ARTRITIS REUMATOIDE

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Artritis reumatoide
INTEGRANTES:
Amaya Mendoza Carlos 
Blas Rodríguez Wilson
Cárdenas Vega Beksy
Gadea Regalado Elia
Martinez Castillo Jheferson
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica y crónica caracterizada por: 
ARTRISTIS REUMATOIDE (AR)
c) Síndrome extraarticular
Manifestaciones inflamatorias
específicas en otros órganos.
a) Síndrome constitucional astenia, inapetencia, discreta pérdida de peso y febrícula.
b) Síndrome articular
Poliartritis crónica simétrica y aditiva, de las pequeñas articulaciones de las manos y de los pies.
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL:
Inflamación crónica de múltiples articulaciones y vainas tendinosas de la membrana sinovial.
Más afectado 
Sinoviocitos:
Tipo A: macrófagos
Tipo B: fibroblastos
Esta membrana esta constituida por una delgada capa de tejido conectivo que limita la cavidad articular, ocupada por el líquido sinovial, y que envuelve la articulación a modo de manguito prolongándose hasta el margen de la unión osteocartilaginosa. Se trata de un tejido mesenquimal o conectivo similar a otros en su composición celular, en el que se observan pequeños vasos y una capa celular limitante de la cavidad articular formada por macrófagos y fibroblastos, que en esta localización se denominan sinoviocitos de tipo A o B.
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1. EPIDEMIOLOGÍA
En España, la AR afecta al 0,5% de los adultos y es mas frecuente en mujeres (3:1).
Su comienzo puede ocurrir a cualquier edad, aunque es mas frecuente entre los 40-60 años. 
La causa es desconocida y se cree que aparece por la acción de agentes ambientales (infecciones, tabaquismo, etc.) sobre un terreno genético predispuesto (portadores del antígeno de histocompatibilidad DR4).
2. FACTORES ETIOLÓGICOS
MULTIFACTORIAL
Factores genéticos
Factores no genéticos
Herencia
Factores infecciosos
↑consumo de oxígeno (>crecimiento sinovial reumatoide)
3. FISIOPATOLOGÍA
3.1. Sinovitis reumatoide 
Proceso
Infiltración celular 
Crecimiento hiperplásico
de la membrana sinovial. 
Células mononucleares mieloides y linfoides del torrente circulatorio:
> Macrófagos y linfocitos T y B
< Mastocitos o células dendríticas. 
Se organizan de forma difusa o como grandes agregados linfoides.
Sinoviocitos fibroblásticos se acumulan en la zona limitante 
Pannus  Invade el hueso y cartílago adyacentes.
Se observan osteoclastos maduros y funcionalmente activos. 
Agresión y destrucción del cartílago a través de la síntesis de enzimas que degradan la matriz cartilaginosa.
Producen múltiples factores que contribuyen:
Desarrollo de neovasos o angiogénesis.
Reclutamiento y supervivencia de las células linfoides y mieloides
Nutrición y crecimiento del tejido sinovial
Proporciona un lecho que favorece la adhesión y reclutamiento de las células que componen el infiltrado sinovial
Persistencia de la sinovitis crónica.
Hipoxia crónica: células responden en sentido proangiogénico y también proinflamatorio.
Aporte de oxígeno
Agregados linfoides: Estas estructuras contienen vasos especializados en reclutamiento de linfocitos T y B, denominados vénulas endoteliales altas, células dendríticas y foliculares dendríticas capaces de presentar antígenos, y la misma competencia molecular de los órganos linfoides.
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Histopatología de la sinovial normal (izquierda) y reumatoide (derecha)
Hiperplasia de la capa limitante de sinoviocitos
Infiltración mononuclear masiva con agregados linfoides
Neovascularización extensa
Crecimiento y ocupación del tejido adiposo observado en la sinovial normal.
4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE AR
Dificultad para mover las articulaciones tras un período de reposo
Se debe a la acumulación de exudado inflamatorio en músculos y articulaciones.
Se relaciona con el grado de actividad de la enfermedad.
DOLOR
Ritmo inflamatorio
Exacerba con el reposo.
INFLAMACIÓN ARTICULAR
Aumento del volumen articular por derrame de líquido sinovial o por hipertrofia sinovial.
RIGIDEZ ARTICULAR
En fases avanzadas
Se debe a engrosamiento óseo y a las luxaciones y subluxaciones que condicionan las lesiones capsulares y ligamentosas.
DEBILIDAD MUSCULAR Y ATROFIA
Se deben al desuso de las articulaciones
Aumento del grado de incapacidad.
DEFORMIDAD ARTICULAR
	Articulación	% pacientes 
	MCF, IFP	91
	Muñecas	78
	Rodillas	64
	Hombros	65
	Tobillos	50
	Pies	43
6. EXÁMENES DE LABORATORIO
La mayoría  Anemia NN o hipocrómica
Generalmente es leve (Hb no < 10 g/dl)
Causa: 
Incapacidad de incorporar el hierro de los depósitos a los glóbulos rojos. 
El hierro puede estar bajo en sangre
La ferritina se puede elevar como reflejo de la respuesta de fase aguda.
ANEMIA
REACTANTES DE FASE AGUDA
En las fases activas: ↑↑VSG y PCR (aunque no es específico)
FACTOR REUMATOIDE
Es un anticuerpo IgM dirigido frente a la fracción Fc de la IgG (no es específico)
Se detecta mediante nefelometría
Presente en el 75% de casos.
Tienen peor pronóstico
Afectación articular más severa
Mayor número de complicaciones extraarticulares. 
Clasifica
Seronegativa (si no tiene FR en el suero) 
Seropositiva (cuando sí lo posee)
Puede aparecer antes de los síntomas clínicos de la enfermedad, pero hasta un 5% de la población general normal lo tiene positivo, y esta cifra aumenta con la edad.
Se emplean para su detección péptidos citrulinados sintéticos. 
Los anticuerpos antiproteínas citrulinadas se hallan en un 60-70% de los pacientes.
Pueden estar presentes varios años antes de que se desarrolle la artritis
Se asocian con AR más grave y erosiva.
Especificidad: 97%
ANTICUERPOS ANTIPÉPTIDO CITRULINADO
Exudado inflamatorio
Recuento leucocitario de entre 2.000 y 50.000 células/μl, >PMN.
Útil para el diagnóstico diferencial: artropatías no inflamatorias, artritis séptica y artritis microcristalinas.
LÍQUIDO SINOVIAL
Citrulinación  Proceso fisiológico mediante el cual los residuos de arginina de una proteína son deiminados mediante la enzima peptidil arginin deiminasa. 
Erosiones en manos. Grave destrucción articular en
metacarpofalángicas y carpos.
Estrechamiento uniforme del espacio articular (refleja la pérdida del cartílago articular)
Erosiones en los márgenes óseos (zona donde predomina el pannus sinovial). 
Radiografía simple
Aumento de partes blandas (edema periarticular y al acúmulo de líquido sinovial)
Osteopenia yuxtaarticular (en pequeñas articulaciones que contienen tejido óseo trabecular  “osteoporosis en banda” en las articulaciones MCF e IFP)
7. ESTUDIOS DE IMAGEN
Se aprecia:
Ruptura de la línea cortical externa (en el borde radial de las cabezas de los metacarpianos y las falanges y el borde interno de las cabezas de los metatarsianos, articulaciones IFP y muñecas). 
No son patognomónicas, más característica.
Geodas intraóseas (imágenes líticas)
No se aprecia ruptura de la cortical
Anquilosis (en las zonas de carpo y tarso) en las fases muy avanzadas.
Márgenes óseos donde termina el cartílago articular y se inserta la cápsula sinovial 
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Bajo coste, accesibilidad, ausencia de radiaciones ionizantes y facilidad de realizarla. 
El Doppler proporciona información hemodinámica relevante para el tejido examinado. No obstante, no puede penetrar en el hueso y no se puede evaluar.
La sensibilidad de la ecografía es superior a la de la radiografía simple para detectar erosiones. 
Valora el grado de sinovitis de las articulaciones, visualizar el derrame y mejorar los resultados, tanto en la aspiración de líquido sinovial como en las infiltraciones terapéuticas.
Ecografía
Superior a la radiografía simple para detectar erosiones en la AR precoz.
Muy sensible para visualizar la sinovitis, las tendinopatías y las rupturas tendinosas, así como el edema óseo  predictor de una futura erosión.
Evalúa complicaciones: necrosis avascular, fracturas de estrés, quistes sinoviales periarticulares o compresión de la médula espinal en la subluxación atloidoaxoidea. 
Resonancia magnética
Quiste de Baker.
8. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR) de 1987.
Clínico (síntomas y signos)
Hallazgosen las pruebas complementarias
Al menos cumplía 4 de los 7 criterios, durante al menos 6 semanas  Pcte con AR.
Los anticuerpos frente a proteínas citrulinadas no estaban disponibles en ese momento. 
Los nódulos y las erosiones (enfermedades avanzadas), limitación en las enfermedades recientes.
No requerían exclusiones, inicialmente los cumplían, finalmente eran diagnosticados de LES, artritis psoriásica o síndrome de Sjögren. 
DIAGNÓSTICO TARDÍO
DIAGNÓSTICO PRECOZ
Artritis reactivas
Artritis por virus (parvovirus B19)
Otras enfermedades reumáticas inflamatorias: espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y las colagenosis (lupus eritematoso, esclerodermia, polimiositis, etc.).
Reticulohistiocitosis multicéntrica
Hemocromatosis
Sarcoidosis.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Personas de mayor edad
En personas más jóvenes 
Artrosis de manos
Polimialgia reumática
Enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato cálcico
10. TRATAMIENTO DE LA AR
OBJETIVO  Reducción de la inflamación sinovial
El tratamiento global es completo y depende de las características de la enfermedad y el grado de evolución  MULTIDISCIPLINAR. 
	Factores pronósticos de enfermedad grave
	FR y ACPA a títulos altos
Tabaquismo activo
Enfermedad muy activa
Reactantes de fase aguda elevados
Aparición precoz de erosiones
Nódulos reumatoideos
HLD-R4
Grado de discapacidad inicial
Otros factores (limitado): edad, sexo, IMC, Nº de art. Inflamadas, polimorfismos genéticos.
Recomendaciones generales: Se aconseja la fisioterapia y uso de la ortesis, evitar el tabaquismo activo, obesidad, sobrepeso. 
Diagnóstico precoz: Para el inicio precoz del tratamiento con FAME
Tratamiento precoz: Es capaz de modificar el desenlace de la enfermedad dentro de la “ventana terapéutica”
La ausencia de factores de riesgo no garantiza un curso favorable,  el tratamiento debe seguir las mismas reglas y estrategias que los pacientes con factores de riesgo conocidos.
Tratamiento
Reumatólogo
Paciente
Retraso del tratamiento
Progresión del daño estructural
Ortesis: es un apoyo u otro dispositivo externo aplicado al cuerpo para modificar los aspectos funcionales o estructurales del sistema neuromusculoesquelético.
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Monoterapia secuencial
Suspensión de un FAME y su sustitución por otro (p. ej., metotrexato [MTX] por leflunomida [LEF]), hasta que se utilizan todos los FAME disponibles. 
Es poco utilizada por ser menos eficaz.
Añadir un 2º FAME (clásico o biológico) o de escalada (step up)
Cuando la respuesta ha sido insuficiente.
El MTX es utilizado como primer fármaco. 
Ventaja: ↑ el tratamiento hasta controlar los síntomas sin exponer más dosis de las necesarias.
Necesita más tiempo para controlar la enfermedad y pueden aparecer secuelas irreversibles.
Es la más utilizada.
Tratamiento combinado inicial o tratamiento de inducción
Utilización de FAME en combinación
Consigue un control de la actividad más rápido (peligro de aumentar la toxicidad). 
Un aspecto fundamental es la reducción progresiva de los FAME cuando se consigue el objetivo terapéutico deseado para mantener al paciente con la dosis mínima requerida (step down).
Son tres las estrategias generales del tratamiento farmacológico.
Se recomienda un FAME clásico:
Monoterapia con MTX o
Tratamiento biológico en combinación con MTX (anti-TNF con MTX): Aunque no ha demostrado ser coste-efectiva.
Si no se alcanza el objetivo  dosis altas (si no hay problemas de tolerancia, es mejor que la monoterapia)  Vía parenteral (pueden ser ligeramente más toxicas).
Tratamiento con el primer fármaco modificador de la enfermedad (FAME)
Terapia combinada ha demostrado ser algo más eficaz que la monoterapia; pero, debido a los riesgos de una toxicidad mayor y problemas de cumplimiento, solo se recomienda en casos de enfermedad grave.
El MTX es la base fundamental del tratamiento debido a su eficacia, tolerancia, seguridad, supervivencia y a su capacidad de aumentar la eficacia de otros FAME cuando se utilizan en combinación.
Pauta de escalada rápida
Empezando por 7,5 o 10 mg a la semana y aumentando 
Hasta alcanzar los 20 o 25 mg en 4-8 semanas.
Su efecto aparece entre las 8 y las 12 semanas y una vez suspendido desaparece en el mismo tiempo, por lo que el tratamiento debe mantenerse al menos 3 meses.
En contraindicación o intolerancia al MTX, utilizar:
Leflunomida (LEF): 20 mg/día, su efecto aparece a las 4 semanas.
Sulfasalazina (SSZ): hasta 2-3 g/día
Antipalúdicos: hidroxicloroquina (HCQ). 
Sales de oro (SO): Abandonado por su toxicidad y efecto tardío.
La SSZ y la HCQ  Se pueden usar en el embarazo.
Administración de ácido fólico (5 mg/semana)  Mejora los efectos secundarios y el riesgo cardiovascular debido al déficit de homocisteína. 
Insuficiencia renal + comorbilidades hepáticas o pulmonares + personas mayores  Usar dosis bajas o medias (7,5-10 mg/semana), aumentando la dosis lentamente si hay respuesta insuficiente.
SO, ciclosporina o la HCQ (menos eficaz que los otros FAME) en monoterapia, usado hepatopatía o en formas de artritis muy resistente.
Se utilizan junto al MTX si hay respuesta insuficiente.
Por ello se usa la triple terapia: HCQ + MTX + SSZ. 
No hay evidencia de que la utilización de otros FAME clásicos o de dosis altas de esteroides pueda tener el mismo efecto.
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El MTX es el único FAME clásico: retrasa la progresión de la artritis indiferenciada a AR, solo en los pacientes positivos para ACPA y su suspensión (después de 1 año de tratamiento) acelera su evolución, por lo que el tratamiento debe ser a largo plazo. 
MTX + LEF mejora los reactantes de fase aguda, el dolor y el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, aunque eleva la toxicidad (contraindicado en hepatopatía), no se recomiendan dosis > 10 mg/día. 
HCQ en monoterapia si la enfermedad es leve (sin factores pronósticos de gravedad). 
En pacientes con factores de riesgo importantes es aceptable la combinación de un FAME clásico y uno biológico. 
La respuesta clínica a los 3 meses es un factor independiente que predice la respuesta a 1 año y la progresión del daño estructural, por lo que no se debe descuidar la valoración a los 3 meses y la modificación del tratamiento si no hay una respuesta adecuada.
Tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad en combinación
Guías de tratamiento EULAR 2013 acepta el tratamiento combinado como una opción en pacientes sin tratamiento previo con FAME, aunque su uso esta mas extendido en pacientes con respuesta insuficiente al primer FAME después de 12-16 semanas de tratamiento, sobre todo quienes no presentan factores de riesgo elevados.
Tratamiento con:
MTX + LEF
MTX + SSZ
MTX + HCQ
MTX + ciclosporina
Triple terapia (MTX + SSZ + HCQ o una variante sustituyendo SSZ por LEF)
Más eficaces en pacientes con respuesta insuficiente a MTX y la elección de la combinación se debe basar en factores personales como el cumplimiento, la toxicidad, las comorbilidades y el precio. 
ARTRITIS REUMATOIDE
AGENTES BIOLÓGICOS
INFLIXIMAB: 3, 6 mg/kg/dosis IV. Semanas 0, 2, 6; cada 8
semanas
ETANERCEPT: 25 mg SC dos veces a la semana
ADALIMUMAB: 40 mg SC cada 2 semanas
ANAKINRA: 100 mg/día SC
Glucocorticoides
Las dosis bajas producen rápidamente una mejoría del dolor, la rigidez y la astenia y menos signos inflamatorios locales. 
Empeoramiento cuando se suspende el tratamiento, que no se relaciona con una inhibición de las suprarrenales, ya que a esas dosis tan bajas su función no se altera. 
La recaída de los síntomas hace muy difícil la retirada.
Eficaces a corto-medio plazo.
Más frecuente en combinación con los FAME cuando los síntomas no se han controlado totalmente o al inicio del tratamiento, dosis mayores (15-20 mg/día) y reduciendo a 5 mg/día en unos 3 meses. Se aceptan como dosis bajas 7,5 mg/día o menos de prednisona. 
Tienen efecto antiinflamatorio y son modificadores de la enfermedad ya que, a diferencia de los AINE, retrasan la progresión del daño estructural.
Tratamiento GC + FAME > eficaz que FAME en monoterapia. 
En vasculitis, la dosises de 250 mg durante 3 días produce una respuesta clínica.
El tratamiento intraarticular con GC de acción lenta se utiliza cuando la actividad se limita a unas pocas articulaciones o hay síntomas inflamatorios o limitación importante en alguna de ellas  inyecciones se distancian 3 o 4 meses en la misma articulación. 
El tratamiento con dosis altas, tanto por VO como sistémica (pulsos), se utiliza en fases de gran actividad inflamatoria o para tratar manifestaciones extraarticulares graves (como la vasculitis o la neumonitis intersticial) o en presencia de toxicidad grave debida al tratamiento farmacológico (anemia aplásica o la dermatitis exfoliativa). 
El hexacetonido de triamcinolona es el preparado menos soluble en agua y con mayor duración del efecto; su uso produce mejores resultados que otros esteroides mas solubles.
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Adalimumab
Certolizumab
Etanercept 
Infliximab
Golimumab
Abatacept
Primer fármaco biológico modificador de la enfermedad
Tocilizumab se puede usar en monoterapia o junto con MTX.
En monoterapia ha demostrado ser superior a MTX y adalimumab
En la AR de reciente comienzo, el tratamiento combinado de tocilizumab y MTX era superior a la monoterapia de ambos.
Todos los inhibidores del TNF han sido aceptados por la EMA (European Medicines Agency), el abatacept y el tocilizumab están aprobados como primer biológico en caso de respuesta insuficiente a FAME clásicos, mientras que solo los anti-TNF lo están en pacientes sin tratamiento previo con FAME. 
No hay evidencia para recomendar un biológico determinado, por lo que la elección se debe basar en factores individuales.
Aprobados para su uso en monoterapia
Aprobados en combinación con MTX. 
La combinación con MTX es más eficaz que monoterapia  se recomienda el tratamiento combinado. En intolerancia o contraindicación a MTX todos los biológicos se pueden usar en combinación con LEF u otros FAME clásicos.
Segundo fármaco biológico modificador de la enfermedad
Se sugiere que si el primer biológico anti-TNF falla, el segundo biológico que se debe usar es otro anti-TNF; mientras que si la respuesta al primer anti-TNF es insuficiente, se debe cambiar de diana terapéutica. 
El uso de rituximab está recomendado (incluso como primer biológico en pacientes con antecedentes de neoplasias).
Tocilizumab y abatacept se pueden usar como segundo biológico en cualquier situación sin que existan recomendaciones especificas. 
Si el segundo anti-TNF falla, el uso de un tercer anti-TNF no esta recomendado y se debe cambiar de diana terapéutica.
Indicaciones:
Si el primer biologico no consigue una respuesta adecuada
Hay que suspenderlo por sus efectos secundarios
La respuesta terapéutica se debe valorar a los 3 meses.
El fallo en el tratamiento con un primer anti-TNF se puede clasificar en 3 grupos:
El fallo primario, en el que el biológico nunca consigue una respuesta adecuada a pesar de presentar concentraciones adecuadas.
El fallo secundario, en el que la mejoría inicial se va perdiendo con el tiempo.
El fallo por efectos secundarios.
primer inhibidor de la vía JAK-STAT.
inhibidor más específico de JAK1
y JAK3
Tiene una acción sobre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Así, inhibe la vía del Th1 (vía de la IL-12 y del IFNγ), Th2 (vía de la IL-4) y Th17 (vía de la IL-6 y la IL-23). 
JAK3 interviene en la transmisión de la señal activada de las citocinas IL-2, 4, 7, 9, 15 y 21.
RAM: Leuconeutropenia, linfocitopenia, citólisis hepática, aumento de la creatininemia, hipercolesterolemia (LDL alto) y edema.
Tofacitinib
Eficacia clinica en diversas poblaciones de pacientes con AR
(fallo a FAME sintetico, fallo a antagonistas del TNF), tanto en
monoterapia como en combinacion a metotrexato. Tofacitinib
(a la dosis de 5 mg cada 12 h) tiene aprobada la indicacion en
AR a fallo a FAME sintetico en diversos paises, asi como por la
FDA, pero no por la EMA,
Targeted synthetic (ts) DMARDpequeñas moleculas
Resistente a todos los tratamientos anteriores se recomienda, en primer lugar, eliminar en lo posible factores exógenos de mala respuesta como el tabaquismo activo o la obesidad.
El uso combinado de 2 biológicos esta contraindicado. 
En los escasos ensayos clínicos realizados y en algunos casos observacionales no se ha demostrado un aumento de la eficacia y si de la toxicidad. 
El uso de FAME clásicos poco recomendados (como la ciclosporina, la azatioprina, el micofenolato o incluso las SO) se puede intentar en estas circunstancias, mientras que la ciclofosfamida solo se debe utilizar en situaciones muy especiales como la vasculitis reumatoide. La D-penicilamina y el auranofin están en desuso.
En la Union Europea, el tofacitinib (un inhibidor de las cinasas de la familia Janus) no esta disponible. En particular, sobre el riesgo de infecciones, en especial herpes zoster e infecciones oportunistas como la tuberculosis.
ENFERMEDAD REFRACTARIA
Algoritmo terapéutico de la AR Sociedad Española de Reumatología (SER)