son 
presentados a los linfocitos B maduros y estos son incapaces de reeditar su receptor va a 
también a ocurrir deleción clonal. 
 Por el contrario, si los antígenos solubles no son capaces de activar el linfocito B no se induce 
la edición del receptor en los B inmaduros y se va a la anergia clonal. Este proceso conlleva 
a la internalización del BCR y la incapacidad de los linfocitos B de activarse posteriormente. 
 
Los linfocitos B se sitúan en los órganos linfoides periféricos, en las áreas B, conocidas como 
folículos primarios y al recibir los antígenos específicos opsonizados sobre las CD y con ayuda de 
los linfocitos T ocurre su selección positiva diferenciándose a célula plasmática (plasmocitos) o de 
memoria. Ambas células migran principalmente a la lámina propia mucosa y la médula ósea. Los 
plasmocitos producen anticuerpos por varias semanas y las de memoria permanecen en reposo 
por años como reserva esperando nuevos contactos con el mismo antígeno. Si los linfocitos 
maduros no son activados por su antígeno específico mueren en semanas. 
 
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NOTA: 
Como el BCR es al inicio una IgM, esta puede reconocer estructuras conformacionales presentes 
en las proteínas, polisacáridos y fosfolípidos. Las proteínas son antígenos timodependientes, es 
decir requieren de ayuda de los linfocitos T para diferenciarse en plasmocitos, por el contrario, los 
polisacáridos, por poseer unidades repetitivas, pueden interactuar con varias IgM y no requerir 
señales adicionales para su diferenciación en plasmocitos, estos antígenos son 
timoindependiente, pues no requieren de la ayuda de los linfocitos T, pero no inducen respuesta 
de memoria. 
 
ONTOGENIA DE LOS 
LINFOCITOS T 
 
 Los linfocitos T, al inicio son 
producidos como Pro-T en 
la MO en los adultos, viajan 
al timo donde ocurre el 
proceso de maduración 
tímica. 
 Se requiere un proceso de 
reconocimiento de las MPP 
propias (selección positiva) 
que no ocurre en los B a 
nivel medular que es 
esencial para que estas 
MPP puedan presentar los 
péptidos al TCR. 
 Se requiere también, de la eliminación de los clones autorreactivos (selección negativa) y la 
diferenciación hacia subpoblaciones de células T: CD4 (Th1, Th2, Th17 y Treg) y CD8 
(citotóxicas) con funciones diferentes. 
 En el timo los linfocitos T maduran completamente contrario a los B que salen inmaduros de la 
MO y continúan madurando en la periferia. 
 En el timo alcanza su mayor desarrollo en las etapas tempranas de la vida y comienza a 
involucrar después de la pubertad. Así se considera que su función fundamental en la 
maduración de los linfocitos T no activados es mayor que los linfocitos B activados o no. en el 
timo ocurre la maduración de los linfocitos T en forma radial desde la subcortesa hacia la 
médula. 
 En el timo se puede apreciar 3 regiones o 
zonas: 
1. Subcápsula: contiene linfocitos pro-T 
y los pre-T. estos expresan los 
marcadores de superficie CD34, 
CD44, CD25 y c-kit. Aquí ocurre el 
reordenamiento de genes para las 
cadenas  (pesada del T) y gd 
(pesada y ligera Tgd). Los linfocitos 
que no logren un rearreglo funcional 
son eliminados por deleción clonal a 
través de la apoptósis. Los linfocitos 
Tgd minoritario no sufren los demás procesos de maduración tímica y salen a poblar 
las mucosas y la piel. 
2. Corteza: está densamente poblada con linfocitos T en desarrollo. Los linfocitos T son 
pequeños y ocurre la interacción con células dendríticascorticales que expresan MPP-
II y I. los linfocitos completan el desarrollo de la cadena  y así, la expresión del TCR. 
Además, adquieren las moléculas que conforman el complejo del receptor de células T 
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CD3 y los correceptores CD4 y CD8 por lo que se le denominan dobles positivos. Aquí 
ocurre la selección positiva donde son eliminados, por deleción, todos los linfocitos 
que no reconocen las MPP propias, proceso reconocido como restricción MPP. Este 
proceso garantiza que los linfocitos T solo reconocen péptidos presentados por sus 
MPP propias. Si la interacción ocurre con el MPP-II los linfocitos pierden las moléculas 
CD8 y se convierten en T CD4; por el contrario, si estos interaccionan con el MPP-I se 
pierden las moléculas CD4 permaneciendo el CD8 y se avance en la maduración a 
simples positivas. 
3. Médula: contiene escasos linfocitos maduros. Aquí ocurre el proceso de selección 
negativa que consiste en la eliminación por deleción de todos los linfocitos que 
reconocen los antígenos presentados con altas afinidades por las células dendríticas y 
células epiteliales medulares en sus respectivos MPP-II o I, este proceso garantiza la 
diferenciación y dedicación a los linfocitos de los linajes CD4 o CD8. A nivel de las CD4 
esta dedicación hace también que se pueda polarizar sus respectivas Th1, Th2 y TH17. 
Aquí los linfocitos T alcanzan totalmente la maduración, por lo a la periferia salen los 
linfocitos T vírgenes. 
 
Tanto la selección positiva como la negativa, las MPP están cargando los antígenos propios, lo 
que traduce que las MPP están constantemente expresando antígenos propios, lo que traduce que 
las MPP están constantemente expresando antígenos propios en exceso alertando al sistema 
inmune que no debe reaccionar contra ellos. 
 
En todas las zonas del timo se produce mortalidad de los linfocitos por apoptosis, los que no han 
logrado rearreglar sus genes para formar sus TCR y las moléculas CD3 y los correceptores (CD4 
y CD8) y aquellos linfocitos T que no reconocen las MPP propias, pero sobre todo son eliminados 
todos los linfocitos que reconocen con alta afinidad a todos los antígenos que existen o arriban en 
forma soluble al timo. 
 
Importancia de la ontogenia B y T 
 Elección de un repertorio útil 
 Ocurren reordenamientos de 
segmentos génicos que llevan a un 
repertorio diverso 
 Distribución clonal de los linfocitos 
 Limitar la aparición de linfocitos con 
reactividad a lo propio 
 
La Tolerancia Inmune 
 Es la ausencia específica de respuesta inmune frente a un antígeno propio (Autoantígeno) o 
extraño 
 Es la capacidad de reconocer y aceptar lo propio 
 Es un estado adquirido con especificidad y memoria 
 Los antígenos se denominan tolerógenos 
 Evita el desarrollo de procesos y enfermedades autoinmunes, respuesta innecesarias frente 
antígenos alimentarios y contra microorganismos comensales, no patogénicos 
 
CLASIFICACIÓN: 
Según sitio donde se genera 
֍ Central: timo o médula ósea 
֍ Periférica: bazo, ganglio o MALT 
 
Según célula involucrada 
֎ Linfocito T 
֎ Linfocito B 
֎ Mixto (T y B) 
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MECANISMOS DE TOLERANCIA 
 Edición de receptor: Ags propios particulados y multivalentes reconocidos por B inmaduros 
inducen rearreglos de cadena ligera variable del BCR creando un nuevo BCR no autoreactivo. 
En los linfocitos B maduros la edición del receptor está imposibilitada. 
 Anergia: es el mecanismo que, sin ser eliminados, los linfocitos B y T están silenciados. Esto 
ocurre tanto a nivel central como a nivel periférico para ambos linfocitos. 
 Ignorancia: Antígenos ausentes del timo por lo que no puede ocurrir la interacción péptido-
MPP/TCR y su reconocimiento 
 Supresión: es el mecanismo mediado por células T reguladoras que presentan especifidades 
aparentes con antígenos propios y con altas expresiones de CD25. 
 Deleción clonal: es el mecanismo mediante el cual los linfocitos B o T son eliminados 
físicamente del organismo por apoptosis. Esto ocurre tanto a nivel central como a nivel 
periférico en menor medida. 
 Deleción B: Los BCR que han logrado un rearreglo efectivo incluyendo la edición del 
receptor mueren por apoptosis. Un 80% de los B mueren por en médula o periferia. 
 Deleción T: La deleción es el principal mecanismo de muerte Central de los linfocitos 
T. Un 98% muere por apoptosis 
 
Tolerancia Periférica 
 Para controlar la activación, expansión y 
supervivencia de clones T y B 
autorreactivos que han escapado a la 
tolerancia central 
 En T, además de la deleción, hay anergia, 
ignorancia y supresión 
 En B hay deleción, anergia, ignorancia, 
supresión y sólo en los B inmaduros que 
se encuentran también en periferia ocurre 
edición del receptor 
 
¿Cómo inducir Tolerancia? 
 Aplicación endovenosa 
 Tolerancia oral ausencia de respuesta IgG sistémica 
 Bloqueo de coestimulación 
 Administración intranasal (tolerancia nasal) 
 
Importancia de la Tolerancia 
 Evita respuestas inmune contra antígenos propios 
 Evita la aparición de enfermedades debido a la activación del sistema Inmune sobre antígenos 
propios (enfermedades autoinmunes) 
 Permite tolerar los antígenos incorporados en los alimentos 
 Permite la existencia de la microbiota 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CONCLUSIONES: 
 Los linfocitos se originan de una célula madre pluripotencial en la médula ósea emigrando los 
futuros T al timo y los B maduran en ella 
 Ocurren recombinaciones aleatorias de segmentos génicos V,D,J para formar el BCR o TCR 
con especificidad única, muriendo por apoptosis los no exitosos 
 La maduración de T en el timo queda restringida por las MPP. De ahí que existan en periferia 
poblaciones de linfocitos TCD4 y TCD8 
 Los B1 y Tgd no requieren de maduración y responden rápidamente a agresiones 
reconociendo antígenos no proteicos 
 La tolerancia se clasifica por lugar en Central y Periférica y por célula afectada en T, B o mixta 
 La tolerancia central ocurre durante el proceso de ontogenia para eliminar los clones con 
reactividad a lo propio 
 Los mecanismos de Tolerancia central de linfocitos B son: edición del receptor, anergia y 
deleción clonal 
 El mecanismo de tolerancia central de linfocitos T es la deleción clonal 
 El sistema inmune tolera los antígenos propio o antígenos no peligrosos. (microbiota y 
alimentos) 
 La tolerancia periférica opera en los órganos linfoides secundarios 
 En ella se evita la activación de linfocitos reactivos a lo propio y lo no peligroso que hayan 
escapado a la tolerancia central