Trabajo de grado

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Revisión sobre la evidencia clínica de la terapia genética para 
el tratamiento de la fibrosis quística 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Santiago Medina Cagueñas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Universidad El Bosque 
Facultad de Ciencias - Programa de Química Farmacéutica 
Bogotá DC. – Octubre de 2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
Revisión sobre la evidencia clínica de la terapia genética para 
el tratamiento de la fibrosis quística 
 
 
 
 
Santiago Medina Cagueñas 
 
 
Trabajo de investigación presentado como requisito para optar al título de: 
 
Químico Farmacéutico 
 
 
Tutora: Yeimy Viviana Ariza Márquez 
 
Modalidad Monografía 
Revisión Bibliográfica 
 
 
 
 
 
 
 
Universidad El Bosque 
Facultad de Ciencias - Programa de Química Farmacéutica 
Bogotá DC. – Octubre de 2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agradecimientos 
 
 
Agradezco a la Universidad El Bosque por brindarme todas las herramientas y el conocimiento 
durante todo el desarrollo de la Carrera profesional, y un agradecimiento especial a la Dra. Yeimy 
Viviana Ariza Márquez por acompañarme durante todo el proceso de elaboración del trabajo, por 
darme la motivación de investigar en el tema de la Fibrosis Quística y por siempre expresar sus 
mejores deseos. 
 
Agradezco a mi familia y personas allegadas por todo el apoyo y acompañamiento durante el 
desarrollo de mi carrera profesional. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla de contenido 
 
 
1. Introducción 10 
2. Problema de investigación 12 
3. Pregunta de Investigación 13 
4. Justificación 14 
5. Objetivos 15 
5.1 Objetivo general 15 
5.2 Objetivos específicos 15 
6. MARCO TEÓRICO 16 
6.1. Fibrosis Quística 16 
6.2. Terapia genética 18 
6.3. Estudios clínicos 19 
6.4. Desafíos y limitaciones 20 
7. METODOLOGÍA 21 
7.1. Palabras clave y ecuaciones de búsqueda 21 
7.2 Criterios de inclusión y exclusión 21 
7.3 Bases de datos 22 
7.4 Selección y recopilación de los resultados 22 
8. RESULTADOS 24 
8.1. Historia y antecedentes de los estudios clínicos 24 
8.2. Vectores utilizados 25 
8.2.1. Vectores virales 26 
8.2.2. Vectores no virales 27 
8.2.3. Terapias de ARN 27 
8.3. Metodología y resultados de los estudios clínicos 28 
8.3.1. Población de los estudios 29 
8.3.2. Metodologías de los estudios clínicos 30 
8.3.3. Descripción de los resultados de los estudios clínicos 31 
8.4. Resumen de los estudios clínicos recopilados 32 
9. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 37 
9.1. Características clínicas de los vectores 37 
9.2. Ventajas y desventajas de los vectores 37 
9.3. Diseño de los estudios clínicos 39 
9.4. Discusión de los resultados de los estudios clínicos 40 
 
 
 
9.5. Panorama internacional y nacional 41 
10. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 43 
11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 44 
 
 
 
 
Listado de tablas 
 Pág. 
Tabla 1 Cuadro resumen de las clases de 
mutación CFTR 
17 
Tabla 2 Palabras clave para la recopilación de la 
información. 
20 
Tabla 3 Criterios de inclusión y exclusión para la 
recopilación de la información. 
20 
Tabla 4 Bases de datos para la recopilación de la 
información. 
21 
Tabla 5 Resumen de los estudio clínicos 
recopilados 
32 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Listado de figuras 
 Pág. 
Diagrama 1 Metodología de la recopilación de la 
información. 
22 
Grafica 1 Frecuencia de publicación de los 
estudios clínicos. 
23 
Grafica 2 Tipos de vectores utilizados en los 
estudios clínicos. 
25 
Grafica 3 Tipos de estudios clínicos reportados. 28 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lista de Símbolos y abreviaturas 
 
 
AAV Virus Adenoasociado 
ADA Déficit de Adenosina deaminasa 
Ad Adenovirus 
ADN Ácido Desoxiribonucleico 
AME Atrofia muscular espinal 
ARN Ácido ribonucleico 
ASCGT American Society of Cell and Gene Therapy 
BPC Buenas Prácticas Clínicas 
CFTR Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística 
DC-CHOL 3β-N-(dimetilaminoetil)carbamato de colesterol 
DOPE Dioleoilfosfatidiletanolamina 
DOTAP Metilsulfato de 1,2-dioleoil-3-trimetilamonio-propano 
DPN Diferencia del potencial nasal 
EDMPC 2-((((R)-2,3-Bis(tetradecanoiloxi)propoxi)(etoxi)fosforil)oxi)-N,N,N-trimetiletanaminio 
EMA European Medicines Agency 
FDA Food and Drug Administration 
FEV1 Volumen de expiración forzada en 1 segundo 
FGFR-1 Receptor tipo 1 de factor de crecimiento de fibroblastos 
FQ Fibrosis Quística 
FVC Capacidad Vital Forzada 
GL67 N4 colesteril-espermina 
INVIMA Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos 
PEG Polietilenglicol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resumen 
 
 
El trabajo realizado es una revisión sistemática en el cual se recopilan estudios clínicos 
publicados a nivel internacional en los últimos 30 años de la terapia genética para el tratamiento 
de la fibrosis quística y se analizan los resultados con el fin de discutir la evidencia y eficacia de 
la terapia génica como tratamiento para la fibrosis quística. Se identificó que se han realizado 
estudios clínicos Fase I y Fase II, aplicando diferentes vectores, tanto virales como no virales, 
pero actualmente no se encuentra aprobada ningún tipo de terapia genética como tratamiento 
para la Fibrosis Quística. Se utilizaron bases de datos y revistas indexadas que publiquen y 
recopilen publicaciones relacionadas al tema de ciencias de la salud como Scopus, ScienceDirect 
y ClinicalTrials. Se hizo uso ecuaciones de búsqueda con la inclusión de palabras clave y uso de 
operadores booleanos. Se encontraron 26 estudios clínicos de los cuales 12 utilizaron un vector 
viral, 11 un vector no viral y 3 estudios utilizaron terapias de ARNm. Se evidenció una mayor 
frecuencia de estudios realizados antes del 2004 y con una mayor prevalencia de estudios fase 
1. La evidencia preliminar mostró el impacto que puede generar la terapia genética en la mejoría 
de la función pulmonar. Sin embargo, la evidencia no ha sido lo suficientemente significativa para 
la aprobación de una terapia. Se concluye que se debe promover la investigación teórica, 
preclínica y clínica relacionada a los posibles vectores para garantizar una transferencia eficiente 
de genes que sea segura sin pérdida de eficiencia con repetidas administraciones, es decir sin 
riesgo de inmunogenicidad adquirida. 
 
 
 
Palabras Clave: Fibrosis Quística, Terapia Genética, Evidencia Clínica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Abstract 
 
 
The work carried out is a systematic review in which clinical studies published internationally in 
the last 30 years of gene therapy for the treatment of cystic fibrosis are compiled and the results 
are analyzed in order to discuss the evidence and efficacy of gene therapy as a treatment for 
cystic fibrosis. Phase I and Phase II clinical studies have been performed, applying different 
vectors, both viral and non-viral, but currently no gene therapy is approved as a treatment for 
Cystic Fibrosis. Databases and indexed journals that publish and compile publications related to 
the topic of health sciences such as Scopus, ScienceDirect and ClinicalTrials are used. Search 
equations will be used with the inclusion of keywords and the use of Boolean operators. Twenty-
six clinical studies were found, of which 12 used a viral vector, 11 a non-viral vector and 3 studies 
used mRNA therapies. There was a higher frequency of studies conducted before 2004 and a 
higher prevalence of phase 1 studies. Preliminary evidence showed the impact that gene therapy 
can have on improving lung function. However, the evidence has not been significant enough for 
approval of a therapy. It is concluded that theoretical, preclinical, and clinical research related to 
potential vectors should be promoted to ensure efficient gene transfer that is safe and with the 
capacity for repeated administrations without risk of acquired immunogenicity. 
 
 
 
Keywords: Cystic Fibrosis,Gene Therapy, Clinical Evidence
10 
 
1. Introducción 
 
Se estima que alrededor del mundo existen entre 70.000 a 90.000 personas padeciendo de 
Fibrosis Quística (FQ) (Guo et al., 2021). Dado que esta enfermedad es genética, afectando 
directamente el gen regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), es 
importante considerar la incidencia en diferentes partes del mundo. Se ha estudiado una mayor 
incidencia en las zonas de Europa del este y Europa central, con una cifra de 1 cada 4500 
nacimientos con Fibrosis Quística. Por otro lado, se estima una menor incidencia en América 
Latina y en poblaciones asiáticas, con una cifra de 1/15000 en Costa Rica (Scotet et al., 2020). 
En las últimas décadas se ha observado un incremento en la esperanza de vida de los pacientes 
con FQ, con un porcentaje de pacientes de aproximadamente 60% que supera los 18 años y un 
11% que supera los 40 años (Scotet et al., 2020). Este incremento en la vida media de los 
pacientes se debe al desarrollo de terapias en las cuales se ha logrado retrasar el progreso de la 
enfermedad, estas se enfocan, principalmente, en el manejo de los síntomas. Actualmente se 
desarrollan nuevas terapias para incrementar, no solo la vida media, sino también la calidad de 
vida de los pacientes. Entre las nuevas terapias que se estudian se destacan la terapia génica y 
los moduladores de CFTR (Jaques et al., 2020). En cuanto a la terapia génica, el enfoque se basa 
en la implementación de diferentes vectores que mejor logren la entrega del ácido 
desoxirribonucleico (ADN) corregido del gen defectuoso de los pacientes de FQ (Jaques et al., 
2020). 
 
Actualmente no se encuentra ninguna terapia génica aprobada a nivel internacional para el 
tratamiento de la Fibrosis Quística. La implementación de la terapia genética debe superar los 
estudios clínicos Fase I, II y III. La aprobación está a cargo de las entidades sanitarias de cada 
país, siendo la Food and Drug Agency (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) las de 
mayor relevancia a nivel internacional. Estas entidades publican recomendaciones para el diseño 
y seguimiento de estudios clínicos para terapias avanzadas como lo es la terapia génica. El ente 
FDA publicó en el año 2015 un documento titulado “Considerations for the Design of Early-Phase 
Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products” (Food and Drug Administration [FDA], 
2015). Los principales aspectos para considerar en los estudios con estas terapias son; Población 
de estudio, dosis y régimen, tratamiento, grupos de control y seguimiento. En cuanto a la EMA, 
se encuentra disponible un documento titulado “Guideline on quality, non-clinical and clinical 
requirements for investigational advanced therapy medicinal products in clinical trials” (European 
 
 
11 
Medicines Agency [EMA], 2019). La FDA ha aprobado 25 productos clasificados como terapias 
celulares y genéticas, siendo 5 de ellas terapias genéticas, para condiciones genéticas huérfanas 
y algunas formas de cáncer (FDA, 2022). 
 
A nivel nacional se estima una cifra de incidencia de la FQ de alrededor 1/8297, con una cifra de 
1/84 personas portadoras de una mutación del p.Phe508del que puede desencadenar la FQ. Solo 
un 4% de los pacientes supera los 18 años. (Ministerio de Salud y Protección social, 2014). Las 
recomendaciones para el tratamiento según el Ministerio de Salud y Protección social se basan 
en el manejo de infecciones con antibióticos, el uso de Ibuprofeno, Dornasa Alfa, soluciones 
salinas hidratantes y otras terapias respiratorias. No se mencionan terapias avanzadas o 
productos biológicos para el manejo de la FQ. Hasta el año de 1995 se legislo el uso y aprobación 
de productos biológicos mediante el decreto 677 y actualmente no es clara la regulación para la 
implementación y registro de las terapias avanzadas, especialmente para las terapias génicas. 
Para las enfermedades huérfanas, como la FQ, se reglamentó en el año 2010 la ley 1392, la cual 
tiene la intención de reconocer las enfermedades huérfanas e implementar acciones para la 
atención de los pacientes que las padecen (Ley 1392, 2010). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
12 
2. Problema de investigación 
 
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética causada por una mutación en el gen 
regulador de conductancia transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR). Es una enfermedad 
autosómica recesiva considerada huérfana y multiorgánica asociada principalmente con una 
degeneración progresiva pulmonar (Miah et al., 2019). El enfoque del tratamiento actual para la 
FQ se basa en manejo sintomático asociado a complicaciones pulmonares. Se utilizan 
antibióticos, antiinflamatorios, agentes mucolíticos y otras terapias respiratorias con el objetivo de 
lograr mejoras a corto plazo (Miah et al., 2019), estos regímenes de terapia, aunque limiten el 
progreso de la enfermedad, se realizan a expensas de la calidad de vida del paciente. 
Recientemente se ha desarrollado un grupo de medicamentos conocidos como moduladores 
CFTR, los cuales mejoran la actividad del CFTR. La principal barrera para la implementación de 
estos fármacos son las diferentes mutaciones que se pueden presentar en los pacientes. Los 
moduladores son específicos para un tipo de mutación (Gentzsch y Mall, 2018). En el año 2012, 
la Food and Drug Adminstration (FDA) aprobó el ivacaftor para el tratamiento de la FQ que 
presenta una mutación G551D (Gentzsch y Mall, 2018). Aunque la terapia génica es una 
alternativa idónea al tratamiento actual para la FQ, actualmente no es posible su aplicación en 
todos los pacientes. 
 
Desde el desarrollo de la terapia genética y la identificación del gen CFTR durante la década de 
los noventa, se han estudiado y desarrollado diferentes terapias con el objetivo de modificar el 
gen defectuoso causante de esta enfermedad (Sui et al., 2022). Se han realizado múltiples 
estudios clínicos Fase I y Fase II utilizando terapias genéticas con diferentes vectores (Virales y 
No virales). En estos se destacan Adenovirus y Lentivirus recombinantes, Virus Adeno-Asociados 
recombinantes (r-AAV) y Lípidos catiónicos como una alternativa no viral (Sui et al., 2022). 
Actualmente no se encuentra aprobada a nivel internacional ninguna terapia genética para el 
tratamiento de la FQ a pesar de resultados prometedores en estudios clínicos iniciales (Sui et al., 
2022). Esto hace evidente la necesidad de analizar la evidencia clínica reportada en los estudios 
clínicos, así como identificar los principales desafíos, tanto regulatorios como clínicos, para la 
implementación de la terapia genética para el tratamiento de FQ. 
 
 
13 
3. Pregunta de Investigación 
 
 
Teniendo en cuenta el planteamiento del problema de investigación se formuló el siguiente 
interrogante: ¿Cuál es la evidencia clínica actual de la terapia genética para la fibrosis quística , 
para la implementación del tratamiento a nivel global?, esta interrogante se buscará responder 
durante el desarrollo del trabajo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
4. Justificación 
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética huérfana la cual afecta múltiples sistemas 
fisiológicos, entre ellos el sistema respiratorio y gastrointestinal, los cuales son los más afectados 
y la principal causa de muerte en población que presenta esta enfermedad. Actualmente se 
estima que 105.000 personas han sido diagnosticadas mundialmente (Guo et al., 2021). El 
enfoque actual del tratamiento se basa en mitigar los síntomas generados por el gen defectuoso. 
El tratamiento se enfoca dependiendo del tipo de mutación que se presente, pero generalmente 
el tratamiento es considerado intrusivo y consumidor, a expensas de la calidad de vida del 
paciente (Duff y Oxley, 2015). Debido a esto actualmente se están estudiando la posibilidad de 
terapias y tratamientos quepermitan y aumenten la calidad de vida del paciente, entre las terapias 
que se presentan como una alternativa viable es la terapia génica. Esta terapia se basa, de 
manera general, en el uso de ácidos nucleicos con el objetivo de inducir la producción de una 
proteína específica. En los últimos años se han empezado a aprobar algunas terapias para la FQ 
específicas para ciertos tipos de mutaciones, pero los tratamientos de terapia génica actualmente 
se encuentran en fases clínicas (Sui et al., 2022). 
 
Es de vital importancia un correcto desarrollo de la etapa clínica, con resultados que demuestren 
la seguridad y eficacia de la terapia génica en el tratamiento de la FQ para la aprobación e 
implementación de esta terapia a nivel mundial. La recopilación de estas intervenciones permiten 
el estudio de la evidencia clínica actual para dar pie a una discusión que permita tener en cuenta 
la terapia génica como posible tratamiento, abriendo puertas para la implementación y avances 
en la regulación a nivel internacional y en Colombia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
5. Objetivos 
5.1 Objetivo general 
 
Realizar una revisión de la evidencia clínica a nivel internacional de los últimos 30 años sobre la 
terapia genética como tratamiento para la Fibrosis Quística. 
5.2 Objetivos específicos 
 
Describir y establecer la cantidad de estudios clínicos de la terapia genética para el tratamiento 
de la fibrosis quística publicados a nivel internacional entre los años 1993-2023. 
 
Analizar la metodología y los resultados de los estudios clínicos de la terapia genética para el 
tratamiento de la fibrosis quística publicados a nivel internacional entre los años 1993-2023. 
 
Clasificar los estudios clínicos de la terapia genética para el tratamiento de la fibrosis quística 
publicados a nivel internacional entre los años 1993-2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
6. Marco Teórico 
6.1. Fibrosis Quística 
 
La fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica degenerativa. Es causada por 
una mutación en el gen que produce la proteína reguladora de conductancia transmembrana de 
la Fibrosis Quística (CFTR) (Fonseca et al., 2020). La proteína CFTR es una proteína 
transmembranal que funciona como un canal de iones cloro y bicarbonato. Además, mediante 
una asociación multiproteica, la CFTR regula el funcionamiento del canal de Sodio Epitelial 
(ENaC) (Horsley, 2015). El principal efecto de la FQ es una disfunción en los sistemas exocrinos 
de varios órganos como los pulmones, hígado, páncreas y las glándulas sudoríparas. Es una 
enfermedad considerada multiorgánica, aunque afecta principalmente la función respiratoria 
(Horsley, 2015). La disfunción del CFTR causa niveles anormales de iones cloro en células 
secretoras, causando un cambio, principalmente, en la viscosidad y el pH de la mucosidad 
presente en las membranas apicales de las células epiteliales. Esto causa la acumulación de 
mucosidad, inflamación e infecciones a repetición (Fonseca et al., 2020). 
 
Existen más de 2000 mutaciones reportadas y estudiadas del gen CFTR, siendo la mutación 
F508del (consiste en la eliminación del aminoácido fenilalanina en la posición 508 de la proteína), 
la más común en los pacientes con FQ, con cifras de cerca el 90% (Miah et al., 2019). Las 
mutaciones se clasifican en 6 tipos dependiendo de la funcionalidad y presencia de la proteína 
CFTR. Los 6 tipos de mutación se clasifican de la siguiente manera (Miah et al., 2019): 
 
● Clase 1: Ausencia total de CFTR 
● Clase 2: Producción y maduración defectuosa de CFTR 
● Clase 3: Proteína CFTR sin funcionamiento 
● Clase 4: Funcionalidad reducida de la proteína CFTR 
● Clase 5: Expresión de la proteína CFTR reducida 
● Clase 6: Estabilidad reducida de la proteína CFTR 
 
 
 
 
 
 
17 
Tabla 1. Cuadro resumen de las clases de mutación CFTR (CFF., 2017). 
Clase de mutación Mutaciones más relevantes 
Clase 1: Ausencia total de CFTR ● G542X 
● W1282X 
● R553X 
Clase 2: Producción y maduración defectuosa 
de CFTR 
● F508del 
● N1303K 
● I507del 
Clase 3: Proteína CFTR sin funcionamiento ● G551D 
● S549N 
Clase 4: Funcionalidad reducida de la proteína 
CFTR 
● D1152H 
● R347P 
● R117H 
Clase 5: Expresión de la proteína CFTR 
reducida 
● A455E 
Clase 6: Estabilidad reducida de la proteína 
CFTR 
● Q1412X 
Abreviaturas 
● Del: eliminacion del aminoácido 
● X: Codon de parada 
● A: alanina 
● E: Acido glutamico 
● F: Fenilalanina 
● G: Glicina 
● H: Histidina 
● I: Isoleucina 
● K: Lisina 
● N: Asparagina 
● P: Prolina 
● Q: Glutamina 
● R: Arginina 
● S: Serina 
● Q: Glutamina 
● W: Triptofano 
 
La identificación de las mutaciones posibles en la FQ es fundamental para el manejo de la 
enfermedad y la implementación de medidas farmacológicas, especialmente en la 
implementación de nuevas terapias como los moduladores CFTR (Horsley, 2015). 
 
 
 
18 
Se considera que el tratamiento de la FQ es un proceso complejo que requiere de un enfoque 
personalizado dependiendo de los síntomas que presente y los sistemas que se vean afectados. 
Para el manejo de la enfermedad pulmonar se busca la eliminación de la acumulación de 
mucosidad, la prevención y el tratamiento de infecciones e inflamación (Simmonds y Dhouieb, 
2015). Para lograr la eliminación de la mucosidad se utilizan principalmente la Dornasa Alfa, 
Soluciones salinas hipertónicas y el manitol. El tratamiento se ayuda con fisioterapias 
respiratorias (Simmonds y Dhouieb, 2015). En cuanto al manejo de infecciones principalmente se 
utilizan antibióticos inhalados u orales dependiendo del tipo de infecciones y el microorganismo 
presente (Simmonds y Dhouieb, 2015). 
 
Para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, relacionadas a la nutrición, 
enfermedades pancreáticas y hepáticas, se utilizan terapias enfocadas al mejoramiento 
nutricional y manejo de la malabsorción de los nutrientes. La utilización de enzimas pancreáticas, 
prebióticos y probióticos es frecuente junto a diferentes manejos nutricionales para evitar 
complicaciones hepáticas, pancreáticas y gastrointestinales (Haack et al., 2013). 
6.2. Terapia genética 
 
La terapia genética es una terapia avanzada que se basa en la adición, corrección y edición de 
genes (Secuencia de ADN) para modificar genes específicos con diferentes propósitos como 
corregir mutaciones que causan enfermedades genéticas, mediante la producción de 
determinadas proteínas (Wu y Mahato, 2013). Esta terapia se puede aplicar a enfermedades 
crónicas, especialmente las enfermedades genéticas. En el año 1990 fue aprobada la primera 
terapia genética para el tratamiento de Inmunodeficiencia severa causada por el déficit de 
adenosina deaminasa (ADA) (Wu y Mahato, 2013). A partir del año 2001, la terapia genética se 
ha beneficiado de los desarrollos sobre el genoma humano en los cuales se han caracterizado 
alrededor de 20.000 genes productores de proteínas, otorgándole a la terapia genética diferentes 
aplicaciones (Collins y Thrasher, 2015). La terapia genética se encuentra en 3 diferentes formas; 
in situ, in vivo, y ex vivo. La administración in situ se basa en la inserción de un vector con la 
secuencia de ácidos nucleicos corregidos directamente a un órgano o zona del cuerpo humano. 
Por otro lado, la administración in vivo se basa en la administración directamente al cuerpo 
humano de manera general o sistemática. Por último, la administración ex vivo se basa en la 
manipulación de células del paciente de manera externa para su posterior administración con las 
correcciones genéticas (Papanikolaou y Bosio, 2021). 
 
 
 
19 
La terapia genética requiere de vectores en los cuales se administra la secuencia genética para 
la entrega a la célula blanco que se busca modificar. Los vectores se clasifican en virales y no 
virales, siendo los Adenovirus (Ad) y Adeno-asociados los de mayor uso. Parael uso de vectores 
se deben considerar aspectos esenciales como: el tipo de material genético, el tamaño, el 
tropismo e inmunogenicidad, entre otros (Wu y Mahato, 2013). Estos factores relacionados a los 
vectores son la principal limitante de la implementación de la terapia génica a la mayoría de las 
afecciones crónicas cuyo tratamiento se beneficiaría de la terapia genética. La FDA ha aprobado 
25 productos clasificados como terapias celulares y genéticas, siendo 5 de ellas terapias 
genéticas, para condiciones genéticas huérfanas y algunas formas de cáncer, por ejemplo 
ELEVIDYS que es una terapia genética con un vector adeno asociado para el tratamiento de 
Distrofia Muscular de Duchenne en paciente pediátricos ambulatorios (FDA, 2022). 
6.3. Estudios clínicos 
 
Los estudios clínicos son un requerimiento de todo producto farmacéutico para ser 
comercializados. Las terapias avanzadas como la terapia genética requieren de extensos 
estudios preclínicos y clínicos para su aprobación por entes regulatorios como la FDA y la EMA. 
Principalmente se estudian aspectos farmacocinéticos como la eliminación y biodistribución, 
aspectos relacionados al mecanismo de acción y a la seguridad del producto (EMA, 2021). Los 
estudios se diseñan teniendo en cuenta las guías publicadas por los entes reguladores y guías 
como la ICH E8 sobre las consideraciones de los estudios clínicos. Estos se realizan bajo las 
guías de Buenas Prácticas Clínicas (ICH E6). A nivel nacional, el certificado de Buenas Prácticas 
Clínicas (BPC) es otorgado por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos 
(INVIMA) y es un requerimiento para las instituciones que realicen estudios de medicamentos 
sobre seres humanos según la resolución 2378 de 2008 (Resolución 2378, 2008). Actualmente 
no se realizan estudios clínicos sobre terapia genética para la Fibrosis Quística en Colombia. En 
colombia se encuentra la Fundación colombiana para la Fibrosis Quística la cual tiene la misión 
de proveer acceso a los niños con FQ a un tratamiento eficaz de manera especializada e integral 
(Fundación Colombiana para la Fibrosis Quística., s.f) 
 
Los primeros estudios clínicos de terapia genética para el tratamiento de la FQ se realizaron el 
año 1993, en el cual se realizó un estudio Fase I utilizando un vector adenoviral recombinante 
con una copia del ADN complementario del gen CFTR (Sui et al., 2022). Consecuentemente se 
han realizado estudios utilizando diferentes vectores, como virus adenoasociados o liposomas 
 
 
20 
catiónicos. Se tiene el objetivo de lograr una corrección de genes en las vías respiratorias lo cual 
ha causado inconvenientes y dificultades en el planteamiento de terapias genéticas (Sui et al., 
2022). El uso de vectores para la administración en vías respiratorias se ha evaluado utilizando 
diferentes tipos virales y no virales. Se estima que una correcta transcripción del 8% del gen 
CFTR corregido puede mantener una función pulmonar aceptable, además la evidencia in vitro 
indica un incremento en la función del transporte de iones cloro de aproximadamente 70% en 
células con la mutación F508del (Sui et al., 2022). 
6.4. Desafíos y limitaciones 
 
Los principales desafíos en la terapia genética para el tratamiento de la FQ se relacionan con la 
vía de administración y la naturaleza de la FQ. En cuanto a la vía de administración, se considera 
la anatomía y naturaleza de las vías respiratorias. Un aspecto a tener en cuenta es la 
heterogeneidad celular, esta hace referencia a los diferentes tipos de células presentes en el 
sistema respiratorio. Se han estudiado variedad de tipos de células en el epitelio respiratorio que 
expresan la proteína CFTR, recientemente se ha caracterizado los ionocitos pulmonares los 
cuales se estima que expresan alrededor del 55% de la transcripción total de CFTR pero se 
encuentran en bajas proporciones en el epitelio respiratorio. (Davis y Wypych, 2021). Otras 
células que expresan la proteína CFTR son las células secretoras, células basales y células 
ciliadas. En las vías respiratorias, las células secretoras se encuentran como células caliciformes 
en los conductos respiratorios y como células Club, que son células con morfología en cúpula 
con microvellosidades que se encuentran en los bronquiolos. La diferencia celular implica 
diferencias en sus características biológicas, especialmente en los ciclos de vida, lo que causa 
una necesidad de administraciones repetidas (Sui et al., 2022). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
7. Metodología 
7.1. Palabras clave y ecuaciones de búsqueda 
Tabla 2. Palabras clave para la recopilación de la información. 
Thesaurus 
● Cystic Fibrosis 
● Gene Therapy 
● Clinical Trials 
● Phase I 
● Phase II 
● Viral Vectors 
● Non Viral vectors 
 
Teniendo en cuenta las palabras claves establecidas y mediante el uso de operadores booleanos 
se estableció una ecuación de búsqueda con términos normalizados para la recopilación 
sistemática en las bases de datos más pertinentes. Se utilizó la siguiente ecuación de búsqueda: 
"CYSTIC FIBROSIS" AND "GENE THERAPY" AND "CLINICAL TRIAL" AND "PHASE 1" AND 
"PHASE 2". Para las bases de datos que no presentan un buscador que permita la búsqueda 
mediante la ecuación establecida, por ejemplo Clinical Trials, se adaptó la ecuación considerando 
las palabras clave. 
7.2 Criterios de inclusión y exclusión 
 
Tabla 3. Criterios de inclusión y exclusión para la recopilación de la información. 
Criterios de inclusión Criterios de exclusión 
● Año de publicación: Después del 
año 1993 
● Idioma: Inglés y Español 
● Tema: Fibrosis Quística, Terapia 
Genética, Estudios clínicos 
● Año de publicación: Antes del año 1993 
● Idioma: Idiomas diferentes al inglés y 
español 
● Tema: Temas diferentes a “Fibrosis 
Quística”, “Terapia Genética”, “Estudios 
clínicos” 
 
 
22 
● Tipo de publicación: Articulos de 
investigación, articulos de revisión , 
estudios clínicos, patentes 
● Palabras clave: Palabras clave en 
el título de la publicación 
● Tipo de publicación: Publicaciones 
diferentes a artículos de investigación, 
articulos de revisión , estudios clínicos, 
patentes 
● Palabras clave: Ausencia de palabras 
clave 
7.3 Bases de datos 
 
Tabla 4. Bases de datos para la recopilación de la información. 
Bases de datos 
● Science Direct 
● SAGE 
● Taylor & Francis 
● ProQuest 
● Springer Link 
● Scopus 
● Cochrane Library of Randomized Controlled Trials 
● Pub Med 
● Clinical Trials 
● American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) 
 
7.4 Selección y recopilación de los resultados 
 
La selección y recopilación de la información se basó en los criterios de inclusión y exclusión 
considerando la información de artículos de revision como referente teórico y las publicaciones y 
registros de estudios clínicos como resultados principales del trabajo. 
 
La metodología de búsqueda se recopila en el Diagrama 1. Teniendo en cuenta inicialmente la 
ecuación de búsqueda sin los criterios de inclusión y exclusión se obtuvieron 5074 resultados de 
las 10 bases de datos establecidas. Al aplicar los criterios, los resultados se redujeron a 487 
resultados, de los cuales 51 resultados fueron seleccionados basados en el título y el resumen 
de la publicación. De los 51 resultados se encontraron 26 estudio clínicos sobre terapia genética 
 
 
23 
para el tratamiento de la Fibrosis Quística y 25 resultados de artículos de investigación o revisión 
como base teórica del trabajo. La ecuación de búsqueda se modificó para aquellas bases de 
datos cuyo buscador no permite la introducción de la ecuación de búsqueda completa, para estos 
casos se utilizaron las palabras claves de la ecuación planteada. 
 
Diagrama 1. Metodología de la recopilación de la información. (Autoría propia., 2023) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
24 
8. Resultados 
8.1. Historia y antecedentes de los estudios clínicosLos estudios clínicos enfocados a la FQ han evolucionado a medida que se han dado nuevos 
desarrollos e investigaciones que han dado nuevas perspectivas al entendimiento de la 
enfermedad, desde su descripción inicial en los años 1930 hasta el entendimiento del aspecto 
genético en los años 90. La idea de una terapia genética como tratamiento para la FQ se 
fundamenta desde el descubrimiento del gen y la proteína CFTR en el año 1989, investigación 
que dio paso al desarrollo de nuevos métodos diagnósticos y nuevas terapias (Prickett y Jain, 
2013). 
 
Los 26 estudios clínicos recopilados en la investigación muestran una distribución en la frecuencia 
de publicación en la cual se evidencia una tendencia de publicación entre el año 1993 hasta el 
año 2004 en los cuales se publicaron más del 75% de los estudios recopilados. La frecuencia de 
publicación de los estudios clínicos se observa en la gráfica 1. 
 
Gráfica 1. Frecuencia de publicación de los estudios clínicos de terapia genética publicados 
entre 1993 y 2023. (Autoría propia., 2023) 
 
 
Es importante resaltar la naturaleza de los estudios clínicos para el tratamiento de enfermedades 
huérfanas como lo es la FQ. Al haber una baja población de pacientes a nivel mundial, el 
reclutamiento de voluntarios es un proceso extenso que puede llegar a durar años para cumplir 
 
 
25 
con los pacientes requeridos lo cual extenderá la duración del estudio, aplazando la publicación 
de los resultados. 
 
Los primeros estudios clínicos registrados datan a partir del año 1994 con el estudio realizado 
por Crystal et al. Este estudio tipo Fase 1 buscaba demostrar la seguridad y la transferencia de 
genes a partir de la administración al tracto respiratorio de un vector Adenovirus con la secuencia 
de ADN complementario del gen CFTR. El estudio demostró la seguridad a un plazo de 6-12 
meses y se obtuvieron resultados prometedores de la transferencia del gen CFTR in vivo (Crystal 
et al., 1994). 
 
En el año 2020 se registró un estudio realizado por ProQR Therapeutics (NCT02564354) basado 
en el uso de Oligonucleótido antisentido de ARN administrado mediante inhalación intranasal. El 
estudio tiene el objetivo de evaluar la efectividad del incremento en la función de la proteína CFTR 
en pacientes con la mutación Phe508del mediante la medición de la diferencia del potencial nasal 
(DPN). El estudio actualmente se encuentra reclutando pacientes. 
8.2. Vectores utilizados 
 
Los vectores utilizados en los estudios clínicos se pueden clasificar en 3 principales categorías, 
vectores virales, vectores no virales y terapias de ARN. Según la American Society of Gene and 
Cell Therapy (ASGCT) el uso de vectores busca entregar o transferir material genético terapéutico 
directamente a la célula. La ASGCT describe principalmente los vectores virales y no virales. En 
cuanto a los vectores virales, la ASGCT menciona 4 principales tipos de vectores, los virus Adeno 
asociados (AAV), adenovirus (Ad), lentivirus y retrovirus. Para el uso de vectores virales se 
considera la cantidad de información y entendimiento del sistema vírico en aspectos como la 
seguridad, el tropismo y las características limitantes específicas de cada virus (ASGCT., 
2021). 
 
Los 26 estudios clínicos recopilados hacen uso de vectores virales y no virales en una proporción 
similar, con un enfoque en el uso de adenovirus como vector viral y uso de liposomas y lípidos 
catiónicos como vector no viral. Además en 3 estudios clínicos registrados (NCT02564354, 
NCT02532764, NCT03375047) se hace uso de terapias de ARN. Los tipos de vectores utilizados 
en los estudios clínicos recopilados se encuentran en la gráfica 2. 
 
 
 
26 
Gráfica 2. Tipos de vectores utilizados en los estudios clínicos de terapia genética publicados 
entre 1993 y 2023. (Autoría propia., 2023) 
 
8.2.1. Vectores virales 
 
De los estudios recopilados, principalmente se utilizaron vectores Adenovirus y adenoasociados 
serotipo 2 y serotipo 5. En el estudio realizado por Moss et al se evalúa principalmente la 
seguridad y tolerabilidad de un vector viral adeno-asociado serotipo 2 administrado al tracto 
pulmonar mediante nebulización (Moss et al., 2004). Consiguientemente Moss et al realizaron un 
estudio con un número mayor de voluntarios utilizando el mismo vector con el objetivo de verificar 
los resultados y las tendencias que el estudio inicial y otros reportaron frente al uso del vector 
como tratamiento para la FQ con un resultado primario de efectividad en relación al cambio 
significativo del Volumen de Espiración Forzada en el primer segundo (FEV1), ya que es un 
principal indicador de la función pulmonar (Moss et al., 2007). 
 
De manera similar, un vector de adenovirus de tercera generación (Serotipo 5), denominado como 
H5.001CBCFTR, se utilizó en un estudio realizado por Zuckerman et al con el objetivo de evaluar 
la toxicidad dependiente de la dosis, eficiencia de transferencia de genes y la respuesta 
inmunológica (Celular y humoral) tras la administración por broncoscopio en 11 voluntarios con 
FQ (Zuckerman et al., 1999). El estudio obtuvo resultados que demostraron que la transferencia 
de genes al epitelio del tracto respiratorio inferior es posible pero su eficiencia es baja y de corta 
duración (Zuckerman et al., 1999). Un estudio registrado en Clinical Trials con el número 
NCT00004779 evaluó la seguridad y la eficacia de transferencia de genes de un vector adenoviral 
 
 
27 
recombinante con la región E1 eliminado y en otro estudio con el número NCT00004287 se usó 
un vector Ad de tercera generación (H5.001CBCFTR) con el fin de determinar la seguridad y 
factibilidad de la transferencia de genes. De igual manera, se encuentra registrado un estudio con 
el número NCT00073463 qué busca evaluar la seguridad y eficacia de un vector viral adeno-
asociado serotipo 2. Ambos estudios no registran una publicación de los resultados. 
8.2.2. Vectores no virales 
 
Los vectores no virales utilizados fueron liposomas, liposomas catiónicos y lípidos catiónicos 
principalmente. En un estudio realizado por Alton et al se evaluó un vector basado en un complejo 
de liposomas catiónicos y ADN plásmido denominado pGM169/GL67A. El vector se evaluó en 2 
estudios diferentes evaluando inicialmente la seguridad en un estudio Fase 1 con 35 voluntarios 
y administración de diferentes dosis del vector pGM169/GL67A. Se evaluaron aspectos 
relacionados a la seguridad como los efectos adversos, hematología, morfología pulmonar, 
respuesta inmune entre otros (Alton et al., 2015). Consecuentemente, utilizando el mismo vector 
y basado en los resultados del estudio fase 1 se determinó en un estudio fase 2 la eficacia del 
vector, evaluando la función pulmonar mediante el FEV1 (Alton., Armstrong et al., 2015). 
 
Los lípidos catiónicos mostraron ser un vector viable durante el estudio realizado por Alton., Stern 
et al en el cual la seguridad y eficiencia de transferencia de genes del vector basado en el 
complejo del lípido catiónico GL67 y ADN complementario del gen CFTR (GL67-CFTR) 
administrado a las vías del tracto respiratorio mediante nebulización y administrado al epitelio 
nasal (Alton., Stern et al., 1999). La eficiencia de transferencia de genes fue evaluado en un 
estudio realizado por Zabner et al en el cual se comparó entre el complejo de lípidos-ADN con la 
administración de ADN no acomplejado determinando el comportamiento electrofisiológico del 
epitelio nasal (Zabner et al., 1997). Otro estudio registrado en Clinical Trials con el numero 
NCT00004471 busco evaluar la seguridad de la administración de un vector de liposomas 
catiónicos a base de DMRIE/DOPE. 
8.2.3. Terapias de ARN 
 
Las terapias de ARN son un enfoque en la investigación de terapias genéticas para el tratamiento 
de la FQ basados en el uso de ARN para evitar la alteración del genoma de las células pero 
exponiéndose alrápido rompimiento del ARN en la célula (CFF., s.f). Un estudio realizado por 
ProQR Therapeutics (NCT02564354) evaluó un oligonucleótido antisentido de ARN 
 
 
28 
monocatenario en solución isoosmolar para administración intranasal denominado QR-010 y 
determinó la eficiencia para restaurar el funcionamiento de la proteína CFTR a nivel intranasal. 
De igual manera otro estudio registrado con el número NCT02532764 evalúo la seguridad y 
tolerabilidad de la terapia con QR-010 en 70 voluntarios determinando los eventos adversos y su 
severidad y determinando la toxicidad dependiente de la dosis. 
 
Actualmente el estudio “Study to Evaluate the Safety & Tolerability of MRT5005 Administered by 
Nebulization in Adults With Cystic Fibrosis (RESTORE-CF)” registrado con el número 
NCT03375047, se encuentra en reclutamiento de pacientes voluntarios con el objetivo de evaluar 
la seguridad y tolerabilidad de la terapia con ARNm denominada MRT5005. Se estima un total de 
40 voluntarios para la realización del estudio clínico. 
8.3. Metodología y resultados de los estudios clínicos 
 
El diseño de los estudio clínicos de terapias genéticas para el tratamiento de la FQ debe 
considerar múltiples aspectos teniendo en cuenta no sólo los aspectos únicos de una enfermedad 
como la FQ y de una terapia genética pero también mantener los estándares clínicos 
determinados por los entes regulatorios. La FDA menciona en la guía titulada “Considerations for 
the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products” algunos de las 
consideraciones a tener en cuenta para la evaluación clínica de terapias genéticas como lo es el 
objetivo del estudio, la población, el grupo de control y el diseño experimental, régimen y 
tratamiento y el regimiento a largo plazo (FDA., 2015). De manera similar la guía titulada “Human 
Gene Therapy for Rare Diseases” presenta consideraciones similares para el desarrollo de 
estudio clínicos para enfermedades huérfanas como la FQ (FDA., 2020). 
 
El desarrollo clínico debe pasar por 3 fases para su aprobación y una fase 4 post aprobación del 
producto. Se estima que el desarrollo y aprobación de un tratamiento para la FQ puede tardar 
entre 10-14 años (CFF., s.f). La fase 1 del desarrollo clínico busca evaluar la seguridad en una 
población pequeña, la fase 2 busca la evaluación de la seguridad considerando la dosis y la 
efectividad en una población mediana y finalmente la fase 3 busca confirmar los resultados de 
efectividad de la terapia manteniendo la seguridad del producto en una población más grande 
para su posterior aprobación por el ente regulatorio y comercialización a la población de pacientes 
con FQ (CFF., s.f). 
 
 
 
29 
Los 26 estudios clínicos recopilados se encuentran en la fase 1 y fase 2 del desarrollo clínico, 
siendo algunos de ellos un estudio simultáneo de fase 1 y 2 evaluando aspectos de seguridad y 
efectividad simultáneamente. La distribución de los estudios según su etapa de desarrollo se 
encuentra en la gráfica 3. 
 
Gráfica 3. Tipos de estudios clínicos publicados de terapia genética para la FQ entre 1993 y 
2023. (Autoría propia., 2023) 
 
8.3.1. Población de los estudios 
 
Un aspecto fundamental del diseño de los estudios clínicos para el desarrollo de terapias 
genéticas para el tratamiento de la FQ es la población y el grupo de estudio. Para enfermedades 
huérfanas se considera la severidad de la enfermedad en las etapas iniciales del diseño del 
estudio para determinar los efectos adversos atribuibles al producto, también se debe considerar 
una limitante importante que es el la población de pacientes limitada (FDA., 2020). 
 
Es importante considerar la fisiopatología de la FQ, las manifestaciones clínicas se presentan 
principalmente a nivel pulmonar y son las más importantes en cuanto a mortalidad en paciente 
(Horsley, 2015). La CFTR se expresa en la membrana apical de las células ciliadas en los ductos 
de las glándulas y en la superficie epitelial (Horsley, 2015). Otra manifestación clínica es la 
deficiencia del sistema inmune innato de las vías respiratorias lo que conduce a infecciones por 
virus o bacterias por S.aureus o H.influenzae e infecciones oportunistas como Pseudomonas 
aeruginosa (Horsley, 2015). 
 
 
 
30 
La información de las características de los pacientes se delimita en los criterios de inclusión y 
exclusión de cada estudio. Para un estudio fase 1 realizado por Flotte et al en el cual se evaluó 
la seguridad de la administración intranasal y endobronquial de un vector viral adeno asociado 
en 25 pacientes con FQ (Flotte et al., 2003). Los criterios de inclusión del estudio fueron en 
relación a la edad (≥18 años), enfermedad pulmonar leve a moderada (Capacidad vital forzada 
FVC ≥ 60% y Score de shwachman-kulczycki ≥ 65), cloro en sudor (> 60 meq/L), genotipo de 
mutación del gen CFTR (Phe508del, G551D, W1282X), Cultivos negativos para infección por 
Adenovirus o Virus Adeno Asociado (Flotte et al., 2003). En cuanto a los criterios de exclusión se 
consideró la hospitalización o uso de antibióticos por vía IV 30 días antes del inicio del estudio, 
presencia de organismos multirresistentes en el esputo, Hemoptisis, participación en otros 
estudios con 30 días de anterioridad, consumo de cigarrillo, estado de embarazo o post 
embarazo, incapacidad para entender el estudio o dar un consentimiento informado (Flotte et al., 
2003). 
 
De manera similar, un estudio fase 2 realizado por Wagner et al estudio la seguridad y efectividad 
de la administración de un vector adeno asociado mediante administración por seno maxilar 
mediante antrostomía (Wagner et al., 2002). Los criterios de inclusión para el estudio fueron la 
edad (≥15 años), Antrostomia bilateral previa como tratamiento para la sinusitis maxilar crónica, 
score Brasfield (14,7 ± 4), Enfermedad pulmonar (FVC ≥ 40%) y cloro en sudor (> 60 meq/L) 
(Wagner et al., 2002). Los criterios de exclusión fueron el uso de antibióticos por vía IV 15 días 
con anterioridad, presencia de bacterias resistentes, adenovirus o virus adenoasociados en los 
senos nasales previo al estudio, simultánea participación en otros estudios o haber recibido 
administración de otras terapias genéticas con el gen CFTR, estado de embarazo o post 
embarazo, incapacidad para entender el estudio o dar un consentimiento informado (Wagner et 
al., 2002). 
8.3.2. Metodologías de los estudios clínicos 
 
Para el diseño de los estudios clínicos para el desarrollo de terapias genéticas se recomienda el 
uso de un grupo de control para comparación de los resultados de seguridad y efectividad, 
además del uso de los ciegos en los voluntarios de estudios o investigadores para evitar la 
influencia de subjetividades en los resultados (FDA., 2015). Aunque para las fases iniciales 
enfocadas en seguridad no se recomienda el uso de ciegos para minimizar los riesgos de los 
voluntarios (FDA., 2015). Las condiciones del estudio deben ser estudiadas rigurosamente bajo 
el contexto específico del estudio (FDA., 2015). 
 
 
31 
 
En un estudio Fase 1 realizado por Knowles et al en el que se evaluó la eficacia de transferencia 
de genes y la seguridad de un vector adenoviral administrado al epitelio nasal (Knowles et al., 
1995). Se usó un diseño de estudio doble ciego (Voluntarios e investigadores) sin un grupo de 
control (Knowles et al., 1995). De manera similar un estudio fase 1 registrado con el número 
NCT00004806 con el objetivo de evaluar la seguridad y efectividad de un vector basado en 
liposomas mediante una administración intranasal al cornete inferior derecho. El diseño del 
estudio no considera el uso de ciegos ni grupos de control. Otro estudio realizado por Konstan et 
al evaluó la seguridad principalmente y la efectividad para restaurar el funcionamiento de la CFTR 
mediante la evaluación de la Diferencia de potencial nasal (DPN) de un vector de nanopartículasde ADN compactado a base de Poli Etilenglicol (PEG) mediante administración intranasal 
(Konstan et al., 2004). El diseño del estudio se planteó con un grupo de control mediante placebo 
y un doble ciego en la asignación de los voluntarios (Konstan et al., 2004). 
8.3.3. Descripción de los resultados de los estudios clínicos 
 
En las etapas del desarrollo clínico de un producto de terapia genética se deben evaluar los 
aspectos de seguridad y de eficacia, considerando múltiples aspectos específicos a la naturaleza 
de la terapia génica (FDA., 2020). En cuanto a la seguridad se recomienda la evaluación de la 
respuesta inmune (Innata o adaptativa) al vector, los efectos a largo plazo mediante sistemas de 
farmacovigilancia para la monitorización (FDA., 2020) y la evaluación de los efectos adversos 
relacionados a la dosis como principal objetivo de las fases iniciales de los estudios del producto 
(FDA., 2015). En cuanto a resultados de efectividad, se recomienda plantear los clinical 
endpoints o resultados basados en la naturaleza de la enfermedad considerando su 
fisiopatológica, además se deben evaluar aspectos específicos que pueden ser significativos para 
la condición del paciente (FDA., 2020). Para promover y acelerar el desarrollo de un producto de 
terapia genética se recomienda plantear el diseño de fases clínicas iniciales considerando 
aspectos de la fase 1 y fase 2 para recolectar información principalmente relacionada a la eficacia 
(FDA., 2015). 
 
En el año 1999, Noone et al realizaron un estudio fase 1 evaluando la seguridad y eficacia 
biológica de un complejo de Liposomas catiónicos basado en p-etil-dimiristoilfosfatidilcolina 
(EDMPC) administrado al epitelio nasal (Noone et al., 1999). Se evaluó la seguridad sistémica 
mediante el registro de los eventos adversos, el conteo de glóbulos blancos, el FEV1. En cuanto 
a la evaluación de la seguridad local nasal, se registraron los síntomas nasal o reacciones 
 
 
32 
adversas, se midieron los niveles de citoquinas (IL-1b, IL-6, IL-8) y se realizó un conteo de células 
sanguíneas, concentración de proteínas e histología biopsias nasales en la mucosa evaluada por 
el investigador principal y por un otorrinolaringólogo externo al estudio (Noone et al., 1999). Los 
resultados de seguridad sistema y local no mostraron cambios significativos en comparación con 
el grupo de control (Noone et al., 1999). En cuanto a la eficacia, esta se evaluó mediante la 
medición de la DPN (mediciones de la conductancia de Na+ y Cl-) y las mediciones moleculares 
de la expresión genética del ARNm del CFTR (Noone et al., 1999). Los resultados de los cambios 
en la DPN para las mediciones de la conductancia de Na+ mostraron no ser consistentes en los 
voluntarios y en cuanto a la expresión de genes, no se detectó ARNm CFTR específico del vector 
(Noone et al., 1999). 
8.4. Resumen de los estudios clínicos recopilados 
 
Tabla 5. Resumen de los estudio clínicos recopilados 
Referencia/Numero de 
identificacion 
Título del estudio Tipo de vector Metodologia Resumen de 
resultados 
Alton et al., 2015 
NCT01621867 
Repeated nebulisation of 
non-viral CFTR gene 
therapy in patients with 
cystic fibrosis: a 
randomised, double-
blind, placebo-controlled, 
phase 2b trial 
No viral- pGM169/GL67A 
(Complejo de Liposomas 
catiónicos) 
Estudio aleatorio doble 
ciego Fase 2b con 140 
pacientes. 
No se encontró una 
diferencia 
estadísticamente 
significativo en la 
función pulmonar 
NCT00073463 
Safety and Efficacy of 
Recombinant Adeno-
Associated Virus 
Containing the CFTR 
Gene in the Treatment of 
Cystic Fibrosis 
Viral tgAAVCF (Virus 
Adeno-asociado serotipo 
2 y cADN del gen CFTR) 
Estudio aleatorio doble 
ciego Fase 2 con 100 
pacientes 
Estudio terminado sin 
publicación de 
resultados 
Moss at al., 2004 
NCT00073463 
Repeated Adeno-
Associated Virus 
Serotype 2 Aerosol-
Mediated Cystic 
Fibrosis 
Transmembrane 
Regulator Gene 
Transfer to the Lungs 
of Patients With Cystic 
Fibrosis. 
Viral tgAAVCF (Virus 
Adeno-asociado 
serotipo 2 y cADN del 
gen CFTR) 
Estudio aleatorio doble 
ciego Fase 2 con 42 
pacientes. 
Se detectó 
transferencia de genes 
pero no expresión de 
genes. 
Flotte et al., 2003 
NCT00004533 
Phase I trial of intranasal 
and endobronchial 
administration of a 
recombinant adeno-
associated virus 
serotype 2 (rAAV2)-
CFTR vector in adult 
cystic fibrosis patients: a 
Viral tgAAVCF (Virus 
Adeno-asociado 
serotipo 2 y cADN del 
gen CFTR) 
Estudio aleatorio Fase 
1 con 25 pacientes. 
Dosis escaladas. 
 
Sin cambios 
significativos en 
escáneres torácicos ni 
en la función pulmonar, 
ni en análisis de virología 
e inmunología 
 
 
 
33 
two-part clinical study. 
Hum Gene Ther. 
Alton, Boyd et al., 2015 
NCT00789867 
A Phase I/IIa Safety and 
Efficacy Study of 
Nebulized Liposome-
mediated Gene Therapy 
for Cystic Fibrosis 
Supports a Multidose 
Trial. 
No viral- pGM169/GL67A 
(Complejo de Liposomas 
catiónicos) 
Estudio aleatorio Fase 1 
con 35 pacientes.Dosis 
escaladas. 
No se evidencio 
respuesta inmune a la 
administración del vector 
Moss et al., 2007 
NCT00073463 
Repeated aerosolized 
AAV-CFTR for treatment 
of cystic fibrosis: a 
randomized placebo-
controlled phase 2B trial 
Viral tgAAVCF (Virus 
Adeno-asociado serotipo 
2 y cADN del gen CFTR) 
Estudio aleatorio doble 
ciego Fase 2 con 102 
pacientes 
 
No se evidencio cambio 
significativo en el FEV1 
tras 90 días de estudio, 
diferencia de 0.03% 
entre los grupos de 
estudio. 
 
No se evidencio cambio 
significativo en los 
niveles de IL-8 en ningún 
punto del estudio 
Wagner et al., 2002 
doi: 
10.1089/1043034027601
28577. 
 
A phase II, double-blind, 
randomized, placebo-
controlled clinical trial of 
tgAAVCF using maxillary 
sinus delivery in patients 
with cystic fibrosis with 
antrostomies. 
Viral tgAAVCF (Virus 
Adeno-asociado serotipo 
2 y cADN del gen CFTR) 
Estudio aleatorio doble 
ciego Fase 2 con 23 
pacientes con astromias 
bilaterales. 
La tasa de recurrencia 
de sinusitis sintomática 
en el grupo placebo fue 
de 52% mientras que en 
el grupo tgAAVCF fue de 
43%. No se presentó 
diferencia significativa. 
 
No se encontraron 
diferencias significativas 
en la histopatología, No 
se encontraron 
diferencias significativas 
en concentración de IL-8 
y IL-10. 
Aitken et al., 2001. 
doi: 
10.1089/1043034017531
53956. 
A Phase I Study of 
Aerosolized 
Administration of 
tgAAVCF to Cystic 
Fibrosis Subjects with 
Mild Lung Disease 
Viral tgAAVCF (Virus 
Adeno-asociado serotipo 
2 y cADN del gen CFTR) 
Estudio Fase 1 tipo 
aleatorizado con 12 
pacientes. Dosis 
escaladas 
Genes indetectables a 
los 90 días de 
administración 
Wagner et al., 1999 
doi: 10.1097/00005537-
199902000-00017. 
 
Safety and Biological 
Efficacy of an Adeno- 
AssociatedVirusVector-
Cystic Fibrosis 
Transmembrane 
Regulator (AAV-CFTR) 
in the Cystic Fibrosis 
Maxillary Sinus 
Viral AAV-CFTR (Virus 
Adeno-asociado serotipo 
2 y cADN del gen CFTR) 
Estudio aleatorio Fase 1 
con 10 pacientes con 
astromias bilaterales. 
Dosis escaladas 
No se observó evidencia 
de efectos adversos 
serios, poca inflamación 
o respuesta inmune en el 
seno transepitelial 
 
Se observó transferencia 
de genes tras 41 días de 
la administración 
 
NCT00004287 
Phase I Study of the 
Third Generation 
Adenovirus 
H5.001CBCFTR in 
Patients With Cystic 
Fibrosis 
Viral H5.001CBCFTR 
(Adenovirus Tercera 
generación) 
Estudio clínico Fase 1 
con 14 pacientes. 
Concluido sin 
resultados publicados 
 
 
34 
Zuckerman et al., 1999 
NCT00004287 
A Phase I Study of 
Adenovirus-Mediated 
Transfer of the Human 
Cystic Fibrosis 
Transmembrane 
Conductance Regulator 
Gene to a Lung Segment 
of Individuals with Cystic 
Fibrosis 
H5.001CBCFTR 
(Adenovirus serotipo 5) 
Estudio Fase 1, 
aleatorizado con 11 
pacientes. Dosis 
escaladas. 
Se detectó 
transferencia de genesdel día 4 hasta el día 
43. 
 
Se detectó respuesta 
inmunológica celular 
(Interleucinas e 
interferón) en la 
mayoría de los 
pacientes y no se 
evidencio de manera 
significativa una 
respuesta 
inmunológica humoral 
(linfocitos). 
NCT00004779 
Phase I Pilot Study of 
Ad5-CB-CFTR, an 
Adenovirus Vector 
Containing the Cystic 
Fibrosis Transmembrane 
Conductance Regulator 
Gene, in Patients With 
Cystic Fibrosis 
Ad5-CB-CFTR 
(Adenovirus E1 
eliminado) 
Estudio clínico fase 1 
con 12 pacientes 
diagnosticados con 
Fibrosis Quística 
Concluido sin 
resultados publicados 
NCT00004471 
Phase I Pilot Study of 
Gene Therapy for Cystic 
Fibrosis Using Cationic 
Liposome Mediated 
Gene Transfer 
Liposomas catiónicos 
(DMRIE/DOPE). 
Estudio clínico fase 1 
con 9 pacientes 
diagnosticados con 
Fibrosis Quística 
Concluido sin 
resultados publicados 
NCT00004806 
Phase I Study of 
Liposome-Mediated 
Gene Transfer in 
Patients With Cystic 
Fibrosis 
Liposomas. 
Estudio clínico fase 1 
con 9 pacientes 
diagnosticados con 
Fibrosis Quística 
Concluido sin 
resultados publicados 
Alton et al., 1999 
doi: 10.1016/s0140-
6736(98)06532-5. 
 
Cationic lipid-mediated 
CFTR gene transfer to 
the lungs and nose of 
patients with cystic 
fibrosis: a double-blind 
placebo-controlled trial 
GL67-CFTR (No viral - 
Lípidos catiónicos) 
Estudio Fase 2, 
aleatorizado, con doble 
ciego con 8 pacientes. 
Se detectó un grado de 
corrección significativa 
en el transporte de Cl- 
NCT03375047 
A Phase 1/2, 
Randomized, Double-
Blinded, Placebo-
Controlled, Combined 
Single and Multiple 
Ascending Dose Study 
Evaluating the Safety, 
Tolerability, and 
Biological Activity of 
MRT5005 Administered 
by Nebulization to Adult 
Subjects With Cystic 
Fibrosis 
MRT5005 (mRNA) 
Estudio Fase1/2, 
aleatorizado con doble 
ciego con 40 pacientes. 
Dosis escaladas. 
Actualmente en estado 
de reclutamiento 
Estudio actualmente en 
estado de 
reclutamiento 
NCT02564354 
Open-Label, Exploratory 
Study to Evaluate the 
Effects of QR-010 on 
QR-010 (Oligonucleótido 
antisentido de ARN 
monocatenario en 
Estudio Fase 1, no 
aleatorizado sin ciegos, 
con un estimado de 32 
Estudio actualmente en 
estado de 
reclutamiento. 
 
 
35 
Nasal Potential 
Difference in Subjects 
With CF With the ΔF508 
CFTR Mutation 
solución acuosa para 
inhalación oral) 
pacientes, actualmente 
en estado de 
reclutamiento. 
NCT02532764 
Phase 1b, Randomized, 
Double-blind, Placebo-
controlled, Dose 
Escalation Study to 
Evaluate the Safety, 
Tolerability and 
Pharmacokinetics of QR-
010 in Subjects With 
Homozygous ΔF508 
Cystic Fibrosis 
Oligonucleótido 
antisentido de ARN 
monocatenario en 
solución acuosa para 
inhalación oral 
Estudio Fase 1b 
aleatorizado, con triple 
ciego, con un estimado 
de 70 pacientes, 
actualmente en estado 
de reclutamiento. 
Estudio actualmente en 
estado de 
reclutamiento. 
Crystal et al, 1994 
doi: 10.1038/ng0994-42. 
Administration of an 
adenovirus containing 
the human CFTR cDNA 
to the respiratory tract of 
individuals with cystic 
fibrosis 
AdCFTR (Adenovirus- 
cADN) 
Estudio Fase 1 no 
aleatorizado sin ciegos 
con 4 pacientes. Dosis 
escaladas 
No se evidenció 
efectos adversos a 
largo plazo. 
Knowles et al, 1995 
doi: 
10.1056/NEJM19950928
3331302. 
A controlled study of 
adenoviral-vector-
mediated gene transfer 
in the nasal epithelium of 
patients with cystic 
fibrosis 
AdCFTR (Adenovirus- 
cADN) 
Estudio Fase 1 
aleatorizado, con ciegos, 
con 12 pacientes. Dosis 
escaladas 
Se evidenció 
inflamación de la 
mucosa en altas dosis 
del vector, evidencias 
moleculares de 
transferencia de genes 
y no se evidencio 
restauración 
significativa del 
transporte de Cl- 
Konstan et al, 2004 
doi: 
10.1089/hum.2004.15.12
55. 
Compacted DNA 
Nanoparticles 
Administered to the 
Nasal Mucosa of Cystic 
Fibrosis Subjects Are 
Safe and Demonstrate 
Partial to Complete 
Cystic Fibrosis 
Transmembrane 
Regulator Reconstitution 
Nanoparticulas de ADN 
(PEG-cADN) 
Estudio Fase 1 
aleatorizado con doble 
ciego con 12 pacientes. 
Dosis escaladas 
No se evidenció 
efectos adversos 
serios. 
 
Se observó 
transferencia de genes 
parcial con 
restauración del 
transporte de iones. 
Noone et al, 1999 
doi: 
10.1006/mthe.1999.0009
. 
Safety and Biological 
Efficacy of a Lipid–CFTR 
Complex for Gene 
Transfer in the Nasal 
Epithelium of Adult 
Patients 
with Cystic Fibrosis 
Complejo de liposomas 
cationicos (EDMPC-
cADN) 
Estudio Fase 1 
aleatorizado con doble 
ciego con 11 pacientes. 
Dosis escaladas 
La administración fue 
segura pero no se 
evidencio transferencia 
de genes al epitelio 
nasal. 
Gill et al, 1997 
doi: 
10.1038/sj.gt.3300391. 
A placebo-controlled 
study of liposome-
mediated gene transfer 
to the nasal epithelium of 
patients with cystic 
fibrosis 
Complejo de liposomas 
cationicos (DC-Chol-
DOPE) 
Estudio Fase 1 
aleatorizado con doble 
ciego con 12 pacientes 
No se evidenciaron 
efectos adversos 
clínicos. Se obtuvo 
evidencia de 
transferencia genética 
en 6 de 8 pacientes. 
Hyde et al, 2000 Repeat administration of Complejo de liposomas Estudio Fase 1 Se evidencia que la 
 
 
36 
doi: 
10.1038/sj.gt.3301212. 
DNA/liposomes to the 
nasal epithelium of 
patients with cystic 
fibrosis 
cationicos (DC-Chol-
DOPE) 
aleatorizado con doble 
ciego con 12 pacientes. 
Dosis escaladas 
repetida administración 
no genera pérdida en 
la eficiencia de la 
transferencia de genes 
Zabner et al, 1997 
doi: 10.1172/JCI119676. 
Comparison of DNA–
Lipid Complexes and 
DNA Alone for Gene 
Transfer to Cystic 
Fibrosis Airway Epithelia 
In Vivo 
Complejo de lipidos 
cationicos (GL67-DOPE) 
Estudio Fase 1 
aleatorizado con doble 
ciego con 12 pacientes. 
Única administración. 
Se obtuvo evidencia de 
transferencia de genes 
y restauración parcial 
del transporte de Cl-. 
Porteous et al, 1997 
doi: 
10.1038/sj.gt.3300390. 
 
Evidence for safety and 
efficacy of DOTAP 
cationic liposome 
mediated CFTR gene 
transfer to the nasal 
epithelium of patients 
with cystic fibrosis 
Complejo de liposomas 
cationicos (DOTAP-
pCMV) 
Estudio Fase 1 
aleatorizado con doble 
ciego con 16 pacientes. 
Única administración 
No se presentó 
evidencia de 
inflamación o eventos 
adversos. 
 
Se encontró 
transferencia de genes 
y corrección del 
transporte de iones de 
manera parcial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
37 
9. Discusión de Resultados 
 
9.1. Características clínicas de los vectores 
 
Las características de los vectores se encuentran ligados directamente a la naturaleza de cada 
uno, por lo tanto se presentan ventajas y limitaciones relacionadas al uso y aplicación de cada 
tipo de vector en una posible terapia genética para la FQ y en la implementación clínica 
actualmente se ha evidenciado la inexistencia de un vector que logre reunir todas la 
características necesarias para implementar una terapia genética segura y eficaz (Fernandez y 
Rodriguez., 2022). 
 
En un estudio fase 1 realizado por Aiken et al se demostró que la administración de un vector 
viral tgAAVCF es segura y bien tolerada, se discutió el mecanismo de entrada mediado por 
receptores y co-receptores que se encuentran localizados mayormente en la superficie 
basolateral de las vías respiratorias como el aVb5, Receptor tipo 1 de factor de crecimiento de 
fibroblastos (FGFR-1) y el receptor proteoglicano de sulfato de heparina. Debido a esto se 
presenta una transducción ineficiente en la zona luminal de las vías respiratorias debido a la baja 
expresión de los receptores (Aitken et al., 2001). 
 
Un estudio fase 1 utilizando un vector no viral liposomas catiónicos (DC-Chol/DOPE) administrado 
al epitelio nasal demostró ser seguro, pero con una efectividad estadísticamente significativa pero 
transitoria en cuanto a la corrección de anormalidades relacionadas a electrolitos(Cl- y Na+) 
comparando el DPN, el cual incrementó 2mV en la medición del DPDCl-. Se desconoce la razón 
de la transitoriedad de los resultados, pero se discute la posibilidad de que se relacione con la 
pérdida de células transfectadas en el epitelio nasal (Gill et al., 1997). Los resultados obtenidos 
se comparan con otros obtenidos en estudios clínicos y demuestran la posibilidad y viabilidad de 
la administración segura y efectiva de una terapia genética utilizando como vector liposomas 
catiónicos (DC-Chol/DOPE) pero se debe entender de mejor manera el mecanismo de 
transfección mediado por liposomas (Gill et al., 1997). 
9.2. Ventajas y desventajas de los vectores 
 
 
 
38 
La implementación de una terapia genética como tratamiento para la FQ requiere de un vector 
que logre reparar o reemplazar efectivamente la proteína CFTR defectuosa (Miah et al., 2019). 
Actualmente los vectores presentan limitaciones relacionadas a la seguridad de la administración 
y a la efectividad de la transferencia de genes. En cuanto a los vectores virales, en los estudios 
clínicos se ha utilizado vectores adeno virales adeno-asociados principalmente. Se ha observado 
que la respuesta inmunitaria es una de las limitaciones de este tipo de vector, que, aunque 
presente resultados que demuestran una viabilidad en la corrección de la funcionalidad del 
transporte de Cl-, estos son resultados transitorios posiblemente debido a la respuesta inmunitaria 
de las células T CD8+(Miah et al., 2019). Otro factor limitante del uso de vectores adenovirales y 
adeno-asociados es el tamaño, ya que este es de aproximadamente 4,6kb y el tamaño del ADNc 
del gen CFTR tiene un tamaño de 4,4kb, por lo cual limita el uso de promotores transgénicos 
(Miah et al., 2019). 
 
En el año 1999, Wagner et al realizaron un estudio clínico fase 1 utilizando un vector viral adeno-
asociado administrados a las células epiteliales del seno maxilar de 10 pacientes con FQ, 
evaluando la seguridad y la eficacia biológica (Wagner et al., 1999). La administración mostró ser 
segura, aunque se observó frecuentemente inflamación crónica del seno maxilar típica de 
pacientes con sinusitis (Wagner et al., 1999). En cuanto a la transferencia de genes y la eficacia 
biológica, se observó una evidencia baja de actividad de transcripción del gen con una difícil 
detección que se sugiere que se debe a una baja actividad del promotor inicial del virus adeno-
asociado (Wagner et al., 1999). Además, se evaluó el Diferencial de potencial del seno 
transepitelial (TEDP) como indicador de la corrección del defecto del CFTR, y los resultados 
indican una producción de proteína CFTR funcional a las dos dosis más altas (5x104 y 1x105 RU) 
(Wagner et al., 1999). Como principal desventaja de la administración de vectores adenovirales 
y adeno asociados está la respuesta inmune humoral y celular que causa la eliminación de las 
células transducidas (Sui et al., 2022). Además la respuesta inmune causada por los vectores 
adenovirales y adeno asociados puede ser aumentada en casos de infecciones por 
Pseudomonas, que suelen ser infecciones recurrentes en pacientes con FQ (Sui et al., 2022). 
 
Los vectores no virales presentan una alternativa en el desarrollo de la terapia genética debido a 
su menor inmunogenicidad y sin riesgo de mutagénesis por inserción, en comparación con los 
vectores virales, además de que el uso de vectores no virales representa un menor costo de 
producción a gran escala, pero se evidencia una menor eficiencia en la transferencia de genes 
(Rosenecker et al., 2006). 
 
 
39 
 
Un estudio clínico fase 1 realizado por Hyde et al evaluó la seguridad y la eficacia de la 
administración de un vector de liposomas catiónicos (DC-Chol/DOPE) al epitelio nasal. El estudio 
mostró que la administración del vector es segura, sin evidencia de inflamación, toxicidad o 
respuesta inmunológica y que su eficacia es transitoria lo cual indica la necesidad de repetidas 
administraciones (Hyde et al., 2000). A diferencia de estudios realizados con vectores adeno 
virales y adeno-asociados, la administración con liposomas catiónicos (DC-Chol/DOPE) mostró 
mantener su eficacia tras repetidas administraciones debido a la falta de respuesta inmune que 
se presenta especialmente con los vectores virales. La administración repetida es viable 
utilizando vectores no virales sin necesidad de inmunosupresión (Hyde et al., 2000). 
9.3. Diseño de los estudios clínicos 
 
El diseño de los estudios clínicos es parte fundamental de la investigación clínica y se debe 
considerar no solo el diseño sino también la planeación, la ejecución, el análisis de los resultados 
obtenidos y el reporte y divulgación teniendo en cuenta los objetivos del estudio (ICH., 2021). 
Para el diseño de un estudio clínico para el desarrollo de un tratamiento para la FQ se debe 
considerar los datos de seguridad y eficacia, la población del estudio y los objetivos del estudio 
(EMA., 2009). Para aquellos estudios que buscan evaluar la función respiratoria, como lo son los 
estudios recopilados en esta investigación, se recomienda el FEV1 como principal resultado de 
eficacia del estudio y en cuanto a seguridad se recomienda el seguimiento de 6 a 12 meses 
(EMA., 2009). 
 
En un estudio fase 1 realizado por Porteous et al se evaluó la seguridad y la eficacia de la 
transferencia de genes mediante una administración al epitelio nasal de un vector no viral 
utilizando un complejo de liposomas catiónicos (pCMV-CFTR-DOTAP). (Porteous et al., 1997). 
El estudio se diseñó considerando la población, definiendo criterios de inclusión y exclusión 
basados en la edad, la mutación del CFTR y con una estabilidad clínica relacionada a la función 
respiratoria durante las últimas dos semanas antes del tratamiento (Porteous et al., 1997). 
Además, se debe considerar la vía de administración, ya que esta debe ser un adecuado sustituto 
para el epitelio pulmonar debido a razones de seguridad y facilidad para analizar el tejido. El 
epitelio nasal se presenta como un adecuado tejido representativo debido a que presenta tipos 
de células similares y anormalidades relacionadas al transporte de iones similares (Hyde et al., 
2000). 
 
 
40 
 
El estudio realizado por Konstan et al evaluó la seguridad y tolerabilidad como resultado principal 
mediante la administración de un vector de nanopartículas de ADN compactado a base de Poli 
Etilenglicol (PEG) mediante administración intranasal (Konstan et al., 2004). Se evaluaron y 
registraron los eventos adversos durante 28 días después de la administración, y se analizó los 
niveles de citoquinas proinflamatorias (IL-6 – IL8) mediante lavados nasales (Konstan et al., 
2004). En el estudio fase 2 realizado por Wagner et al se determinó como resultado primario la 
tasa de recaída de la sinusitis recurrente clínicamente definida y diagnosticada en seguimiento 
durante 3 meses. Además, se buscó como resultados secundarios la evaluación de los niveles 
de interleucinas, el diferencial de potencial transepitelial (TEDP) y anticuerpos neutralizantes de 
virus Adeno-asociados (Wagner et al., 2002). Ninguno de los resultados mostró una diferencia 
estadísticamente significativa al ser comparados con los resultados del grupo de control (Wagner 
et al., 2002). 
9.4. Discusión de los resultados de los estudios clínicos 
 
Los resultados de los estudios clínicos son la evidencia clínica de que la terapia planteada mostró 
ser segura y eficiente, se requiere de evidencia basada en estándares exigidos por entes 
regulatorios y con el soporte científico, además de una adecuada documentación de la evidencia 
para soportar la conclusión del estudio (FDA., 1998). En cuanto a estudios clínicos cuyo objetivo 
principal son resultados de seguridad, se debe evaluar la literatura en la etapa preclínica, además 
de una evaluación rigurosa de los riesgos relacionados a la terapia y a la poblaciónde estudio 
considerando riesgos no clínicos de la población, esto con el fin de diseñar un estudio clínico 
pertinente que logre los objetivos deseados (EMA., 2019). En cuanto a resultados de eficiencia 
de la terapia se busca que, además de comprobar una eficiencia con resultados estadísticamente 
significativos, se busca evaluar la relación de la dosis con la eficiencia de la terapia (EMA., 2019). 
 
El estudio realizado por Flotte et al buscó evaluar la seguridad de una administración intranasal 
y endobronquial de un vector adeno-asociado de serotipo 2, el cual se reporta en la literatura que 
genera poca respuesta inflamatoria con una expresión estable (Flotte et al., 2003). Únicamente 
se evaluó un evento adverso (exacerbación pulmonar) relacionado a la administración del vector 
y los demás eventos registrados se consideraron relacionados al desarrollo de la FQ, aunque se 
evidenció un aumento de anticuerpos neutralizantes de AAV tras la administración del vector 
(Flotte et al., 2003). Por otro lado, el estudio fase 2b realizado por Alton et al utilizando un vector 
 
 
41 
no viral de complejo liposomal pGM169/GL67A administrado mediante nebulización, que evaluó 
como resultado primario el cambio en % FEV1 predecido (Alton., Armstrong et al., 2015). El 
estudio reclutó 140 pacientes de los cuales 78 recibieron el vector y 62 recibieron un placebo. 
Este estudio es el primero en reportar evidencia de un cambio en la función pulmonar relacionado 
directamente con la terapia genética. Se evidencio una diferencia en el FEV1 del 3,7% tras 12 
meses de seguimiento de los pacientes del estudio, se evidencia una estabilización de la 
enfermedad pulmonar y no una mejoría, sin embargo, se considera que es un resultado que 
puede mejorar el manejo de la FQ (Alton., Armstrong et al., 2015). 
 
Debido a que la FQ es una enfermedad monogénica, autosómica recesiva, se considera que la 
complementación génica mediante terapia genética es una alternativa viable ya que se requieren 
de bajas cantidades de proteína CFTR funcional y baja proporción de células que expresan el 
gen CFTR para corregir el transporte epitelial de iones Cl- (Moss et al., 2004). Es importante 
establecer si la expresión transgénica puede resultar en una corrección fisiológica considerando 
también los niveles de la expresión endógena de CFTR, dependiendo de la mutación particular 
(Moss et al., 2004). 
9.5. Panorama internacional y nacional 
 
A nivel internacional se ha investigado abundantes alternativas de vectores, como vehículo de 
administración de la terapia genética para restaurar principalmente la función pulmonar mediante 
la normalización de mecanismo homeostáticos mediante la proteína transgénica CFTR (Sui et al., 
2022). Los vectores virales Adeno-asociados recombinantes son la principal línea con resultados 
prometedores a nivel clínico, especialmente debido al alto tropismo hacia las vías respiratorias 
humanas, pero se requiere de estrategias seguras y efectivas que reduzcan la inmunogenicidad 
del vector para lograr mantener la eficiencia de la terapia tras repetidas administraciones (Sui et 
al., 2022). Por otro lado, los vectores no virales utilizando ARNm como material genético se 
presentan como una alternativa en desarrollo que requiere de investigación profunda sobre su 
evidencia clínica (Sui et al., 2022). 
 
En el contexto colombiano, actualmente la regulación no presenta una claridad ni lineamientos 
acerca del uso y la aprobación de terapias avanzadas. Actualmente las terapias avanzadas están 
clasificadas como otras tecnologías (INVIMA., 2016). En el año 2023 el INVIMA aprobó la 
ejecución del primer estudio clínico de terapia genética que se ha realizado en el país 
 
 
42 
(NCT05089656), el estudio busca evaluar la eficacia y la seguridad en pacientes pediátricos con 
Atrofia Muscular Espinal (AME) de una terapia genética que utiliza un vector AAV serotipo 9 con 
la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (Al-Zaidy., 2019). Esto representa un 
avance de la terapia genética en Colombia y abre las puertas a demás investigaciones basadas 
en terapias genéticas para su realización en Colombia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
43 
10. Conclusiones y recomendaciones 
 
 
El impacto que la terapia genética ha tenido desde su desarrollo para el tratamiento de 
enfermedades genéticas clasificadas como incurables ha sido significativo para mejorar la calidad 
de vida de los pacientes. Durante el trabajo se evidencio que la investigación con enfoque 
genético sobre la FQ ha sido considerable desde la década de 1990 y ha proporcionado evidencia 
preliminar del impacto que puede generar en la mejoría de la función pulmonar. En el trabajo se 
encontraron 26 estudios clínicos publicados, de los cuales un 72% de ellos se realizaron como 
estudios fase 1, un 24% se realizó como estudios fase 2 y un 4% se realizó como estudios fase 
1/2. En cuanto al uso de vectores, 12 estudios evaluaron un vector viral (adenovirus o adeno 
asociado), 11 estudios evaluaron un vector no viral (Liposomas, lípidos catiónicos) y 3 estudios 
evaluaron el uso de ARN. En cuanto a metodología, se observa el enfoque que se ha dado para 
la investigación de la terapia genética, en la que evalúan resultados de seguridad con mediciones 
de la respuesta inmune como la medición de citoquinas, y los resultados de eficiencia en la 
medición de la transferencia de genes y en algunos estudios, la mejoría de la función pulmonar. 
Se evidenció también una población limitada que dificulta el proceso de reclutamiento y alarga la 
ejecución de los estudios.Tras lograr analizar los resultados, es claro que la evidencia no ha sido 
lo suficientemente significativa para la aprobación de una terapia debido a que los beneficios de 
las terapias evaluadas hasta el momento no han superado a los riesgos conocidos y 
desconocidos que conlleva una administración de una terapia genética. Se debe promover la 
investigación teórica, preclínica y clínica relacionada a los posibles vectores para garantizar una 
transferencia eficiente de genes que sea segura y con la capacidad de repetidas administraciones 
sin riesgo de inmunogenicidad adquirida. La vía de administración y la optimización de las 
formulaciones también son puntos importantes por considerar para el desarrollo de una terapia 
genética para la FQ. A lo largo del trabajo se logró dar cumplimiento a los 4 objetivos específicos 
establecidos. 
 
En Colombia se evidencia una falencia en la regulación, no solo para terapias genéticas sino para 
toda terapia avanzada, sin embargo, los entes regulatorios y normativos han reconocido la 
necesidad e importancia de reconocer las terapias avanzadas y dar paso a la implementación de 
estas nuevas tecnologías en el sistema de salud colombiano. 
 
 
 
44 
Finalmente, es importante reconocer la importancia de la divulgación de la información científica 
recolectada en los estudios clínicos. Se debe mantener la información disponible, incluyendo 
razones de terminación o de no publicación de resultados, esto con el fin de evaluar y analizar 
toda evidencia sobre la terapia genética mediante revisión de pares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
45 
11. Referencias bibliográficas. 
 
 
Aitken, M. L., Moss, R. B., Waltz, D. A., Dovey, M. E., Tonelli, M. R., McNamara, S. C., Gibson, 
R. L., Ramsey, B. W., Carter, B. J., & Reynolds, T. C. (2001). A phase I study of aerosolized 
administration of tgAAVCF to cystic fibrosis subjects with mild lung disease. Human gene 
therapy, 12(15), 1907–1916. https://doi.org/10.1089/104303401753153956 
 
Alton, E. W., Boyd, A. C., Porteous, D. J., Davies, G., Davies, J. C., Griesenbach, U., Higgins, T. 
E., Gill, D. R., Hyde, S. C., Innes, J. A., & UK Cystic Fibrosis Gene Therapy Consortium * (2015). 
A Phase