La patogenia de la artritis reumatoide

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La patogenia de la artritis reumatoide 
Iain B. McInnes, FRCP, Ph.D., y Georg Schett, MD 
N Engl J Med 2011; 365: 2205-2219 La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune común que se asocia con 
discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, muerte temprana y costos socioeconómicos. 
1
 La causa de la artritis 
reumatoide es desconocida y el pronóstico es reservado. Sin embargo, los avances en la comprensión de la patogenia de la 
enfermedad han fomentado el desarrollo de nuevas terapias, con mejores resultados. La estrategia de tratamiento actual, 
que refleja este progreso, es iniciar una terapia agresiva poco después del diagnóstico y escalar la terapia, guiada por una 
evaluación de la actividad de la enfermedad, en busca de remisión clínica. 
Sin embargo, quedan varias necesidades insatisfechas. Las terapias actuales convencionales y biológicas que modifican la 
enfermedad a veces fallan o producen solo respuestas parciales. Faltan biomarcadores predictivos confiables de pronóstico, 
respuesta terapéutica y toxicidad. La remisión sostenida rara vez se alcanza y requiere terapia farmacológica continua. La 
tasa de mortalidad es más alta entre los pacientes con artritis reumatoide que entre las personas sanas, y las complicaciones 
cardiovasculares y otras complicaciones sistémicas siguen siendo un desafío importante. La remisión molecular y la 
capacidad para restablecer la tolerancia inmunológica siguen siendo difíciles de alcanzar. La elucidación de los mecanismos 
patógenos que inician y perpetúan la artritis reumatoide ofrece la promesa de progreso en cada uno de estos dominios. La 
artritis reumatoide se clasifica predominantemente sobre la base del fenotipo clínico. 
2
Creemos que es importante hacer la 
transición a una nueva taxonomía molecular que define subgrupos de enfermedades discretas con significado pronóstico y 
terapéutico distinto. 
3
 
La artritis reumatoide se caracteriza por inflamación e hiperplasia sinovial ("hinchazón"), producción de autoanticuerpos 
(factor reumatoide y anticuerpo de proteína anticitrulinado [ACPA]), destrucción de cartílago y hueso ("deformidad") y 
características sistémicas, como la cardiovascular, pulmonar, Trastornos psicológicos, y esqueléticos. Estas características 
clínicas plantean preguntas mecanicistas críticas: ¿Qué interacciones genético-ambientales deben ocurrir para facilitar la 
autoinmunidad a priori, y por qué esto engendra la localización articular? ¿Por qué se perpetúa la inflamación sinovial? ¿Qué 
impulsa la destrucción local que conduce a una disfunción articular? ¿Por qué la artritis reumatoide causa una enfermedad 
sistémica? Aquí resumimos los avances patogénicos clave que informan estos temas. 
Factores genéticos y ambientales 
La artritis reumatoide implica una interacción compleja entre el genotipo, los desencadenantes ambientales y el azar. Los 
estudios de gemelos implican factores genéticos en la artritis reumatoide, con tasas de concordancia de 15 a 30% entre 
gemelos monocigóticos y 5% entre gemelos dicigóticos. 
4 Los
 análisis de todo el genoma dejan en claro que los factores 
reguladores inmunitarios subyacen a la enfermedad. 
5
 La asociación de larga data con el antígeno leucocitario humano (HLA) 
–DRB1 se ha confirmado en pacientes que son positivos para el factor reumatoide o ACPA; Los alelos que contienen un 
motivo de aminoácido común (QKRAA) en la región HLA-DRB1, denominado epítopo compartido, confieren una 
susceptibilidad particular. 
6
Estos hallazgos sugieren que algunos predisponentes en la selección del repertorio de células T, la 
presentación del antígeno o la alteración en la afinidad del péptido tienen un papel en la promoción de respuestas 
inmunitarias adaptativas autorreactivas. Otras posibles explicaciones para el vínculo entre la artritis reumatoide y el epítopo 
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compartido incluyen el mimetismo molecular del epítopo compartido por las proteínas microbianas, el aumento de la 
senescencia de células T inducida por moléculas de HLA que contienen epítopo compartido y una posible función de 
señalización proinflamatoria que no está relacionada con el papel del epítopo compartido en el reconocimiento de 
antígenos. 
7,8
 
Tabla 1.Genes candidatos con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) relacionados con la artritis reumatoide y su función 
potencial en la patogénesis. 
 
Muchos otros alelos de riesgo identificados en la artritis reumatoide ACPA positiva se agregan de manera consistente con la 
regulación inmune ( Tabla 1 ), lo que implica el factor nuclear κB (NF-κB): señalización dependiente (por ejemplo, TRAF1-
C5 y c-REL ) y la estimulación de las células T , activación y diferenciación funcional (por ejemplo, PTPN22 y CTLA4 ). 
9-
12
 Además, las interacciones gen-gen que aumentan el riesgo de enfermedad, como se describe entre HLA-
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DRB1 y PTPN22, ejemplifican la complejidad del riesgo neto conferido por cualquier gen dado. 
13
Los factores de riesgo 
genéticos para la enfermedad ACPA negativa no parecen ser menos importantes que los de la enfermedad ACPA positiva. Sin 
embargo, están menos establecidos y tienen diferentes alelos HLA (p. Ej., HLA-DRB1 * 03 ), factores reguladores del 
interferón (p. Ej., Factor de respuesta del interferón 5) y proteínas de unión a la lectina (p. Ej., Miembro de la familia 4 del 
dominio lectina de tipo C UNA). 
3
Esta dicotomía fundamental en riesgo genético sobre la base de la expresión de ACPA 
proporciona la primera evidencia clara de que es factible una taxonomía molecular para "el síndrome de artritis 
reumatoide". Los pacientes con enfermedad ACPA positiva tienen un pronóstico menos favorable que aquellos con 
enfermedad ACPA negativa, lo que sugiere que tales subconjuntos moleculares son clínicamente útiles. 
Los hallazgos de los estudios de interacciones gen-ambiente complementan estas observaciones. Fumar y otras formas de 
estrés bronquial (por ejemplo, exposición a sílice) aumentan el riesgo de artritis reumatoide entre las personas con 
susceptibilidad a los alelos HLA-DR4 . 
14
 Por otra parte, el tabaquismo y HLA-DRB1 alelos sinérgicamente aumentar el riesgo 
de tener ACPA. 
15
 Unificar estas observaciones es el hallazgo de que los factores estresantes ambientales de los tejidos de la 
barrera pulmonar y otros pueden promover modificaciones postraduccionales, a través de la peptidil arginina deiminasa, 
tipo IV (PADI4), que dan como resultado una alteración cuantitativa o cualitativa en la citrulización de proteínas de la 
mucosa.Figura 1.Progresión de varias etapas hacia el desarrollo de la artritis reumatoide 
 
Figura 2. Procesos inmunes adaptativos e innatos dentro de la articulación en la artritis reumatoide. 
Las interacciones dependientes de la coestimulación entre las células dendríticas, las células T y las células B se muestran 
principalmente en el ganglio linfático; estos eventos generan una respuesta autoinmune a las autoproteínas que contienen 
citrulina. En la membrana sinovial y la médula ósea adyacente, se integran vías inmunitarias adaptativas e innatas para promover la 
remodelación y el daño de los tejidos. Los circuitos de retroalimentación positiva mediados por las interacciones mostradas entre 
los leucocitos, los fibroblastos sinoviales, los condrocitos y los osteoclastos, junto con los productos moleculares del daño, 
impulsan la fase crónica en la patogénesis de la artritis reumatoide. ADAMTS denota una desintegrina y metaloproteasacon 
dominios similares a trombospondina-1, patrón molecular asociado al daño DAMP, Dkk-1 dickkopf-1, receptor FcR Fc, receptor IgE 
de alta afinidad FcεRI, factor de crecimiento de fibroblastos FGF, 
 
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La pérdida de tolerancia a tales neoepítopos provoca una respuesta de ACPA (que puede detectarse con un ensayo de 
diagnóstico de péptido citrulinado [PCC] anticíclico) ( Figura 1). 
16,17
 Se reconocen varias autoproteínas citrulinadas en los 
ensayos anti-CCP, que incluyen a-enolasa, queratina, fibrinógeno, fibronectina, colágeno y vimentina. La caracterización de 
los subconjuntos de pacientes seropositivos para obtener autoantígenos de enfermedad verdadera está en curso. Se estima 
que entre el 43 y el 63% de los pacientes con artritis reumatoide ACPA positiva son seropositivos para la α-enolasa 
citrulinada, que está fuertemente asociada con HLA-DRB1 * 04, PTPN22 y el tabaquismo. 
18
 Se informaron interacciones 
similares para vítina citrulinada y epítopes de fibrinógeno. 
19
 
Los agentes infecciosos (p. Ej., Virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, especies de proteus y Escherichia coli ) y sus productos 
(p. Ej., Proteínas de choque térmico) se han relacionado con la artritis reumatoide, y aunque los mecanismos de unificación 
siguen siendo esquivos, algunas formas de mimetismo molecular Se postula. 
20,21
 La formación de complejos inmunes 
durante la infección puede desencadenar la inducción del factor reumatoide, un autoanticuerpo de alta afinidad contra la 
porción Fc de la inmunoglobulina, que durante mucho tiempo ha servido como marcador de diagnóstico de la artritis 
reumatoide y está implicada en su patogenia. Además, la artritis reumatoide parece estar asociada con la enfermedad 
periodontal: Porphyromonas gingivalisexpresa PADI4,que es capaz de promover la citrulinación de proteínas de 
mamíferos. 
22
Finalmente, ahora se reconoce que el microbioma gastrointestinal influye en el desarrollo de la autoinmunidad 
en los modelos articulares, y están surgiendo firmas bacterianas clínicas específicas (y potencialmente manejables) que 
están asociadas con la artritis reumatoide autoanticuerpo positiva. 
23
 
El mayor riesgo de artritis reumatoide entre las mujeres que entre los hombres ha sido reconocido durante mucho 
tiempo. El inicio de la artritis reumatoide también se asocia con eventos adversos en la vida. Las explicaciones moleculares 
de tales fenómenos están surgiendo a partir de modelos animales de inflamación, que muestran un vínculo entre el eje 
hipotalámico-pituitario-adrenal y la producción de citoquinas. 
24
El sistema nervioso central está normalmente involucrado 
en la regulación inmune y la homeostasis, y las interacciones neuroinmunológicas regulan el desarrollo de la enfermedad en 
modelos de artritis en roedores. Dichos efectos pueden operar localmente (varios neurotransmisores se expresan en la 
sinovitis en la artritis reumatoide) o centralmente (las citoquinas se regulan rápidamente en el hipotálamo durante la 
inflamación periférica). La traducción de estas observaciones al tratamiento efectivo de la artritis reumatoide es un desafío. 
Las cuestiones críticas siguen sin resolverse. Los autoanticuerpos, como el factor reumatoide y el ACPA, a menudo (pero no 
siempre) se detectan en pacientes antes del desarrollo de la artritis (fase prearticular de la artritis reumatoide); en algunas 
series, los niveles de autoanticuerpos han aumentado y ha habido evidencia de propagación del epítopo a medida que se 
aproxima la aparición de la enfermedad. 
25
 Por qué la pérdida sistémica de tolerancia está relacionada con un inicio 
localizado de inflamación en la articulación aún no está claro (fase de transición de la artritis reumatoide). Es posible que las 
características biológicas del autoantígeno seleccionado (por ejemplo, la regulación del metabolismo celular en el caso de la 
α-enolasa y la glucosa-6-fosfatasa) puedan contribuir. Otros posibles factores incluyen mecanismos microvasculares locales, 
neurológicos, biomecánicos y relacionados con el microtrauma (Figura 1 ). 
Procesos inmunológicos sinoviales e inflamación. 
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Figura 2.Procesos inmunes adaptativos e innatos dentro de la articulación en la artritis reumatoide.
 
La sinovitis se produce cuando los leucocitos se infiltran en el compartimento sinovial. La acumulación de leucocitos refleja 
principalmente la migración en lugar de la proliferación local. La migración celular se habilita mediante la activación 
endotelial en microvasos sinoviales, lo que aumenta la expresión de las moléculas de adhesión (incluidas las integrinas, 
selectinas y miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas) y las quimiocinas. En consecuencia, la neoangiogénesis, que 
es inducida por condiciones hipóxicas locales y citoquinas, y la linfangiogénesis insuficiente, que limita el egreso celular, son 
características características de la sinovitis temprana y establecida. 
26,27
 Estos cambios microambientales, combinados con 
una profunda reorganización arquitectónica sinovial y la activación local de fibroblastos, permiten la acumulación de tejido 
inflamatorio sinovial en la artritis reumatoide (Figura 2 ). 
V Í A S I N M U N E S A D A P T A T I V A S 
Procesos inmunes adaptativos e innatos dentro de la articulación en la artritis reumatoide. 
Las interacciones dependientes de la coestimulación entre las células dendríticas, las células T y las células B se muestran 
principalmente en el ganglio linfático; estos eventos generan una respuesta autoinmune a las autoproteínas que contienen 
citrulina. En la membrana sinovial y la médula ósea adyacente, se integran vías inmunitarias adaptativas e innatas para promover la 
remodelación y el daño de los tejidos. Los circuitos de retroalimentación positiva mediados por las interacciones mostradas entre los 
leucocitos, los fibroblastos sinoviales, los condrocitos y los osteoclastos, junto con los productos moleculares del daño, impulsan la 
fase crónica en la patogénesis de la artritis reumatoide. ADAMTS denota una desintegrina y metaloproteasa con dominios similares a 
trombospondina-1, patrón molecular asociado al daño DAMP, Dkk-1 dickkopf-1, receptor FcR Fc, receptor IgE de alta afinidad FcεRI, 
factor de crecimiento de fibroblastos FGF, 
 
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La genética de la artritis reumatoide y la presencia de autoanticuerpos colocan claramente la inmunidad adaptativa en el 
centro de la patogénesis temprana. Sin embargo, aunque las células T son abundantes en el medio sinovial, el papel 
funcional de las células T sigue siendo insuficiente. La orientación directa de las células T por ciclosporina o terapias que 
agotan las células T ha demostrado una eficacia limitada o nula. 
28
 Este hallazgo puede reflejar la eliminación de “amplio 
espectro” de las células T reguladoras y efectoras y sugiere la necesidad de dirigirse a los subconjuntos de células T. El 
sinovio en la artritis reumatoide contiene abundantes células mieloides y células dendríticas plasmocitoides que expresan 
citoquinas (interleuquina 12, 15, 18 y 23), moléculas HLA de clase II y moléculas coestimuladoras necesarias para la 
activaciónde las células T y la presentación de antígenos.
29,30
 Además, el uso de abatacept (una proteína de fusión que 
contiene el antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos y el fragmento FC de IgG1) interrumpe la presentación del 
antígeno mediante el bloqueo de la coestimulación de las células T (a través de la interacción de CD28 con CD80 o CD86) Es 
eficaz en la artritis reumatoide. Se han identificado células T autorreactivas frente a autoproteínas citrulinadas. La 
oligoclonalidad de las células T sinoviales, las reacciones del centro germinal y la hipermutación de las células B sugieren una 
ayuda continua en las células B mediada por células específicas del antígeno local. 
31,32
 
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Tabla 2.Moléculas clave y mediadores de señales implicados en la patogenia de la artritis reumatoide.
Aunque la artritis 
reumatoide se considera convencionalmente como una enfermedad que está mediada por las células T cooperadoras tipo 1, 
la atención se ha centrado cada vez más en el papel de las células T colaboradoras tipo 17 (Th17), un subconjunto que 
produce interleucina-17A, 17F, 21 y 22 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) 
33,34
 ( Tabla 2 y Apéndice complementario, 
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). El factor β de crecimiento transformante derivado de células 
dendríticas y derivado de macrófagos e interleucina-1β, 6, 21 y 23 proporcionan un entorno que apoya la diferenciación de 
Th17 y suprime la diferenciación de las células T reguladoras, desplazando así la homeostasis de las células T hacia la 
inflamación. La interleucina-17A, que se sinergiza con TNF-α para promover la activación de los fibroblastos y los 
condrocitos, actualmente se está enfocando en los ensayos clínicos. 
35
 Las células T reguladoras (forkhead box P3 [Foxp3 +]) 
que se detectan en tejidos de pacientes con artritis reumatoide parecen tener una capacidad funcional limitada. 
36
 Este 
desequilibrio entre Th17 y las células T reguladoras también puede reflejar el TNF-α local, que bloquea la actividad de las 
células T reguladoras. 
37
Una ruta patógena adicional comprende antígeno-no específico, activación mediada por células T de 
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macrófagos y fibroblastos, operando a través de interacciones entre CD40 y CD40 ligando, CD200 y CD200 ligandos, y la 
molécula de adhesión intracelular 1 y antígeno asociado a leucocitos función 
38.
 
La inmunidad adaptativa humoral es integral a la artritis reumatoide. Las células B sinoviales se localizan principalmente en 
agregados de células T-células B, de hecho, algunos tejidos tienen folículos linfoides ectópicos 
39
 , que están respaldados por 
la expresión de factores que incluyen un ligando inductor de proliferación (APRIL), estimulador de linfocitos B ( BLyS) y 
quimiocinas CC y CXC (por ejemplo, ligando 14 de quimiocina CXC y ligando 21 de quimiocina CC). 
40 Los
 plasmablastos y las 
células plasmáticas se distribuyen más ampliamente en el sinovio y también en la médula ósea yuxtaarticular. Un papel 
patógeno para las células B CD20 + se confirma por la eficacia de rituximab en la artritis reumatoide. 
41
 Debido a que las 
células plasmáticas no se dirigen a los anticuerpos anti-CD20 y los niveles de autoanticuerpos se alteran de manera variable 
después del tratamiento, estas observaciones clínicas sugieren que el papel de las células B y su progenie en la patogenia de 
la artritis reumatoide va más allá de la producción de autoanticuerpos e incluye la presentación de autoantígenos y la 
citoquina producción (por ejemplo, interleucina-6, TNF-α y linfotoxina-β). 
A C T I V A C I Ó N D E L S I S T E M A I N M U N E I N N A T O 
Una variedad de células efectoras innatas, incluyendo macrófagos, mastocitos y células asesinas naturales, se encuentran en 
la membrana sinovial, mientras que los neutrófilos residen principalmente en el líquido sinovial. El factor estimulante de 
colonias de macrófagos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y el factor estimulante de colonias de macrófagos 
(GM-CSF) favorecen la maduración de estas células, su salida de la médula ósea y el tráfico al sinovio. 
42
 En particular, los 
macrófagos son efectores centrales de la sinovitis; Los agentes biológicos clínicamente eficaces reducen sistemáticamente la 
infiltración de macrófagos en el sinovio. 
43
 Los macrófagos actúan mediante la liberación de citoquinas (p. Ej., TNF-α e 
interleucina-1, 6, 12, 15, 18 y 23), intermediarios reactivos de oxígeno, intermediarios de nitrógeno, producción de 
prostanoides y enzimas degradadoras de la matriz, fagocitosis y presentación de antígenos . 
Este patrón de expresión de las citocinas proinflamatorias y la sintasa de óxido nítrico inducible sugiere un fenotipo de 
macrófagos M1 predominante. Los macrófagos son activados por receptores tipo toll (TLR) (p. Ej., TLR 2/6, 3, 4 y 8) y 
dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) (NLR) que reconocen un rango de agentes moleculares asociados 
a patógenos. Patrones y patrones moleculares asociados al daño que incluyen potencialmente ligandos bacterianos, virales y 
putativos endógenos. 
44
La activación de macrófagos también es impulsada por citoquinas, interacciones relacionadas con 
células T, complejos inmunes, partículas de lipoproteínas y agonistas del receptor X del hígado (p. Ej., Oxisteroles, 
lipoproteína [LDL] oxidada de baja densidad y amiloide sérico A lipoproteína de alta densidad [ HDL]), y el microentorno rico 
en proteasas a través del receptor 2 activado por proteasas. 
45
 Además, las especies de microARN (por ejemplo, microARN-
155) se han implicado en la regulación de la expresión de citoquinas sinoviales. 
46,47
 
Los neutrófilos contribuyen a la sinovitis mediante la síntesis de prostaglandinas, proteasas y productos intermedios 
reactivos de oxígeno. 
48 Los
 mastocitos que producen altos niveles de aminas vasoactivas, citoquinas, quimiocinas y proteasas, 
a través de la ligadura de TLR, la supresión de la tumorigenicidad 2 (ST2), el receptor Fc γ y el receptor Fc ε, también 
desempeñan un papel. 
49,50
 Una fracción de ACPA pertenece a la clase de IgE, que puede provocar la activación de 
mastocitos a través del receptor Fc ε. 
51
 Estos hallazgos, que proporcionan evidencia de que la activación de la vía inmune 
innata contribuye a la sinovitis, podrían conducir al desarrollo de tratamientos que modulan las vías dependientes de TLR, 
dependientes de NLR e inflamasomas. 
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C I T O Q U I N A S Y V Í A S D E S E Ñ A L I Z A C I Ó N I N T R A C E L U L A R 
Tabla 3.Terapias inmunodeficiencias aprobadas en la artritis reumatoide.
 
La producción de citocinas que surge de numerosas poblaciones de células sinoviales es fundamental para la patogénesis de 
la artritis reumatoide. Los patrones de citoquinas pueden cambiar con el tiempo; La artritisreumatoide temprana tiene un 
perfil de citoquinas aparentemente distinto, que implica la expresión de interleucina-4, 13 y 15, 
52
 que posteriormente 
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evoluciona en la enfermedad crónica. El TNF-α desempeña un papel fundamental a través de la activación de la expresión de 
citoquinas y quimiocinas, la expresión de moléculas de adhesión de células endoteliales, la protección de los fibroblastos 
sinoviales, la promoción de la angiogénesis, la supresión de las células T reguladoras y la inducción del dolor. 
53,54
De manera 
similar, la interleucina-6 impulsa la activación local de leucocitos y la producción de autoanticuerpos, pero media los efectos 
sistémicos que promueven las respuestas de fase aguda, la anemia, la disfunción cognitiva y la desregulación del 
metabolismo de los lípidos. El papel central de estas dos citoquinas ha sido confirmado por el bloqueo terapéutico exitoso 
de la membrana y el receptor de TNF-α soluble y la interleucina-6 en pacientes con artritis reumatoide ( Tabla 3 ). 
Las citoquinas de la familia de la interleuquina-1 (por ejemplo, la interleucina-1α, 1β, 18 y 33) se expresan abundantemente 
en la artritis reumatoide. Promueven la activación de leucocitos, células endoteliales, condrocitos y osteoclastos. 
55,56
 Sin 
embargo, los beneficios clínicos después de la inhibición de la interleucina-1 han sido modestos. Aunque esta paradoja no se 
comprende completamente, puede reflejar redundancia funcional en las vías de señalización de los receptores de 
interleucina-1 y TLR canónicos. Otros esfuerzos para atacar a las citoquinas (p. Ej., Interleucina-17 y 17 receptor, BLyS, APRIL 
y GM-CSF) con el uso de enfoques biológicos están en curso. 
55,56
La gama de terapias disponibles basadas en las 
características biológicas de las citoquinas sinoviales probablemente se expandirá ( Tabla 2 ). 
La elucidación de las moléculas de señalización intracelular complejas (en particular las quinasas) que regulan las funciones 
mediadas por los receptores de citoquinas puede facilitar el desarrollo de inhibidores específicos de moléculas pequeñas. Si 
bien muchas vías de señalización intracelular están activas en la sinovial, los ensayos clínicos han proporcionado pistas sobre 
aquellos con importancia jerárquica. Los resultados clínicos positivos en la fase 2 en los estudios de la quinasa Janus (JAK) 1 y 
3, el tofacitinib inhibidor implican las vías de JAK que median la función de varias citoquinas, interferones y factores de 
crecimiento en la patogenia de la artritis reumatoide 
57,58
 ( Tabla 2). Además, la inhibición de la tirosina quinasa del bazo por 
el fostamatinib, que es eficaz en algunos subgrupos de pacientes, es proporcional a su papel en la función de los receptores 
de células B y Fc. 
59,60
 Otras dianas intracelulares, incluida la fosfatidilinositol 3-quinasa, la tirosina quinasa de Bruton y otros 
componentes de la vía NF-κB, ofrecen posibilidades interesantes para las estrategias terapéuticas. En contraste, a pesar de 
una sólida justificación preclínica, la orientación de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 ha sido decepcionante en 
entornos clínicos, lo que probablemente indica que la red de señalización molecular en la artritis reumatoide tiene 
redundancia funcional. 
R E S P U E S T A S D E T E J I D O S M E S E N Q U I M A L E S 
El sinovio normal contiene sinoviocitos similares a fibroblastos (FLSs) derivados de mesenquimales y macrófagos 
residentes. En la artritis reumatoide, el revestimiento de la membrana se expande y las FLS asumen un fenotipo 
semiautónomo caracterizado por la independencia del anclaje, la pérdida de la inhibición por contacto y la expresión de 
altos niveles de citoquinas y quimiocinas relevantes para la enfermedad, moléculas de adhesión, metaloproteinasas de 
matriz (MMP) y Inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs). 
De
 este modo, los 
61
 FLS contribuyen directamente a 
la destrucción del cartílago local y la cronicidad de la inflamación sinovial, y promueven un microentorno permisivo que 
sostiene la supervivencia de las células T y B y la organización inmune adaptativa. 
62
 
Los mecanismos moleculares que sostienen la hiperplasia sinovial no se comprenden completamente. El aumento de la 
capacidad proliferativa de los FLS no es explicativo. Una posibilidad más probable es la resistencia alterada a la apoptosis, 
que está mediada por diversas vías, incluidas las mutaciones del gen supresor de tumores p53 
63
 ; expresión de proteínas de 
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estrés (p. ej., proteína de choque térmico 70), que fomenta la supervivencia de las FLS 
64
 ; y la modulación de la función del 
retículo endoplasmático por la sinoviolina, una ubiquitina ligasa E3 que regula el equilibrio de la proliferación celular y la 
apoptosis. 
sesenta y cinco
La sinoviolina regula negativamente la expresión de p53 y sus funciones biológicas. Además, la 
activación inducida por citoquinas de la vía NF-κB en las FLS favorece la supervivencia después de la ligadura del receptor de 
TNF-α. La metilación y la acetilación de genes reguladores del ciclo celular y la expresión de microRNAs pueden ser factores 
críticos. 
66
 
La hiperplasia sinovial también podría reflejar una mayor afluencia de células mesenquimales. En un modelo de ratón de 
artritis con inmunodeficiencia combinada severa, se demostró que las FLS migran y, por lo tanto, promueven la participación 
articular. 
67
 Un avance crucial ha sido el esclarecimiento de las vías moleculares que sostienen la estructura de la membrana 
integral en la artritis reumatoide. La cadherina 11 y la β-catenina median las interacciones homotípicas de FLS que son 
esenciales para la formación de la membrana y para la inflamación posterior. 
68
 
Daño estructural 
D A Ñ O D E L C A R T Í L A G O 
Un sinovio hiperplásico es el principal contribuyente al daño del cartílago en la artritis reumatoide. La pérdida de los efectos 
normalmente protectores de la sinovial (p. Ej., Expresión reducida de la lubricina) 
69
 altera las características de unión a las 
proteínas de la superficie del cartílago, promoviendo la adhesión y la invasión de FLS. La síntesis FLS de MMP 
(particularmente MMP-1, 3, 8, 13, 14 y 16) promueve el desensamblaje de la red de colágeno tipo II, un proceso que altera 
el contenido de glicosaminoglicanos y la retención de agua y conduce directamente a una disfunción biomecánica. MMP-14 
parece ser la MMP predominante expresada por FLSs para degradar la matriz de cartílago colágeno. 
70
 Otras enzimas 
matriciales (p. Ej., ADAMTS 5) degradan el agrecan y, por lo tanto, disminuyen aún más la integridad del cartílago. 
Los inhibidores de enzimas endógenos, como los TIMP, no pueden revertir esta cascada destructiva. Además, el cartílago 
articular en sí tiene un potencial regenerativo limitado. Los condrocitos regulan fisiológicamente la formación de matriz y la 
escisión: bajo la influencia de las citoquinas sinoviales (particularmente interleucina-1 y 17A) y los intermedios reactivos de 
nitrógeno, el cartílago se priva progresivamente de condrocitos, que se someten a la apoptosis. Estos procesos conducen en 
última instancia a la destrucción del cartílago de superficie y al aspecto radiográfico del estrechamiento del espacio articular.E R O S I Ó N Ó S E A 
La erosión ósea se produce rápidamente (afecta al 80% de los pacientes dentro de 1 año después del diagnóstico 
71
 ) y se 
asocia con un aumento prolongado de la inflamación. 
72 Las
 citoquinas sinoviales, particularmente el factor estimulante de 
colonias de macrófagos y el activador del receptor del ligando NF-κB (RANKL), promueven la diferenciación de los 
osteoclastos y la invasión de la superficie perióstica adyacente al cartílago articular. 
73
 TNF-α e interleucina-1, 6 y 
potencialmente 17 amplifican la diferenciación y activación de osteoclastos. 
74
 Además, la inhibición clínica de TNF-α, 
interleucina-6, y RANKL retarda la erosión en la artritis reumatoide. En particular, el bloqueo de RANKL actúa solo sobre el 
hueso, sin efecto sobre la inflamación o la degradación del cartílago. 
75
Los osteoclastos tienen la maquinaria enzimática 
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ácida necesaria para destruir los tejidos mineralizados, incluidos el cartílago mineralizado y el hueso subcondral; la 
destrucción de estos tejidos conduce a profundas fosas de reabsorción, que están llenas de tejido inflamatorio. 
Factores mecánicos predisponen sitios particulares a la erosión. Por lo tanto, los sitios "mecánicamente vulnerables" como el 
segundo y tercer metacarpianos son propensos a cambios erosivos. 
76 La
 rotura del hueso cortical permite el acceso sinovial a 
la médula ósea, lo que causa inflamación de la médula ósea (osteitis como se observa en la resonancia magnética), en la que 
los agregados de células T y B reemplazan gradualmente la grasa de la médula. 
77
 No está claro si estas lesiones se producen 
en conjunción con erosiones sinovial inducida o si osteítis necesariamente o precede independientemente erosión. 
78
 Es 
concebible que la artritis reumatoidea comience en la médula ósea y posteriormente afecte a la membrana sinovial. 
El hueso periarticular erosionado muestra poca evidencia de reparación en la artritis reumatoide, a diferencia del hueso en 
otras artropatías inflamatorias. Los mediadores inducidos por citoquinas, como dickkopf-1 y la proteína 1 relacionada con 
frizzled, inhiben potentemente la diferenciación de los precursores mesenquimales en condroblastos y osteoblastos (CD271 
+). 
79
 Las células madre mesenquimales, que tienen el potencial de diferenciarse en adipocitos, condrocitos y osteoblastos, 
pueden detectarse en el sinovio. 
80,81
 Sin embargo, las características biológicas de las células madre mesenquimales 
sinoviales, su relación con las FLS y otras células estromales, y el efecto de la inflamación local en sus actividades siguen 
siendo desconocidos, y la comprensión de estos factores será crucial para las estrategias terapéuticas reparadoras. 
Consecuencias sistémicas de la artritis reumatoide 
 
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Figura 3.Mecanismos que contribuyen a las complicaciones a largo plazo observadas clínicamente en pacientes con artritis 
reumatoide. La artritis 
reumatoide se asocia con mayores tasas de enfermedad cardiovascular (tasa de mortalidad estandarizada, 
aproximadamente 1,5), que incluye infarto de miocardio, eventos cerebrovasculares e insuficiencia cardíaca ( Figura 3 ). 
82-
84
 Estas tasas aumentadas no se explican por los factores de riesgo tradicionales, 
85,86
 uso de glucocorticoides o 
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, o características genéticas compartidas. Las vías inflamatorias circulantes 
que están implicadas incluyen citoquinas (interleucina-6 y TNF-α), reactantes de fase aguda, complejos inmunes y partículas 
lipídicas alteradas (por ejemplo, HDL rico en amiloide sérico A) que aumentan la activación endotelial y hacen que las placas 
ateroméricas sean inestables. . 
87
El aumento de los niveles de reactantes de fase aguda es un factor de riesgo cardiovascular 
independiente en la población general. 
88
 Las citocinas también hacen que los músculos y los tejidos adiposos sean 
resistentes a la insulina, lo que resulta en un síndrome "metabólico inflamatorio". Además, el riesgo vascular se incrementa 
en una etapa temprana de la artritis reumatoide, lo que quizás refleja una inflamación subclínica en la fase prearticular. 
89,90
 
Las características bioquímicas de los lípidos están íntimamente, y recíprocamente, vinculadas a la inflamación para asegurar 
una defensa del huésped metabólicamente eficiente. En consecuencia, la artritis reumatoidea activa se asocia con niveles 
séricos reducidos de colesterol total, HDL y LDL, que luego pueden ser paradójicamente elevados por una terapia 
efectiva. 
91
 Sin embargo, las terapias efectivas disminuyen el riesgo cardiovascular y modifican favorablemente la fisiología 
vascular. 
92-94
 Los medicamentos con estatinas también reducen los sustitutos del riesgo vascular y los factores inflamatorios 
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en pacientes con artritis reumatoide, y ahora se recomienda el ajuste del riesgo para el uso de estatinas en pacientes con 
artritis reumatoide. 
95
 
La inflamación en la artritis reumatoide también afecta al cerebro (fatiga y función cognitiva reducida), hígado (respuesta 
aguda de fase aguda y anemia de la enfermedad crónica), pulmones (enfermedad inflamatoria y fibrótica), glándulas 
exocrinas (síndrome de Sjögren secundario), músculos (sarcopenia) , y huesos (osteoporosis). La osteoporosis afecta al 
esqueleto axial y apendicular, con solo una modesta elevación de la respuesta de fase aguda o inflamación subclínica, y 
probablemente ocurra antes del inicio de la enfermedad articular. 
96-98
 El tratamiento antiinflamatorio eficaz retarda la 
pérdida ósea y suprime la alta tasa de reabsorción ósea sistémica, medida con el uso de biomarcadores de recambio óseo. 
El riesgo de linfoma aumenta entre los pacientes con artritis reumatoide 
99
 y está fuertemente asociado con la actividad de 
la enfermedad inflamatoria; La actividad sostenida de la enfermedad confiere el mayor riesgo. 
100
 Selección clonal de las 
células B, perturba la vigilancia inmune debido a la actividad alterada de las células T reguladoras, y deterioro de la función 
de las células asesinas naturales son postula mecanismos. 
Las tasas más altas de cáncer de pulmón entre los pacientes con artritis reumatoide que entre otras personas pueden 
explicarse en parte por la asociación entre fumar y la artritis reumatoide. Sin embargo, la inflamación aumenta el riesgo de 
cáncer de pulmón independientemente del tabaquismo, tal vez debido a los efectos extraarticulares conocidos desde hace 
mucho tiempo de la artritis reumatoide en la remodelación fibrótica del tejido pulmonar intersticial. 
Conclusiones 
Los avances patogénicos descritosaquí han sido paralelos a la introducción de terapias nuevas y efectivas y una mejora 
notable en los resultados clínicos. Las manifestaciones graves de la enfermedad, como vasculitis, formación de nódulos, 
escleritis y amiloidosis, que se asocian con una inflamación persistente e incontrolada, se han vuelto raras. Existe una gran 
cantidad de agentes biológicos y de moléculas pequeñas, y de biomarcadores clínicos potenciales, que se sumarán a nuestro 
arsenal terapéutico. Con el tiempo, esto debería hacer que la remisión sea alcanzable en un número creciente de pacientes. 
Sin embargo, queda mucho por resolver. Necesitamos entender los factores que conducen a la pérdida de tolerancia y que 
causan la localización de la inflamación en la articulación. Necesitamos encontrar formas de promover la resolución 
inmunológica u homeostasis y reparar las articulaciones dañadas. Debemos dilucidar los mecanismos que impulsan los 
diversos trastornos sistémicos que contribuyen sustancialmente a las reducciones en la calidad y la duración de la vida. En 
última instancia, debemos esforzarnos por desarrollar terapias curativas y preventivas que transformen la noción de artritis 
reumatoide como una enfermedad crónica. 
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en 
NEJM.org. 
Afiliaciones de autor 
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De la Facultad de Medicina, Veterinaria y Ciencias de la Vida, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido (IBM); y el 
Departamento de Medicina Interna 3, Universidad de Erlangen – Nuremberg, Erlangen, Alemania (GS). 
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. McInnes en la Facultad de Medicina, Veterinaria y Ciencias de la Vida, Universidad 
de Glasgow, Nivel 4, Sir Graeme Davis Bldg., 120 University Pl., Glasgow G12 8QQ, Reino Unido, o en iain.mcinnes @ 
glasgow.ac.uk ; o con el Dr. Schett en el Departamento de Medicina Interna 3, Universidad de Erlangen – Nuremberg, 
Krankenhausstr. 12, 91054 Erlangen, Alemania, o en georg.schett@uk-erlangen.de . 
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