Una descripción general de la afectación extraarticular en la artritis reumatoide

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Una descripción general de la afectación extraarticular en la artritis reumatoide y su tratamiento 
Subham Dasy Prasanta Padhan 1 
J Pharmacol Pharmacother . 2017 julio-septiembre; 8 (3): 81–86. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5642136/ 
 
Resumen 
 
 
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica autoinmune caracterizada por una inflamación prolongada y una 
destrucción articular significativa. 
A pesar de la investigación significativa y el éxito de las modalidades de tratamiento, la remisión completa sigue siendo un 
desafío. Incluso entonces, una serie de manifestaciones extraarticulares (EAM) tempranas y tardías de la enfermedad complican 
aún más la progresión de la enfermedad. 
Varios EAM encontrados en la AR pueden involucrar a más de un órgano o sistema en el cuerpo y sus características clínicas 
también muestran muchas variaciones, principalmente en los sistemas cutáneo, cardiovascular y pulmonar. La mortalidad 
asociada con EAM también puede ser bastante alta en la AR, a veces más que la enfermedad en sí. 
Estos EAM son difíciles de diagnosticar y aún más difíciles de tratar, ya que no existe un consenso claro entre los reumatólogos 
en cuanto a su correcta clasificación y también debido a que no se dispone de pautas claras para su tratamiento. Con este 
conocimiento previo, la presente revisión se centra en los diversos EAM de la AR, su clasificación, características clínicas y 
descripción general del manejo. 
Palabras clave: clasificación, manifestación extraarticular, EAM, remisión, artritis reumatoide 
I NTRODUCCION 
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica común caracterizada por la presencia de poliartritis 
destructiva con predisposición a afectar las pequeñas articulaciones de las manos y los pies (aunque el proceso de la 
enfermedad puede afectar prácticamente cualquier articulación sinovial). [ 1 ] La prevalencia de La AR varía del 0,5% al 2% entre 
la población general y afecta principalmente a mujeres que son dos veces más susceptibles que los hombres en la cuarta a 
quinta décadas de la vida. [ 2] No existe una definición exacta de AR ni una prueba patognomónica. El diagnóstico de AR, por lo 
tanto, se basa en una combinación de observaciones clínicas y de laboratorio. La AR es extremadamente heterogénea con 
respecto a la gravedad y la progresión. Puede ocurrir una remisión permanente, pero es poco común una vez que hay una 
cantidad significativa de daño articular. Aunque la AR es predominantemente una enfermedad articular, es importante recordar 
que hay una serie de “manifestaciones extraarticulares” (EAM) asociadas a la enfermedad, por ejemplo, afectación de los ojos, 
pulmones, piel y sistema nervioso. De hecho, casi el 50% de los pacientes con AR desarrollan algún tipo de EAM de AR. [ 3 ] 
Aunque la AR en sí misma da como resultado una supervivencia significativamente reducida entre los afectados, las tasas de 
mortalidad aumentan aún más en los que tienen EAM. [ 4] El diagnóstico adecuado y el manejo adecuado de EAM, por lo tanto, 
juegan un papel crucial en este escenario. Esta breve revisión ofrecerá una descripción general de los diversos EAM de la AR y su 
manejo adecuado para minimizar la mortalidad adicional debida a los EAM. 
CLASIFICACION DE LAS MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA 
EAM puede afectar varios órganos del cuerpo; sin embargo, pueden ser bastante distintas de las dolencias comunes en ese 
órgano o tejido corporal en particular. Aunque existe el criterio de Malmö [tabla 1] que distingue el EAM en categorías graves y 
no graves, sin embargo, existe mucho debate y falta de consenso claro entre los reumatólogos en cuanto a la aplicabilidad 
exacta de esos criterios. [ 5 ] Aunque la característica común es que los EAM graves suelen estar asociados con 
significativamente más morbilidad y mortalidad; sin embargo, eso no siempre es cierto. [ 6 ] 
 
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tabla 1. Manifestaciones extraarticulares en la artritis reumatoide, según los criterios de Malmö [ 5 ] 
 
Para el beneficio de la discusión y también para clasificar los EAM de una manera más simple, podría ser una mejor opción 
clasificarlos según su prevalencia en pacientes con AR [Tabla 2]. 
Tabla 2, Clasificación de manifestaciones extraarticulares en artritis reumatoide según frecuencia 
 
Los EAM en la AR siguen siendo un problema grave para los médicos tratantes debido a su presentación compleja y dificultades 
de diagnóstico, lo que plantea la necesidad de tratarlos de forma agresiva y también la necesidad de un seguimiento intenso y 
frecuente de los casos individuales. La EAM puede presentarse como un dilema diagnóstico ya que las toxicidades inducidas por 
fármacos y las infecciones asociadas frecuentemente imitan presentaciones similares. 
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Los EAM ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes con AR, mientras que la esperanza de vida se reduce en 
aproximadamente 7 años en los hombres y 3 años en las mujeres. [ 7] 
La incidencia de EAM en la AR varía ampliamente entre varios estudios, principalmente debido a la diversa naturaleza de los 
estudios realizados. En algunos casos, hubo falta de consenso sobre la definición de caso en cuanto a la inclusión de todos los 
EAM o solo los graves, algunas inconsistencias también se deben a variaciones entre los estudios basados en la comunidad y los 
basados en hospitales, ya que los estudios basados en hospitales tienden a incluir más presentaciones severas y complejas y 
probablemente debido a un manejo agresivo. [ 8 , 9 ] 
La EAM puede ocurrir en cualquier momento durante la enfermedad, mientras que pocas EAM comunes son conocidas por 
aparecer temprano. La mayoría de los casos de muerte prematura en EAM se han asociado con complicaciones 
cardiovasculares, enfermedades pulmonares y malignidad. [ 10] 
A diferencia de la AR, no existe una predilección particular por sexo en el caso de EAM, que ocurre por igual en hombres y 
mujeres y aparece a cualquier edad. Generalmente, los pacientes con AR que tienen títulos altos de factor reumatoide, [ 11 ] 
anticuerpos antinucleares, [ 12 ] genes del antígeno de histocompatibilidad leucocitario humano (HLA) asociados a la 
enfermedad (especialmente el subtipo DRB1 * 04 homocigótico), [ 13 ] antecedentes de tabaquismo, [ 14 ] etc., son más 
propensos a tener EAM que incluye nódulos reumatoides, vasculitis, complicaciones pulmonares, neurológicas, cardíacas, 
hematológicas y cutáneas. [ 2 , 15 ] 
La presencia de anticuerpos anti-CCP también se asocia con un daño articular más progresivo y EAM grave. [ 16] Una asociación 
genética que se ha relacionado con EAM es la homocigosidad para HLA clase II DRB1 * 04, [ 17 ] el gen de la tirosina-fosfatasa 
PTPN22, [ 18 ] y los cambios epigenéticos. [ 19 ] 
Aunque a partir de varios estudios observacionales, se sugiere que la AR se está convirtiendo en una enfermedad menos grave 
hoy en día, probablemente debido al advenimiento y al uso temprano de medicamentos antirreumáticos modificadores de la 
enfermedad (FARME) o biológicos más nuevos y más eficaces, [ 20 ] desafortunadamente, no se puede decir lo mismo sobre el 
EAM que sigue siendo un serio desafío tanto para los reumatólogoscomo para los pacientes. 
 
ÓRGANOS Y SISTEMAS INVOLUCRADOS EN LA AR 
Los diversos órganos y sistemas involucrados en la AR y el EAM visto de la misma se enumeran en Tabla 3. Sin embargo, los 
detalles de tales implicaciones, incluidas sus características fisiopatológicas y prevalencia, se dan a continuación de manera 
concisa. 
Tabla 3. Manifestaciones extraarticulares específicas de órganos / sistemas en la artritis reumatoide 
 
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Afectación cutánea 
Los nódulos reumatoides son la principal manifestación cutánea que se presenta hasta en un 30% de los pacientes con AR con 
EAM. Se encuentran principalmente en la superficie extensora del antebrazo y también sobre áreas de presión en toda la 
piel. Los nódulos, aunque no son específicos de la AR, son complementos útiles en el diagnóstico y pronóstico, que se 
correlacionan con la seropositividad, la actividad de la enfermedad y la progresión de la enfermedad. 
Se cree que se debe principalmente a vasculitis de vasos pequeños, siendo otras manifestaciones como hemorragias en astilla, 
infartos periungicos, gangrena digital y también úlceras dolorosas, [ 21 ] que se presentan como fenómeno de Raynaud. Un 
punto importante a tener en cuenta a este respecto es que si los fenómenos de Raynaud aparecen mucho después del inicio de 
la AR, generalmente conduce a un curso más grave de la enfermedad. [ 22] Aparte de estos, el eritema palmar también es 
bastante común en la AR. La vasculitis leucocitoclástica también ocurre y se ve como púrpura palpable que muestra una mejoría 
espontánea mayoritariamente con el tratamiento de la AR. 
Agrandamiento de los ganglios linfáticos 
Los ganglios linfáticos a menudo están agrandados en la AR, pero rara vez son palpables. Los ganglios linfáticos epitrocleares 
comúnmente se agrandan en aquellos que tienen artritis significativa que afecta las articulaciones de las manos. En algunos 
casos, la AR puede presentarse con ganglios diseminados que imitan la enfermedad de Hodgkin. 
Afectación pleuropulmonar 
La pleuritis es un EAM común en la AR, a menudo en una forma más leve pero difícil de identificar clínicamente, que afecta a casi 
5% a 10% de los pacientes con AR. [ 23 ] Una variedad diversa de cuadros clínicos pueden representar la participación del 
sistema pulmonar en la AR que abarca el derrame pleural , enfermedad pulmonar intersticial (EPI), nódulos pulmonares 
reumatoides, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, etc. [ 24 ] 
La pericarditis exudativa y la EPI muy a menudo se encuentran junto con la AR. Pero al igual que otras manifestaciones 
pulmonares y cardíacas, son más frecuentes en los pacientes mayores. La EPI clínicamente significativa prevalece en 
aproximadamente el 7,7% al 12% de los casos de AR. [ 25 , 23] Los patrones primarios de EPI en los pacientes con AR son la 
neumonía intersticial habitual (NIU) y la neumonía intersticial inespecífica (PINE) que se observan tanto histológica como 
radiológicamente. [ 26 ] 
Con respecto al punto de vista pronóstico, la presencia de La NIU (neumonía intersticial habitual) en la AR se relacionó con un 
pronóstico precario que la NINE, una mayor gravedad de la AR y una supervivencia reducida. [ 27 ] Las opciones de manejo en la 
mayoría de los casos de EPI reumatoide consisten en FAME biológicos con un monitoreo cuidadoso con tomografía 
computarizada de alta resolución ( TCAR). Un enfoque combinado de un reumatólogo, un neumólogo y un radiólogo asegura 
una mejor y más eficaz atención en estos casos [ 28 , 29 , 30].] 
El derrame pleural, si ocurre, es principalmente bilateral. Los nódulos pulmonares reumatoides son otro hallazgo importante que 
son asintomáticos y se encuentran casi exclusivamente en pacientes con AR seropositivos. Radiográficamente, son lesiones en 
forma de moneda que pueden ser difíciles de diferenciar de una malignidad. Por lo tanto, para confirmar el diagnóstico en 
pacientes en los que se sospecha clínicamente de malignidad, se pueden justificar más estudios de imagen o biopsia de tejido. 
La fibrosis intersticial difusa y la alveolitis fibrosante rara vez se asocian con la AR. En algunos casos extremadamente raros, el 
uso de metotrexato también se asocia con el desarrollo de fibrosis pulmonar. La TCAR es, con mucho, el mejor método para el 
diagnóstico temprano de EAM pulmonar en la AR. [ 31] El pilar del tratamiento en la EAM pulmonar se basa en esteroides 
sistémicos esteroides sistémicos y terapia inmunosupresora en forma de micofenolato o ciclofosfamida y azatioprina, aunque en 
presentaciones muy graves o en caso de una enfermedad que no responde, la terapia con rituximab también es común. 
Sistema cardiovascular 
Cada vez hay más pruebas de que los pacientes con AR padecen un aumento de la enfermedad cardiovascular 
independientemente de los factores de riesgo tradicionales. Las manifestaciones más prevalentes incluyen aterosclerosis, 
infarto de miocardio, pericarditis, arritmias y valvulopatía cardiaca. [ 32 ] La EAM más común en el sistema cardiovascular es la 
pericarditis, generalmente asociada con pacientes con AR seropositiva. [ 33 ] De hecho, la pericarditis sintomática puede incluso 
serlo. el primer signo de AR. [ 34 ] La mayoría de las manifestaciones cardíacas son silenciosas y rara vez necesitan 
tratamiento. En la enfermedad pericárdica sintomática, los esteroides o los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 
pueden producir una mejoría rápida. [ 35] Se cree que la inflamación juega un papel clave en el desarrollo de la aterosclerosis y 
la respuesta inflamatoria sistémica en la AR puede explicar el vínculo. Un trabajo anterior de los mismos autores ha establecido 
un posible papel beneficioso de las estatinas adjuntas en el tratamiento de la AR; Las estatinas por sus acciones pleotrópicas 
sobre una variedad de mediadores inflamatorios e inmunes pueden ser particularmente útiles no solo para mejorar la 
enfermedad de AR sino también para reducir la EAM cardiológica y vascular en la AR. [ 36 ] Los estudios epidemiológicos revelan 
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5642136/#ref36que la mortalidad cardiovascular aumenta en pacientes con y enfermedad establecida, y sorprendentemente, es peor en las 
mujeres, un grupo que tradicionalmente tiene un riesgo menor de tener mortalidad cardiovascular. [ 37] 
Otra manifestación importante que es clínicamente menos evidente pero que se asocia con frecuencia con la AR es la 
insuficiencia cardíaca congestiva. [ 33 ] La formación de nódulos reumatoides en la válvula mitral o aórtica a veces puede 
conducir a una cardiopatía valvular. 
Manifestaciones oculares 
La manifestación ocular más común en la AR es la presencia de síndrome sicca o queratoconjuntivitis sicca, que afecta al menos 
al 10% de los pacientes, frecuentemente asociada con sequedad de boca, inflamación de las glándulas salivales y síndrome de 
Sjögren secundario. [ 10] El tratamiento suele ser sintomático con lágrimas artificiales y / o suplementos de saliva según la 
evaluación. La vasculitis reumatoide también da lugar a una forma grave de escleritis dolorosa que conduce a la 
escleromalacia. El tratamiento oportuno con esteroides en dosis altas puede salvar la visión en tales casos. Por otro lado, la 
epiescleritis, que es una inflamación en la capa superficial de la esclerótica, es benigna y suele resolverse de forma 
espontánea. Estudios recientes revelan una reducción en las manifestaciones oculares con el uso de rituximab y otros agentes 
biológicos, pero aún no se dispone de datos de ensayos clínicos. [ 38 ] 
Afectación neurológica 
La afectación neurológica más común en la AR es la neuropatía por atrapamiento que se desarrolla como consecuencia de la 
sinovitis. La compresión del nervio mediano puede ocurrir al principio de la enfermedad. De hecho, en todo paciente con 
síndrome del túnel carpiano [ 39 ], debe tenerse en cuenta el diagnóstico de AR. Otros nervios que quedan atrapados en la AR 
son raros e incluyen el nervio tibial posterior en el túnel del tarso y el nervio cubital en el codo. 
La mononeuritis múltiple, una neuropatía periférica pero a menudo bilateral, también puede presentarse de forma aguda en la 
AR. [ 40] Ésta es una manifestación de vasculitis reumatoide sistémica que amerita una evaluación e intervención 
urgentes. Clínicamente, esto se presenta con caída de la muñeca y caída del pie. La aparición repentina de neuropatía 
sensitivomotora periférica puede indicar la presencia de vasculitis reumatoide agresiva y, por tanto, un peor pronóstico. El 
tratamiento incluye dosis altas de esteroides intravenosos (IV) con ciclofosfamida IV. La subluxación cervical a nivel atlantoaxial 
[ 41 ] puede estar presente en alrededor de un tercio de los pacientes con AR de larga evolución, pero suele ser 
asintomática. Otro EAM raro pero grave es la mielopatía cervical debido a la inestabilidad cervical que puede ser fatal. Los 
síntomas incluyen parestesia, debilidad, parálisis, pérdida sensorial, incontinencia y síncope. 
Osteoporosis y fracturas 
Varias citocinas que se generan como resultado del proceso inflamatorio en la AR, estimulan la resorción ósea al inducir la 
acción de los osteoclastos y conducen a cambios osteoporóticos. [ 42 ] Sin embargo, otros factores de riesgo adicionales como la 
inactividad física, dificultad para caminar con las articulaciones de las extremidades inferiores deformadas con mayor incidencia 
de caídas, deficiencia de vitamina D y osteoporosis preexistente contribuyen a las fracturas espontáneas. El uso de 
corticosteroides tanto sistémicos como intraarticulares aumenta aún más el riesgo de fracturas debido a la osteoporosis. 
Tendones y ligamentos 
La rotura espontánea de tendones y ligamentos, más comúnmente en la muñeca, la mano y el manguito rotador, se encuentra 
ocasionalmente en la AR. Más a menudo, la tenosinovitis y el debilitamiento de los ligamentos provocan inestabilidad y 
subluxación articular. 
Afectación renal 
La afectación renal es relativamente rara en la AR. Este EAM podría ser una consecuencia de los medicamentos antirreumáticos 
en sí, especialmente de los AINE y los FARME. [ 43 ] Aparte de eso, la larga duración de la enfermedad y la mala respuesta al 
tratamiento son factores de riesgo importantes para este EAM. La glomerulonefritis mesangial es el sello distintivo del 
compromiso renal en la AR en aproximadamente 60% de los casos. [ 44 ] En pacientes en los que hay compromiso renal, la 
amiloidosis secundaria parece ser la característica más común. Sin embargo, la terapia antirreumática intensiva ahora da un 
resultado más favorable, siendo el rituximab una buena opción para esta condición. 
Síndrome de Felty 
Este es el tipo más común de EAM hematológico en la AR que puede estar presente en el momento del diagnóstico o puede 
ocurrir durante el tratamiento. En general, existe una asociación de esplenomegalia y neutropenia en aquellos pacientes que 
tienen AR bastante destructiva. [ 45 ] 
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También son comunes la enfermedad sistémica, la hepatomegalia y las linfadenopatías. La mayoría de los pacientes que tienen 
este EAM generalmente tienen factor reumatoide positivo. [ 46 ] En casos no complicados, el tratamiento es principalmente 
conservador con metotrexato, la esplenectomía sigue siendo una opción controvertida y a menudo ofrece solo un beneficio 
transitorio en estos pacientes. [ 47 ] 
Síndrome de linfocitos granulares grandes 
Aunque es similar en presentación con el síndrome de Felty, se diferencia por la presencia de linfocitos granulares grandes y una 
linfocitosis clonal. [ 48 , 49 ] La artritis que acompaña al síndrome de LGL suele ser menos destructiva que la que se observa con 
el síndrome de Felty, aunque no siempre es así. . 
Toxicidades farmacológicas 
Aunque no es un verdadero EAM de la AR, las toxicidades farmacológicas de los medicamentos utilizados en la AR necesitan una 
consideración especial. También son comunes varias reacciones adversas a los medicamentos, ya que los medicamentos deben 
usarse de forma continua y durante un período prolongado. El seguimiento clínico y de laboratorio de los efectos secundarios de 
los FAME, [ 50 , 51 ] y también de los AINE es extremadamente importante. Los hemogramas completos y las pruebas de función 
hepática y renal son obligatorias según las pautas, inicialmente cada mes durante los primeros 3 meses y cada 3 meses a partir 
de entonces. [ 52 ] 
 
C ONCLUSIÓN 
A pesar de la noción común de que la EAM grave en la AR puede tener una tendencia a la baja debido a la terapia biológica 
actual, existe una falta significativa de referencias y guías publicadas en su apoyo. Las principales guías terapéuticas se basan 
principalmente en ensayos no aleatorizados, ya que los pacientes con EAM fueron excluidos en su mayoría de los ensayos 
clínicos controlados en los que se compararon los biológicos más nuevos frente a los FARME convencionales. Incluso no hay un 
consenso claro hasta ahora en cuanto a una clasificación universal de EAM en AR. Teniendo en cuenta los diversos EAM que se 
encuentran en la AR, un claro consenso en cuanto a su definición, clasificación y manejo debe ser la necesidad del momento. 
Apoyo financiero y patrocinio 
Nulo. 
Conflictos de interés 
No existen conflictos de intereses. 
 
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 Repaso Neuropatías periféricas del antebrazo y la mano en la artritis reumatoide: diagnóstico y opciones de 
tratamiento.[Rheumatol Int. 2008] 
 Subluxación subaxial después de la fijación con tornillos transarticulares atlantoaxiales en pacientes reumatoides.[Eur Spine 
J. 2009] 
 Revisar los mecanismos de la enfermedad: el vínculo entre RANKL y la enfermedad ósea artrítica.[Nat Clin Pract 
Rheumatol. 2005] 
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 Glomerulonefritis mesangial como manifestación extraarticular de la artritis reumatoide.[Br J Rheumatol. 1997] 
 Repase el síndrome de Felty.[Mejores prácticas Res Clin Rheumatol. 2004] 
 Revisar Vasculitis reumatoide: una actualización.[Curr Opin Rheumatol. 2015] 
 Falta de eficacia de rituximab en el síndrome de Felty.[Ann Rheum Dis. 2005] 
 Asociación de inflamación crónica, no su tratamiento, con mayor riesgo de linfoma en la artritis reumatoide.[Artritis 
Rheum. 2006] 
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 Etanercept e infliximab asociados a vasculitis cutánea.[Reumatología (Oxford). 2002] 
 Desarrollo de nódulos reumatoides durante la terapia anti-factor de necrosis tumoral alfa con etanercept.[Artritis 
Rheum. 2002] 
 Guía de BSR / BHPR para la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) en consulta 
con la Asociación Británica de Dermatólogos.[Reumatología (Oxford). 2008] 
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Texto original 
In some cases, there were lack of consensus about case definition as to the inclusion of all EAM or only severe ones, few 
inconsistencies are also due to variations between community-based and hospital-based studies as the hospital-based studies 
tend to include more severe and complex presentations and probably due to aggressive management.[ 8 , 9 ] EAM can occur at 
any time during the disease while few common EAM are even notorious for appearing early. 
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