Inmunopatogénesis de la artritis reumatoide

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Inmunopatogénesis de la artritis reumatoide 
Gary Firestein, MD 1 e Iain B McInnes, FRCP, PhD 2 
Immunity. 2017 Feb 21; 46(2): 183–196. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385708/ 
 
La versión final editada por el editor de este artículo está disponible en Immunity 
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Abstracto 
La desregulación inmunitaria se implicó por primera vez en la patogenia de la artritis reumatoide (AR) por el 
descubrimiento de anticuerpos anti-inmunoglobulina G (IgG) conocidos como factores reumatoides, inicialmente por 
Erik Waaler y luego descritos más completamente por HM Rose en la década de 1940. Sin embargo, los conceptos de 
cómo las respuestas inmunitarias contribuyen a la enfermedad han evolucionado drásticamente en los últimos 50 
años. La autorreactividad como paso fundamental domina el panorama conceptual, aunque otros mecanismos, tanto 
inmunológicos como derivados de tejidos, contribuyen claramente a la patogénesis de la enfermedad. Por lo tanto, la 
AR se caracteriza por evidencia de inmunidad innata desordenada, incluida la activación del complemento mediada por 
complejos inmunitarios, respuestas inmunitarias adaptativas contra antígenos "propios" que comprenden 
predominantemente proteínas modificadas postraduccionalmente, redes de citoquinas desreguladas,Arend y Firestein 
2012 ; Firestein 2003). 
Basado en nuevos datos sustanciales que identifican los eventos inmunológicos y metabólicos que preceden al inicio de 
la enfermedad clínica, incluso por años (es decir, "pre-AR"), y el impacto creciente de la aplicación de la revolución 
molecular avanzada "ómica" a la investigación de enfermedades, está surgiendo una hipótesis integrada para la 
patología de la enfermedad (Catrina et al 2016 ; Tan & Smolen 2016). En esta revisión, propondremos que la AR 
comienza con antecedentes genéticos de alto riesgo que, en combinación con marcas epigenómicas que contribuyen a 
la heredabilidad y la cronicidad de la enfermedad, y exposiciones ambientales estocásticas que crean neoepítopos, 
lanza una cascada de eventos que inducen sinovitis y en última instancia, la artritis destructiva crónica (Figura 1). En 
base a la diversidad de respuestas clínicas a agentes terapéuticos altamente dirigidos, proponemos que la AR 
probablemente no comprende una sola entidad. Más bien, quizás sea más apropiado considerarlo un síndrome con un 
fenotipo clínico común que surge de diversas vías que operan de manera variable, aunque a menudo se superponen, en 
pacientes individuales (Firestein, 2014). 
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Firestein%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28228278
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McInnes%20IB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28228278
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Figura 1 
Representando la secuencia de eventos que conducen al desarrollo de artritis reumatoide clínicamente detectable: 
se representan al menos dos modelos potenciales. En el modelo A, una fase previa a la AR comprende la generación 
temprana de autoanticuerpos (ACPA) que pueden unirse a autoproteínas modificadas postraduccionalmente, 
particularmente a través de la citrulinación. A esto le sigue la amplificación del rango de especificidades de ACPA y la 
elaboración de citocinas y quimiocinas, complemento y alteración metabólica en los meses previos al desarrollo clínico 
de la enfermedad. Un evento de transición que requiere un 'segundo golpe', aún mal entendido, permite el desarrollo 
de la sinovitis. Este último se caracteriza por una inflamación franca, cambios en el compartimiento del estroma y 
modificación tisular que conduce a daño articular. En el modelo B, que no es mutuamente excluyente, existe una 
interacción temprana entre la activación inmunitaria innata y los factores del estroma que conducen a la alteración de 
las células del estroma, incluidas las modificaciones epigenéticas que inician un ciclo de daño inflamatorio mediado por 
el estroma. La autoinmunidad puede surgir como resultado de estas interacciones que, a su vez, pueden contribuir 
directamente o en un ciclo de amplificación a la perpetuación de la enfermedad. 
Genética de la artritis reumatoide 
Los factores genéticos juegan claramente un papel en el riesgo, la gravedad y la progresión de la AR. Los gemelos 
monocigóticos comparten la AR en alrededor del 12 al 15 % de las ocasiones en comparación con el 1 % de la población 
general y alrededor del 2 al 5 % de los gemelos fraternos u otros parientes de primer grado. Esta concordancia 
relativamente baja implica muchos otros factores, incluidos los del medio ambiente y el microbioma en la 
patogénesis. Tenga en cuenta también que las secuencias de genes no son el único determinante de la heredabilidad, y 
es probable que las marcas epigenéticas también contribuyan, especialmente para los gemelos monocigóticos 
(Kaminsky et al 2009). 
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El alelo de riesgo genético más importante para la AR reside en el locus mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II 
que representa alrededor del 40% de la influencia genética. La razón de posibilidades de desarrollar AR en individuos 
con alelos HLA-DR4 de MHC de clase II es de aproximadamente 5:1. Este vínculo entre HLA-DR y AR se describió 
inicialmente en la década de 1970 con la observación de que HLA-DR4 está presente en el 70 % de los pacientes con AR, 
en comparación con aproximadamente el 30 % de los controles. Se identificó un denominado "epítopo de 
susceptibilidad" compartido (SE) en los aminoácidos 70 a 74 en la tercera región hipervariable de la cadena DRβ. La 
secuencia asociada a la enfermedad es generalmente glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina (QKRAA), que está 
presente en algunas cadenas DR4 y DR14, además de las cadenas DR1β. Los SE con los vínculos más cercanos a AR 
incluyen DRB*0401, DRB*0404, DRB*0101 y DRB*1402.Weyand et al 1992). El SE también se asocia con una mayor 
gravedad de la enfermedad, como manifestaciones extraarticulares y progresión de las erosiones. 
La región SE se aleja predominantemente del surco de unión al antígeno que se une a los péptidos procesados para su 
presentación a las células T, lo que ha planteado algunas preguntas sobre su función contribuyente precisa. Los 
péptidos específicos de AR que se unen a moléculas que contienen QKRAA han sido difíciles de identificar (Kirschmann 
et al 1995). Esta observación condujo a la noción de que SE también podría contribuir parcialmente al dar forma al 
repertorio de células T en el timo, alterando el tráfico intracelular de HLA-DR y la carga de antígenos, o sirviendo como 
un autoantígeno. 
Más recientemente, el desequilibriode ligamiento y los estudios basados en la informática para comprender el papel 
del SE identificaron aminoácidos adicionales ubicados en la base del surco de unión al antígeno como una posible 
explicación para la selección del antígeno, especialmente las variantes de leucina o valina en el aminoácido 11 
(Raychaudhuri et al. al 2012). La serina en el aminoácido 11 confiere un menor riesgo de AR. Los alelos de riesgo, 
especialmente en lo profundo de la hendidura, podrían aumentar directamente el riesgo a través de la presentación de 
antígenos artritogénicos, como las proteínas citrulinadas. Por ejemplo, los péptidos de vimentina citrulinados se unen 
mucho más ávidamente al AR HLA-DR que la proteína nativa; por el contrario, otros MHC no muestran esta unión 
diferencial (Hill et al 2003 ; Law et al 2012). Estudios de cristales posteriores han caracterizado en detalle la naturaleza 
del péptido citrulinado que se une a HLADRB1 (Scally S et al 2013). Los alelos asociados con AR presentan péptidos 
citrulinados de manera eficiente a las células T, que, a su vez, producen cantidades más altas de citoquinas IL-17 e IFNγ 
que el péptido nativo. Las respuestas inmunitarias adaptativas a los péptidos citrulinados también se caracterizan por la 
presencia de "anticuerpos antipéptidos citrulinados" (ACPA), observados en el 80-90% de los pacientes con AR. 
Juntos, estos datos respaldan la noción de que el riesgo HLA-DR de AR se basa, al menos en parte, en la mayor 
eficiencia de la presentación de antígenos para péptidos alterados en lugar de proteínas nativas (van der Helm et al 
2006). La citrulinación de péptidos en presencia de estrés ambiental es omnipresente en las células de mamíferos y no 
es una característica única de la AR. En cambio, la producción de anticuerpos que reconocen los péptidos citrulinados 
diferencia a los individuos en riesgo. La aparición de otras numerosas dianas proteicas modificadas 
postraduccionalmente, por ejemplo mediante carbamilación o acetilación, reconocidas por autoanticuerpos en la AR es 
consistente con la noción de presentación alterada de péptidos modificados postraduccionalmente; otras familias de 
péptidos alterados podrían estar implicadas en subgrupos discretos de pacientes. 
En general, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) y los análisis metagenómicos han identificado más 
de 100 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y genes asociados con ACPA+ AR más allá del HLA. Los SNP asociados 
con AR tienden a agruparse alrededor de genes inmunitarios (Okada et al 2014). La arquitectura genética de la AR se ha 
revisado recientemente de forma exhaustiva (Kim et al 2017). Brevemente, los SNP individuales generalmente brindan 
una contribución modesta al riesgo con razones de probabilidad típicamente en el rango de 1,05 a 1,2 veces, aunque 
esto no necesariamente implica un impacto funcional bajo. Las combinaciones de estos genes pueden potencialmente 
interactuar para aumentar el riesgo. Por ejemplo, una combinación relativamente rara de HLA-DR, PTPN22 y TRAF1-
C5 SNP aumenta el riesgo más de 40 veces (Firestein y Zvaifler 2002). Si bien, sin duda, existen combinaciones 
adicionales o variantes raras con alta penetrancia, la contribución de los genes recientemente identificados al riesgo 
general es cada vez más pequeña. En particular, los metanálisis de pacientes con ACPA - AR muestran algunas 
diferencias con la enfermedad ACPA+, de acuerdo con la idea de que la 'AR seronegativa' debe considerarse una 
entidad clínica patológica distinta. 
Interesantes enlaces individuales no MHC están asociados con la peptidil arginasa deiminasa (PADI) y PTPN22. Los 
productos del gen PADI son enzimas que convierten la arginina en citrulina, creando nuevos antígenos potenciales que 
se unen a las proteínas MHC asociadas a la AR. Un haplotipo PADI4 extendido prolonga la estabilidad de su ARNm y, por 
lo tanto, podría aumentar la citrulinación de péptidos (Suzuki et al 2003). Se observó un aumento de hasta dos veces en 
el riesgo de AR con PADI4 SNP en cohortes asiáticas y norteamericanas. El PTPN22el alelo con una sustitución de 
aminoácido (R620W) duplica el riesgo de desarrollar ACPA+, pero no ACPA-RA. Este SNP también está asociado con 
muchas otras enfermedades inmunomediadas, incluido el lupus eritematoso sistémico (LES) y la diabetes tipo 1 
(Rawlings et al 2015). El alelo R620W es una mutación de ganancia de cambio de función en la proteína PTPN22, una 
fosfatasa que regula, entre otras proteínas señal, Lck y ZAP70. Por lo tanto, la señalización del receptor de células T 
modificada podría alterar el repertorio de células T en el timo o las respuestas inmunitarias, o la tolerancia en la 
periferia. Sin embargo, el alelo R620W también regula positivamente la expresión de IFN tipo 1 inducida por TLR en 
células mieloides a través de una eficiencia reducida de la ubiquitinación de TRAF3 mediada por PTPN22W y, por lo 
tanto, podría amplificar la expresión de citoquinas innatas para promover la enfermedad.Wang et al 2013). 
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Varios genes adicionales relacionados con la inmunidad adaptativa tienen SNP asociados con AR en varias poblaciones 
(Yamamoto et al 2015). Además de PTPN22, los receptores de coestimulación CTLA y CD28 han surgido de los estudios 
GWAS. Se han identificado otros genes asociados con la función de las células B y/o la presentación de antígenos, 
como BTLA (atenuador de linfocitos B y T), receptores Fc y CD40. Genes de transducción de señales y vías que regulan la 
función inmunitaria, como TRAF1-C5 y STAT4, migración celular (ELMO1) y desarrollo fetal (LBH) también están 
identificados. Finalmente, se han identificado múltiples polimorfismos genéticos en citocinas o loci codificadores de 
receptores de citocinas, incluido el TNF. Esto es especialmente relevante a la luz del papel central de las citocinas en la 
sinovitis que se describe a continuación y la consiguiente eficacia de las terapias dirigidas contra las citocinas y las vías 
de señalización del receptor de citocinas. En algunos casos, las mutaciones causales pueden alterar la expresión o la 
función. Por ejemplo, los polimorfismos del promotor del TNF asociado a la AR en las posiciones -238 y -308 pueden 
potencialmente modular la expresión del gen del TNF (Fonseca et al 2007). Un polimorfismo del receptor de IL-6 que 
está implicado funcionalmente en la intensidad de la señalización de IL-6 también está asociado con la AR (Ferriera et al 
2013). Por lo tanto, las pistas genéticas de la patogénesis de la AR implican inflamación, inmunidad adaptativa e innata 
en el centro de la patogénesis. 
Interacciones entre genes y medio ambiente: ¿la AR como una 'enfermedad de las mucosas'? 
La AR se considera correctamente una enfermedad inmunomediada con una fuerte influencia genética. Sin embargo, 
sus orígenes pueden involucrar la interfaz entre las influencias externas y el sistema inmunológico, manifestándose 
especialmente en las superficies mucosas. Tres sitios se han asociado particularmente con la AR, a saber, 1) los 
pulmones, 2) la mucosa oral y 3) el tracto gastrointestinal. Mientras que los mecanismos precisos queaumentan el 
riesgo no se comprenden completamente para cada uno, es probable que el estrés tisular local conduzca a la 
modificación postraduccional de los péptidos con la subsiguiente formación de anticuerpos que actúa como un 
mecanismo común. 
Los estudios epidemiológicos/genéticos, en particular los que surgen de impresionantes registros suecos, han resaltado 
el papel del tabaquismo como un factor de riesgo ambiental destacado para la AR, lo que apunta al papel de la biología 
de la mucosa pulmonar en la etiología de la enfermedad. La cantidad y la duración del tabaquismo son importantes, 
observándose el mayor riesgo con más de 20 paquetes-año de exposición. El riesgo disminuye lentamente hasta volver 
a la normalidad dentro de los 10 años de dejar de fumar (Kallberg et al 2011), lo que sugiere que los efectos no 
dependen únicamente de la toxina, sino que también pueden surgir al alterar la función inmunológica. En particular, 
otras exposiciones pulmonares pueden reemplazar el tabaquismo en un riesgo creciente, por ejemplo, sílice o polvo 
textil. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la relación con el tabaquismo son inciertos (Catrina AI et al 2014). La 
exposición a sustancias químicas tóxicas inhaladas en el humo del cigarrillo puede aumentar potencialmente la 
expresión de PADI en las vías respiratorias y aumentar la citrulinación de proteínas (Vasalo et al 2014). El riesgo 
relacionado con el tabaquismo interactúa de manera sinérgica con los alelos de riesgo del MHC. Las cadenas HLA que 
contienen QKRAA solas aumentan modestamente la probabilidad de desarrollar AR de 4 a 6 veces, pero este riesgo 
aumenta hasta 20 a 40 veces cuando se combina con fumar (Lundstrom et al 2009). 
Por lo tanto, en personas que portan alelos HLA de riesgo, dichos péptidos podrían presentarse de manera más 
eficiente y generarse ACPA a través de la ayuda posterior de células de TB. Alternativamente, los subconjuntos de 
células B "innatas" podrían iniciar respuestas a autopéptidos modificados y, posteriormente, presentar el péptido a las 
células T. En este modelo, la producción de "autoanticuerpos" podría resultar de clones de células T "autorreactivas" 
que están disponibles para responder a péptidos modificados porque no fueron eliminados durante el desarrollo ya que 
las proteínas/péptidos alterados no estaban presentes en el timo (Linn- Rasker et al 2006). Un corolario de esto sería 
que un déficit regulatorio inmunológico importante en pacientes con AR es una falla en regular el reconocimiento de 
células T de autoproteínas modificadas postraduccionalmente a través de una variedad de especificidades; como se 
observó anteriormente, esto es compatible con la expresión de un relativamente amplio espectro de autoanticuerpos 
en la enfermedad clínica. 
La inmunohistología broncoalveolar muestra altos niveles de proteínas citrulinadas en los macrófagos pulmonares y 
fumar aumenta dichas proteínas citrulinadas en el líquido de lavado broncoalveolar (Makrygiannakis et al 2008). Sin 
embargo, las proteínas citrulinadas también pueden estar presentes en el contexto de otras enfermedades o incluso en 
pulmones clínicamente normales (ver Catrina AI et al 2014). Por lo tanto, el riesgo de fumar puede ser más complejo 
que a través de la inducción de PADI y puede incluir la promoción de alteraciones epigenéticas, en particular la 
metilación del ADN con potencial inflamatorio (Tsaprouni et al 2014). Quizás la ubicación de la citrulinación y la 
combinación estocástica de péptidos alterados, subconjuntos de leucocitos innatos e inflamación de la mucosa 
conspiran en un microambiente permisivo para la creación de ACPA. Los estudios de TC de alta resolución demuestran 
asociaciones entre la formación de ACPA y el engrosamiento bronquial en las etapas previas a la AR y respaldan la idea 
de que se requieren respuestas inflamatorias (Reynisdottir et al 2014). Estudios más recientes han mostrado signos de 
inflamación local en tejidos bronquiales de pacientes con AR no tratados (Reynisdottir et al 2016). Usando técnicas de 
código de barras de células B, se encontró que la frecuencia de plasmablastos IgA circulantes era elevada en sujetos en 
riesgo sin AR que son ACPA positivos, lo que proporciona evidencia adicional de un origen mucoso para al menos una 
proporción de la autoinmunidad detectada en la AR (Kinslow J et al. 2016). 
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La relación entre el microbioma y la AR se sospecha desde hace muchos años y está respaldada por estudios 
preclínicos. Por ejemplo, la susceptibilidad y la gravedad de la artritis en una variedad de cepas de roedores disminuyen 
cuando se mantienen libres de gérmenes o en entornos con una flora bacteriana restringida (Lui et al 2016). Estos datos 
sugieren que las bacterias proporcionan funciones adyuvantes complejas que mejoran la autoinmunidad, ya sea 
directamente (p. ej., paredes celulares bacterianas o lipopolisacáridos) o alterando críticamente el entorno 
inmunorregulador de la mucosa. Este último podría apoyar particularmente la generación de respuestas de tipo 17 
implicadas en varios modelos animales de AR (Miossec & Kolls 2012). 
En humanos, la inflamación de la mucosa oral, particularmente la periodontitis, se asocia con una mayor susceptibilidad 
a la AR. La bacteria más comúnmente implicada en la periodontitis es P. gingivalis, ya que puede expresar PADI. P. 
gingivalis podría potencialmente citrulinar péptidos en la mucosa oral que, en el contexto de la inflamación, podrían 
promover la generación de ACPA (Wegner et al 2010). Si bien este concepto es atractivo, no se observa de manera 
consistente una asociación clara entre P. gingivalis y otras bacterias en estudios imparciales de microbioma. Datos más 
recientes sugieren que P. gingivalis u otras bacterias podrían actuar, en cambio, ligando el receptor tipo Toll 2 (TLR2) 
(de Aquino et al 2014). Este proceso podría aumentar la producción de IL-1 y estimular la diferenciación de células Th17 
locales. Un intrigante estudio reciente identificó que A. actinomycetemcomitans inicia la hipercitrulinación a través del 
efecto de una toxina, la leucotoxina A (LtxA), mediada por los neutrófilos y se detectó en el microbioma oral de 
pacientes con AR donde podría actuar como un desencadenante bacteriano de la enfermedad (Konig et al. 2016). 
En el colon, las especies de Prevotella copri se enriquecieron en un análisis imparcial del microbioma gastrointestinal en 
pacientes con AR temprana. Las especies de Bacteroides se redujeron en los mismos pacientes (Scher et al 2013). Si 
bien no se comprende por completo, la sobrerrepresentación de Prevotella no se observó en la AR crónica ni en otras 
formas de artritis. Estudios posteriores en la población china ampliaron estas observaciones para incluir nuevas 
especies microbianas y demostraron una expresión común en sitios de la mucosa oral y GI en individuos que, 
notablemente, se correlacionó con los niveles de ACPA y PCR. Además, se produjeron más alteraciones en el 
microbioma tras la modificación inmunológica terapéutica (Zhang et al 2015). 
Epigenética: integración del estrés ambiental y el genoma 
Las modificacionesepigenéticas decoran el ADN genómico y contribuyen a la regulación de la expresión génica. El papel 
de estas marcas ha sido ampliamente visto como determinantes clave de la expresión génica ordenada durante el 
desarrollo, así como la transcripción de ARN dependiente del linaje a lo largo de la vida. Su contribución a la 
patogénesis ahora se comprende más claramente en muchas enfermedades, especialmente el cáncer. Se ha implicado 
una variedad de mecanismos epigenéticos en la AR, incluida la metilación del ADN, la modificación de histonas y la 
expresión de microARN. Debido a que la ciencia de la epigenética en la autoinmunidad aún es relativamente joven, no 
está claro si algunas o todas estas alteraciones específicas de la enfermedad se heredan, se desarrollan durante la vida 
debido a exposiciones estocásticas, causan enfermedades o si realmente son causadas por 
enfermedades. Independientemente, 
La mayor parte de la información sobre la epigenética en la AR proviene de estudios de muestras de articulaciones con 
AR, incluido el tejido sinovial y FLS. 
Los enfoques de genes candidatos mostraron que los promotores IL6, CXCL12 y EFNB1 están hipometilados en FLS 
reumatoide, mientras que otros, como DR3, EBF2 e IRX1 están hipermetilados (Karouzakis et al 2011). Los enfoques de 
todo el genoma han identificado una gran cantidad de loci metilados diferencialmente en AR FLS en comparación con 
FLS normales o con osteoartritis (OA) (Nakano et al 2013). El patrón de metilación en AR FLS es estable en muchos 
pasajes celulares en cultivo de tejidos e involucra genes y vías relacionadas con la adhesión celular, la regulación de la 
matriz, la función inmune y la señalización de citoquinas. Si bien las citoquinas sinoviales pueden alterar 
transitoriamente el metiloma al regular la expresión de la ADN metil transferasa (DNMT), los cambios son reversibles 
en cultivo y sugieren que las citoquinas por sí solas no son las únicas responsables del perfil ex vivo observado (Nakano 
et al 2013). Las células, por lo tanto, parecen estar "impresas", lo que podría contribuir particularmente al fenotipo 
agresivo persistente de AR FLS. 
La relevancia funcional de la metilación diferencial se confirmó para varios genes candidatos identificados a través del 
análisis integrador de varias plataformas ómicas. Por ejemplo, el gen de desarrollo LBH se identificó porque tiene varios 
SNP asociados a AR asociados y loci diferencialmente metilados (DML) (Hammaker et al 2016). LBH regula el ciclo 
celular: se identificó un SNP funcional en un potenciador de LBH adyacente a un DML en FLS, y la modificación del 
estado de metilación del potenciador alteró la transcripción de LBH (Ekwall et al 2015). Además, un DML en PTPN11, el 
gen que codifica el oncogén SHP2, condujo al descubrimiento de un nuevo potenciador de intrones que regula la 
expresión de PTPN11 y contribuye a niveles altos de SHP2 en AR FLS (Zhang et al 2016). En el futuro, la incorporación de 
marcas epigenéticas en el análisis sistemático de la función celular debería ayudar a identificar genes patógenos clave y 
proporcionar una rica fuente de posibles dianas terapéuticas. 
Todavía no sabemos en qué momento de la evolución de la AR se produce la impronta epigenética. Datos recientes en 
FLS de pacientes con AR temprana (<1 año de síntomas) muestran que también tienen un patrón de metilación 
anormal. Sin embargo, el metiloma de la AR temprana se puede distinguir de la AR tardía, especialmente en las vías 
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relacionadas con el crecimiento y la diferenciación celular (Ai et al 2015). Las firmas de metilación del ADN en AR FLS 
probablemente ocurren muy temprano o incluso anteceden a la enfermedad clínica. Sin embargo, no es estático y 
puede evolucionar con el tiempo debido al entorno inflamatorio sinovial. 
Quizás aún más intrigante, los patrones de metilación del ADN, así como los transcriptomas, pueden variar entre las 
articulaciones (Ai et al 2016). Los primeros estudios que utilizaron histología e inmunohistoquímica sugirieron que las 
diversas articulaciones involucradas en la AR son similares. Sin embargo, estudios recientes muestran que los patrones 
de metilación del ADN y los transcriptomas difieren entre los FLS de cadera y rodilla de AR (Ai et al 2016). De interés, las 
vías involucradas están relacionadas con objetivos terapéuticos, incluida la señalización de IL-6-JAK-STAT. No está claro 
si las células se imprimen en otro lugar y luego migran a la articulación, o si alcanzan un fenotipo local después de 
llegar. Estos datos brindan una posible explicación de por qué algunas articulaciones mejoran en la AR mientras que 
otras no cuando los pacientes son tratados con un agente específico determinado. 
Los estudios de secuenciación sugieren que el patrón de microARN (mir) en la AR en comparación con los leucocitos OA 
y FLS exhibe diferencias globales en la expresión. Se ha evaluado un número creciente de mirs utilizando un enfoque de 
gen candidato. Un ejemplo es mir124a, que está desregulado en la AR y puede suprimir el ciclo celular y la expresión de 
genes de quimiocinas. El aumento de los niveles de mir124a en AR FLS suprime la producción de MCP-1 (Nakamachi et 
al 2009). Por otro lado, la sobreexpresión de mir203 aumenta la expresión de MMP e IL-6 (Stanczyk et al 2011), 
mientras que la caída de mir155 disminuye la misma expresión de genes en AR FLS. Mir155 también está implicado en 
la activación de monocitos y la producción de citoquinas en parte a través de la regulación de la señalización de TLR 
(Kurowska-Stolarska et al 2012). Mir16, mir124a, mir202, mir134a, mir23, mir346 y mir15a y quizás varios otros se 
expresan diferencialmente en células derivadas de la AR, aunque su papel patógeno aún debe definirse (Bottini & 
Firestein 2013). 
Hay considerablemente menos información de todo el genoma sobre las marcas de histonas en la AR. Hay una variedad 
de formas en que se pueden modificar las histonas, incluida la metilación, la acetilación y la citrulinación. Las histonas 
desacetilasas, que eliminan los grupos acetilo y remodelan la cromatina, se expresan en AR FLS y pueden regular su 
función (Huber et al 2007). Por ejemplo, la deficiencia inducida de HDAC1 o 2 aumenta la expresión del gen supresor de 
tumores p53 y de la metaloproteinasa de matriz 1 (MMP1) en las células sinoviales de la AR (Horiuchi et al 2009). Las 
citocinas proinflamatorias pueden aumentar la expresión de HDAC1 en FLS y contribuir a la remodelación de la 
cromatina. Los inhibidores de HDAC suprimen la artritis adyuvante en ratas y la artritis inducida por colágeno en 
ratones, lo que respalda la idea de que las modificaciones de las histonas pueden participar en la enfermedad 
inflamatoria de las articulaciones (Joosten et al 2011). 
Pre-AR: ¿una respuesta inmunológica en evolución? 
Como se señaló anteriormente, la modificación de proteínas a través de la citrulinación es común, especialmente en el 
contexto de la inflamación o el estrés. Lo que es sorprendentemente diferente en la AR es la generación de anticuerpos 
contra estos epítopos, probablemente debido a las propiedades únicas del bolsillo de unión de los alelos HLA-DR 
asociados con la AR y presumiblemente a otros déficits regulatorios (p. ej., enlas propias células T) que permiten la 
aparición de autorreactividad en el tiempo. Se desconoce la explicación teleológica de la inducción de PADI en las 
respuestas inmunitarias normales. Los PADI tienen otras funciones potenciales que regulan la migración celular y la 
expresión génica a través de la citrulinación de quimiocinas e histonas (Christophorou et al 2014). PADI2, por ejemplo, 
migra al núcleo y probablemente modifica muchas proteínas involucradas en la expresión génica. Por lo tanto, la 
citrulinación de proteínas podría tener una variedad de funciones que regulan la homeostasis y las respuestas celulares 
al estrés. 
La presencia de péptidos citrulinados en los pulmones u otros sitios de la mucosa podría representar el "pecado 
original" en una vía que finalmente conduce a la enfermedad inflamatoria de las articulaciones. Los ACPA, junto con 
otros sistemas de anticuerpos, se detectan años o quizás incluso décadas antes de que se manifieste la enfermedad 
clínica. Con el tiempo, los niveles séricos de ACPA aumentan gradualmente y alcanzan un pico en el momento del inicio 
de la enfermedad durante el primer año de síntomas. Un aumento concomitante de las quimiocinas y citocinas en 
sangre y otros parámetros metabólicos alterados sugieren una patología inflamatoria sistémica subclínica en curso y 
que se acelera gradualmente (Deane et al 2010). Las especificidades de APCA en todas las etapas son bastante amplias 
y aumentan durante la "fase previa a la AR". La especificidad de los anticuerpos varía ampliamente, pero incluye 
epítopos citrulinados sobre fibrinógeno, vimentina, fibronectina, colágeno, enolasa, histonas y muchos otros (Anzilotti 
et al 2006). No parece haber una única especificidad dominante de ACPA, ni un patrón particular que prediga el inicio, 
el fenotipo o la gravedad de la enfermedad (Van Beers et al 2013). En particular, en pacientes con artritis inflamatoria 
indiferenciada temprana, los ACPA pueden predecir individuos que progresarán a AR. 
En la enfermedad establecida, los ACPA están presentes en el suero del 80% al 90% de los pacientes con AR y se asocian 
de forma independiente con una mayor actividad de la enfermedad, manifestaciones extraarticulares y daño 
articular. Los anticuerpos solos no son especialmente patógenos y no causan artritis cuando se inyectan en ratones 
normales. Sin embargo, pueden exacerbar la enfermedad en ratones con artritis, tal vez debido a la presencia de 
sustratos citrulinados que finalmente pueden conducir a la fijación local del complemento. Es probable que actúen 
junto con los factores reumatoides (FR), que son autoanticuerpos que se unen a la porción Fc de la IgG. Los ACPA son 
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más sensibles y específicos para la AR que los RF, con una especificidad cercana al 90 %. Los ACPA también están 
presentes en casi el 20 % de los familiares de primer grado no afectados y en más del 10 % de los familiares más lejanos 
en pacientes nativos americanos con AR.El-gabalawy et al 2009). Los ACPA y los RF también son producidos por las 
células B del tejido sinovial y pueden detectarse en el líquido sinovial, lo que sugiere que podrían desempeñar un papel 
en la activación de la inmunidad innata local y la fijación del complemento. La evaluación del árbol filogenético de las 
células productoras de RF del sinovio sugiere que la maduración de la afinidad se produce en la articulación (Randen et 
al 1992). 
Un subgrupo de pacientes con AR desarrolla anticuerpos contra otras clases de proteínas modificadas. Por ejemplo, la 
lisina y el cianato se convierten en homocitrulina y pueden formar neoepítopos a través de procesos no enzimáticos 
análogos a la conversión de arginina en citrulina, dando lugar a anticuerpos antiproteínas carbamiladas (ACarP) 
presentes en una minoría de pacientes con AR, incluidos alrededor del 30 % de los pacientes con ACPA (Shi et al 
2011). Una variedad de sustratos están cambamilados y pueden conducir a la formación de anticuerpos con múltiples 
especificidades, como la fibronectina. Al igual que con los ACPA, se observan alrededor del 40 % de los pacientes con 
AR antes de la aparición de la sinovitis clínica (Shi et al 2014). Al igual que los ACPA, los ACarP no causan artritis, pero la 
inmunización de ratones con péptidos carbamilados es artritogénica, y la transferencia de linfocitos de animales 
inmunizados puede transferir enfermedades a ratones ingenuos (Mydel et al 2010). También se han descrito 
autoanticuerpos que identifican proteínas acetiladas (Juarez et al 2016). Finalmente, hay datos que desafían la noción 
de pérdida de tolerancia a la citrulinación como un evento temprano definitivo; por ejemplo, RA33 anti-nativo y RA33 
citrulinado se detectaron como un continuo en un análisis reciente con reactividad nativa dominante en la enfermedad 
anterior (Konig M et al 2016). Más estudios secuenciales de perfiles de anticuerpos detallados contra el espectro del 
'citrulloma' en la AR serían útiles para resolver estos problemas. 
Evolución de un estado de alto riesgo a una sinovitis clínica 
Lo anterior demuestra que en individuos de alto riesgo con antecedentes genéticos característicos (y posiblemente 
epigenéticos), los eventos estocásticos, especialmente en las superficies mucosas, pueden conducir a la modificación de 
proteínas y, en última instancia, a la formación de anticuerpos que reconocen péptidos alterados. El sitio de producción 
de anticuerpos podría estar en el sitio de estrés o en los órganos linfoides definidos por células dendríticas que 
procesan el péptido artritogénico en las superficies mucosas y migran centralmente a los ganglios linfáticos de drenaje 
relevantes. Los ganglios linfáticos en la AR pre y temprana no son normales (Rodríguez-Carrio et al 2016). Sin embargo, 
por definición, la enfermedad surge en las articulaciones. Que los ACPA, los RF reumatoides, los ACarP y quizás otros 
sistemas de anticuerpos no suelen conducir a la enfermedad inflamatoria de las articulaciones per se. sugiere que se 
requiere un "segundo golpe", al menos en los sistemas modelo para la localización de tejidos. 
La naturaleza de esta segunda señal no está bien definida, pero podría comprender alguna combinación de vías 
dependientes de infecciones vasculares, neurorreguladoras, de microtraumatismos o transitorias. Además, durante 
mucho tiempo ha habido sugerencias de que las infecciones articulares, por ejemplo, el virus de Epstein-Barr, podrían 
contribuir aún más (Tan & Smolen 2016). En modelos animales, la formación de inmunocomplejos puede desencadenar 
sinovitis. Los complejos desencadenantes no tienen que ser específicos para los péptidos alterados, pero en realidad 
pueden ser irrelevantes; incluso los inmunocomplejos con anticuerpos y peroxidasa de rábano picante son suficientes 
en algunos modelos de ratones. Por lo tanto, una variedad de lesiones tisulares aleatorias (p. ej., microtrauma, 
infección viral) podrían conducir a la activación vascular sinovial en presencia del tamaño y la carga necesarios de los 
complejos que permiten la participación del receptor Fc en la membranasinovial. Las células innatas sinoviales 
desencadenadas, como los mastocitos, podrían liberar mediadores vasoactivos y aumentar el acceso de anticuerpos a 
la articulación. La activación del complemento en esta gama de vías efectoras podría actuar para acelerar esta 
respuesta. Otros mecanismos como el compromiso del receptor tipo Toll o la activación a través de varias moléculas de 
detección de peligro, teóricamente podría causar una cascada similar. Los datos recientes sugieren un papel potencial 
para los ACPA más allá de los complejos inmunes dependiendo de sus propiedades químicas y especificidad 
celular. Estudios intrigantes sugieren que el reconocimiento de ACPA de los epítopos de la membrana de los 
osteoclastos (OC), por ejemplo, la vimentina citrulinada, puede promover la osteoclastogénesis; por lo tanto, una ruta 
temprana hacia la participación articular a través de la expresión sistémica de ACPA puede ser a través de la activación 
local de OC (Harre et al 2012). Además, una consecuencia de la unión de ACPA OC es la inducción del dolor y la 
liberación de IL-8, lo que proporciona una ruta tentadora para el posterior reclutamiento de leucocitos y la imitación de 
un círculo vicioso de inflamación articular (Krishnamurthy et al 2016). Además, los ACPA con mayor probabilidad de 
progresar en la enfermedad exhiben un estado de glicosilación alterado (Rombouts et al 2015), aunque las 
consecuencias funcionales de estas observaciones siguen sin entenderse bien. 
Una vez en la articulación en una enfermedad establecida, los autoanticuerpos pueden unirse al antígeno, fijar el 
complemento, liberar fragmentos quimiotácticos e iniciar una cascada de eventos que activa otras células residentes, 
recluta nuevas células inmunitarias innatas y adaptativas y promueve la activación de las células del estroma (Tan & 
Smolen 2016). Estos, a su vez, pueden producir citocinas y quimiocinas adicionales para crear un ciclo de 
retroalimentación positiva y, en última instancia, un proceso de autoperpetuación con reguladores negativos 
inadecuados necesarios para la terminación.Figuras 2 &3). El conjunto es excepcionalmente susceptible de promover 
tal serie de eventos. Por ejemplo, la vasculatura ya es porosa y facilita la entrada de proteínas y células. El 
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revestimiento de la íntima sinovial, que forma la superficie del sinovio y contiene sinoviocitos similares a macrófagos y 
fibroblastos (FLS), no es una barrera eficaz porque no hay uniones estrechas ni una membrana basal organizada. Una 
vez en la articulación, los anticuerpos pueden mostrarse en el cartílago para promover la fijación del complemento. Los 
modelos murinos que involucran anticuerpos contra el colágeno tipo II o la glucosa-6-fosfato isomerasa son 
particularmente efectivos para inducir sinovitis debido a su propensión a unirse a estas superficies articulares. El 
primero es patógeno porque es un componente crítico del cartílago hialino y el segundo probablemente se adhiere a 
las superficies del cartílago cargadas negativamente.Matsumoto et al 2002). 
 
 
 
Figura 2 
Las células mieloides, particularmente los macrófagos, son fundamentales para la perpetuación de la patogénesis de la 
enfermedad. Se muestran las vías que pueden activar los macrófagos en la sinovitis de la AR que promueven la 
liberación de citoquinas: IL-6 y TNF en particular, y probablemente GM-CSF, son de importancia central según lo 
definido por los claros beneficios terapéuticos logrados con su inhibición. 
 
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figura 3 
Mecanismos que impulsan la cronicidad de la AR. Vías distintas se combinan para mediar en la resolución fallida de la 
enfermedad; estas incluyen componentes adaptativos, innatos y estromales con un impacto adicional de las 
características sistémicas de la enfermedad. Este último puede ser consecuencia de la inflamación crónica o podría 
promover la cronicidad, por ejemplo, a través de la creación de perfiles de lípidos proinflamatorios, la promoción de la 
remodelación ósea y la osteoartritis secundaria. 
Una de las lecciones importantes de este proceso previo a la AR prolongado y gradual es que la secuencia de eventos 
no requiere autoinmunidad contra las proteínas nativas en las primeras etapas. La respuesta inmunitaria podría 
considerarse más apropiadamente como una respuesta inmunitaria adaptativa apropiada normal a antígenos alterados 
que se consideran "extraños" porque no se generaron durante el desarrollo tímico y las células T patógenas no 
pudieron eliminarse. Los individuos de alto riesgo con alelos HLA-DR 'desafortunados' se unen a estas proteínas 
modificadas con más avidez que la molécula nativa. Más tarde, quizás a través de la propagación del epítopo, se 
desarrolla una autoinmunidad más tradicional y conduce a la producción de anticuerpos comúnmente detectados en la 
AR crónica que se unen a los colágenos y muchas otras proteínas nativas. 
 
¿Considerando un papel temprano para las células del estroma como factores patogénicos importantes? 
Datos convincentes implican respuestas inmunitarias adaptativas en la patogenia de la AR, pero hipótesis alternativas 
proponen que los elementos del estroma también pueden desempeñar un papel fundamental. Los primeros estudios 
pioneros de Gay y colegas mostraron que FLS asume un fenotipo agresivo autónomo que se mantiene durante meses 
después de la extracción del paciente (Muller-Ladner, et al 1997). Estos datos y el potencial destructivo de los 
fibroblastos llevaron a la noción de que los FLS están impresos o alterados permanentemente en la AR y podrían iniciar 
o exacerbar la enfermedad (Firestein, 1996, Firestein y Bottini, 2013).). Se han implicado numerosos mecanismos para 
la "transformación parcial", incluida la metilación anormal del ADN (ver más abajo), mutaciones somáticas en varios 
genes (p. ej., p53, mitocondrias, vimentina), expresión defectuosa de PTEN y altos niveles de sentrina (Pap et al, 
2000)., Franz et al 2000, Firestein et al 1997, y revisado en Firestein y Bottini, 2013). Además, el FLS activado puede 
desempeñar un papel activo en la presentación de antígenos y contribuir a las respuestas inmunitarias adaptativas 
locales (Tran et al 2007). Finalmente, los fibroblastos sinovialesno son una población uniforme sino que se segregan en 
diferentes fenotipos en función, en parte, de sus perfiles de citoquinas (Croft et al, 2016). El papel de las células 
mesenquimales en el inicio y la progresión de la enfermedad representa una oportunidad terapéutica interesante 
porque actualmente ningún agente aprobado se dirige a estas células (verFigura 1 para modelos alternativos de 
contribución de células estromales y autoinmunidad en una jerarquía nocional, tenga en cuenta que estos no son 
mutuamente excluyentes). 
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Características patológicas de la sinovitis clínica 
Las apariencias histológicas de la sinovitis de la AR se han caracterizado ampliamente. La membrana sinovial normal es 
relativamente acelular y comprende macrófagos dispersos dentro de un tejido estromal curado por FLS y vasos 
sanguíneos escasos. Su función principal es lubricar y nutrir la superficie articular, que carece de riego 
sanguíneo. Durante la fase previa a la AR, el aspecto sinovial no se altera de forma notable; los estudios de biopsia o la 
artralgia ACPA+ son notablemente benignos, sin infiltrados de leucocitos evidentes ni cambios transcripcionales (de 
Hair et al 2014). Sin embargo, con la aparición de inflamación articular clínicamente evidente (incluida la detectada por 
resonancia magnética o imágenes de ultrasonido Power-Doppler), la membrana sinovial asume una apariencia bastante 
diferente (revisado por McInnes & Schett 2011). La capa de revestimiento, normalmente de 2 a 3 células de espesor, se 
expande hasta una profundidad de 10 a 12 células y comprende macrófagos y FLS. Detrás de esto hay un denso 
infiltrado celular intersticial que contiene células características innatas, por ejemplo, macrófagos, células dendríticas, 
mastocitos, células asesinas naturales (NK), células linfoides innatas y de respuestas adaptativas, por ejemplo, linfocitos 
B y T y células plasmáticas. Esto se asocia con una neovascularización significativa, con algo de linfangiogénesis. 
Las propiedades inmunológicas de la membrana sinovial de la AR ahora están bien caracterizadas. Los estudios de 
sinovitis se basaron originalmente en tejidos derivados de la artroplastia, que por lo general eran por definición 
enfermedad en etapa terminal, pero se han ampliado con el uso de biopsias sinoviales obtenidas mediante artroscopia 
o metodologías de ultrasonido que facilitan la investigación de todas las etapas de la enfermedad (Kelly et al 2015). Los 
macrófagos, principalmente del fenotipo M1, contribuyen poderosamente a la patología efectora en virtud de la 
liberación de citocinas (p. ej., TNF, IL-1, IL-6), quimiocinas, MMP, péptidos vasoactivos, intermedios de oxígeno y 
nitrógeno. Numerosas vías de activación de macrófagos han sido descritas incluyendo ligandos TLR, proteasas solubles 
(a través de PAR2), derivados del colesterol y complejos inmunes.Figura 2). Estos últimos, que contienen RF y ACPA, 
actúan a través de FcgR1 y FcgR3 que se expresan en gran medida en los macrófagos sinoviales. La unión coincidente de 
ACPA a ligandos de TLR citrulinados solubles, por ejemplo, cit-fibronectina, puede mejorar estos efectos; según este 
modelo, los ACPA pueden unirse tanto a TLR como a FcR en la misma célula para optimizar la activación (Sokolove et al 
2011), lo que conduce a altos niveles de liberación de citoquinas. El estado de glicosilación, particularmente la 
sialilación, de los ACPA también altera su capacidad para promover la inflamación (Rombouts et al 2015). La interacción 
análoga con las células T de memoria es otra vía de activación intrigante: actuando de manera no dependiente de 
antígenos, el medio sinovial rico en citoquinas, en particular IL-15, IL-7 e IL-6, puede inducir interacciones dependientes 
de integrinas y superfamilias de Ig entre CD45RO+ células T de memoria y macrófagos para impulsar la posterior 
liberación de citocinas y quimiocinas de los macrófagos (McInnes & Schett 2007) 
Sin embargo, el mayor interés en la contribución de las células T se ha centrado en su función impulsada por antígenos 
en el inicio y la perpetuación de la enfermedad. Las células T CD45RO son abundantes en la membrana sinovial y 
exhiben un fenotipo activado. Estudios fascinantes han establecido que las células T vírgenes CD45RO de la sangre 
periférica de la AR exhiben características metabólicas anabólicas únicas caracterizadas por un bajo metabolismo de la 
glucosa, niveles más bajos de icATP asociados con la deficiencia de PFKFB3 que pueden desempeñar un papel en su 
senescencia relativa y probablemente, por lo tanto, en su estado de activación crónica (Zhen et al. 2013; Yang et al 
2016). Las biopsias sinoviales de AR muy temprana contienen clones de células T expandidas que probablemente 
representan un enriquecimiento de clones autorreactivos (o menos reactivos con péptidos alterados); esta 
característica desaparece con la progresión de la enfermedad, lo que presumiblemente refleja la dilución de estos 
clones por células T de memoria policlonales reclutadas secundariamente (Klarenbeek et al 2012). El estado de 
diferenciación de la célula T sinovial también es incierto. Los modelos de artritis murina sugieren fuertemente un papel 
fundamental para las células T helper 17 (Th17) (Miossec & Kolls 2012 : Lubberts 2015). Los datos en humanos han 
cuestionado bastante esta proposición, aunque aún no se pueden sacar conclusiones firmes, ya que la fase crítica 
previa a la AR bien podría estar impulsada por Th17 pero no manifestarse en las etapas efectoras de la enfermedad 
susceptibles de examen directo. Sin embargo, un informe sugiere que los perfiles de citocinas en el líquido de lavado de 
la AR temprana son paradójicamente ricos en IL-4, IL-13 e IL-15, mientras que las células T detectadas en la enfermedad 
establecida tienen características tanto de Th1 como de Th17 (Raza et al 2005).). Un estudio reciente en el que se 
exploraron las respuestas de tetrámeros citrulinados en pacientes con AR encontró que la mayoría de las células T que 
eran cit-específicas eran del fenotipo Th1 (Snir et al 2011). Las terapias dirigidas a la IL-17, incluidos los inhibidores de la 
IL-17A y la IL-17RA, aún no han sido particularmente eficaces en los ensayos establecidos de AR a pesar de que se 
lograron respuestas notables en la psoriasis (Langley et al 2014) y, en cierta medida, en las espondiloartropatías 
(McInnes et al 2015). 
Se están realizando estudios futuros que utilizan metodologías de secuenciación basadas en células individuales y la 
disponibilidad de definiciones transcripcionales detalladas de las células T para facilitar la caracterización de la 
diferenciación de subconjuntos de células T en las fases del desarrollo de la AR. Comprender los factores que definen la 
diferenciación de las células T en la AR o quizás otros linajes celulares que podrían contribuir a la evolución de esta 
enfermedad única podría ser de vital importancia porque la detección de Tregs en el sinovio también se ha 
documentado ampliamente; claramente, su impacto funcional es insuficiente o puede tener un déficit funcional. Cierta 
evidencia sugiere que la función Treg inadecuada es característicade la AR y se corrige con la terapia con bloqueadores 
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del TNF (Byng-Maddick et al 2015). Sin embargo, no está claro si este defecto es primario o secundario. Restablecer el 
equilibrio homeostático de las células T locales a través de la expansión o recuperación de la función Treg es un 
enfoque atractivo para futuras terapias, particularmente cuando buscamos la restauración de la tolerancia como 
objetivo clínico (Rossetti et al 2016 ; Benham et al 2015). 
Claramente, la producción de autoanticuerpos es un sello distintivo de la AR. Los linajes de células B en cada etapa de 
desarrollo se detectan en el sinovio, incluida la presencia de células plasmáticas maduras. La membrana sinovial 
proporciona un entorno rico en citoquinas para la supervivencia de las células B, por ejemplo, a través de la expresión 
de BAFF, APRIL, IL-6. Recientemente ha surgido un papel particular para los FLS (que son la fuente principal de IL-6 en la 
membrana sinovial de la AR) en el mantenimiento de este medio, lo que ejemplifica la dependencia del tejido de la 
respuesta inmunitaria articular (Bombardieri et al 2011). En una proporción de tejidos existen estructuras linfoides 
ectópicas (ELS) que se han asociado con una progresión erosiva más rápida. Estudios previos demostraron que ELS en 
tejido con AR contiene la maquinaria enzimática necesaria para la selección, diferenciación, hipermutación somática y 
cambio de clase impulsados por antígenos.Pitzalis et al 2014). Recientemente, la secuenciación de células individuales 
de las células B sinoviales sugiere una autorreactividad extensa, en particular frente a las histonas citrulinadas H2A y 
H2B y otras autoproteínas citrulinadas; los neutrófilos podrían formar un evento focal que permita la expansión de 
dichos clones (Corsiero et al 2015). Por lo tanto, además de la presentación de antígenos, la formación y liberación de 
autoanticuerpos, las células B deben considerarse fuentes importantes de presentación local de antígenos y de 
liberación de citoquinas en el medio. 
Finalmente, es vital considerar el papel de los tejidos estromales locales en el sinovio. Durante mucho tiempo se ha 
reconocido que los FLS contribuyen al depósito de matriz y la remodelación de tejidos que caracteriza a la AR (Zvaifler & 
Firestein 1994). Exhiben independencia de anclaje, actividad migratoria (potencialmente incluso entre articulaciones), 
proliferación local y liberan altos niveles de MMP y TIMP (inhibidores tisulares de metaloproteinasas), citocinas y 
quimiocinas junto con colágenos y otros componentes de la MEC (Filer 2013). Parecen ser particularmente 
dependientes de la cadherina 11 para su función efectora (Kiener et al 2009). Como tales, deben considerarse un 
componente crítico de la respuesta inflamatoria de la AR en lugar de espectadores que responden. Otros estudios 
sugieren la existencia de subconjuntos de FLS, aunque la importancia funcional de estos sigue siendo incierta. Está 
surgiendo una mayor complejidad ya que FLS exhibe características distintas incluso en diferentes articulaciones 
diartrodiales, por ejemplo, caderas y rodillas descritas anteriormente. FLS también puede migrar a través de sitios 
articulares anatómicamente discretos (Lefevre et al 2009). Presumiblemente reflejando los cambios epigenéticos 
descritos anteriormente, FLS juega un papel fundamental en el reclutamiento, retención, activación y mantenimiento 
de los leucocitos, por ejemplo, a través de interferones tipo 1, CXCL12 (SDF-1) en el sinovio (por ejemplo, Perlman et al 
2003). Finalmente, en combinación con las células endoteliales, pueden volverse permisivas para la formación de ELS 
(Pitzalis et al 2014), mejorando aún más un microambiente articular 'autoreactivo-propenso'. 
La destrucción articular, a menudo reflejada en la evidencia radiográfica de erosión ósea, es otro sello distintivo de la 
AR. Los mecanismos que provocan daños se revisan en otra parte (McInnes & Schett 2007). Brevemente, FLS conduce el 
daño principalmente a través de MMP (particularmente MMP1 y MMP3) media el daño directo del cartílago o al 
promover la activación de condrocitos y el catabolismo tisular a través de la liberación de citoquinas en conjunto con 
los macrófagos. IL-1, TNF e IL-17 son particularmente relevantes a este respecto. El daño óseo surge de interacciones 
más complejas que sustentan la maduración de precursores de osteoclastos mediada particularmente a través de las 
vías RANKL, M-CSF y TNF. Los conocimientos recientes sobre la participación de la esclerostina, DKK, ACPA y otros 
correguladores de osteoclastos y osteoblastos sugieren la intrigante posibilidad de promover la curación ósea; esto aún 
no ha sido posible sobre la base de las terapias existentes (Diarra et al 2007 : McInnes & Schett 2011).). Otros factores 
en el medio sinovial, incluidos los ACPA, también están implicados a través de su capacidad para unirse directamente a 
los osteoclastos y promover su diferenciación y activación. 
Otro desarrollo importante es la reciente observación por parte de algunos grupos de microheterogeneidad del tejido 
sinovial en varios estudios de cohortes. Por lo tanto, los subconjuntos de pacientes pueden definirse potencialmente 
por patotipos sinoviales mieloides, linfoides y estromales ricos (Dennis et al 2014). Las implicaciones funcionales a largo 
plazo de estos subconjuntos no están claras actualmente, pero tienen el potencial de ofrecer terapias específicas de 
subtipo a su debido tiempo: se están realizando ensayos clínicos para probar esta hipótesis (Astorri et al 2015 ; Kelly et 
al 2015). Si se confirma, esto sugeriría que distintos procesos patológicos pueden inducir patotipos que son 
patológicamente discretos y de importancia funcional para identificar vías efectoras dominantes y respuestas tisulares. 
Lecciones de la focalización terapéutica en cuanto a la jerarquía de las vías y la heterogeneidad de las respuestas 
La utilidad de la orientación inmunitaria en la AR representa un gran avance en el tratamiento de la enfermedad 
(Smolen et al 2016 ; Smolen & Aletaha 2015). Por lo tanto, los inhibidores de TNF e IL-6 son particularmente potentes 
para generar respuestas clínicas. El bloqueo coestimulador con abatacept (CTLA4:Ig) es igualmente eficaz, al igual que 
el agotamiento de los linajes CD20 con rituximab (Nam et al 2014 ; Schiff et al 2014). En particular, los que bloquean, 
por ejemplo, IL-17, IL-1, BAFF, IL-21 e IL-20 parecen menos efectivos. Más recientemente, los inhibidores de molécula 
pequeña de las vías JAK, por ejemplo, tofacinitib (dirigido a JAK1 y JAK3) y baricitinib (JAK1 y JAK2) han demostrado una 
eficacia considerable, especialmente si se usan en la enfermedad temprana (Genovese et al 2016) :Lee et al 2014). 
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La inmunoterapia nos ha enseñado mucho (Mesa): (i) deben existir puntos de control inmunitarios críticos o nódulos 
funcionales dentro de la lesión sinovial compleja que puedan bloquearse y promover el colapso de la mayor parte de la 
lesión; (ii) la desregulación inmune aguas arriba aparentemente se manifiesta principalmente en mecanismos efectores 
mediados por citoquinas (especialmente TNF e IL-6); y (iii) los modelos murinos, a pesar de ofrecer una visión 
mecanicista exquisita y prueba de posibilidad, reflejan pobremente la complejidad del estado de AR humano y, por lo 
tanto, el potencial terapéutico de cualquier agente dado. Además, los efectos discretos de los inhibidores de citocinas 
en la gama más amplia de enfermedades inflamatorias crónicas apuntan cada vez más a una nueva taxonomía 
molecular de enfermedades que puede definirse terapéuticamente: la AR podría representar un eje dependiente de 
TNF e IL-6, mientras que la psoriasis podría reflejar más TNF, 
Tabla 
Las principales clases de fármacos que se han empleado en el tratamiento o investigación de la AR y que han sido 
informativos para los estudios de patogénesis se describen aquí. 
Objetivo inmune drogas Modos de acción clave 
TNF Adalimumab 
Etanercept 
Golimumab 
Certolizumab 
Infliximab 
Biosimilares 
Reducción de la activación de condrocitos, células estromales y 
endoteliales 
Reducción de la diferenciación/activación de los osteoclastos 
Migración celular modificada 
Reducción de la expresión de citocinas, por ejemplo, IL-6 
Reducción del riesgo metabólico/CVD 
IL-6 Tocilizumab 
Multiple Ab en desarrollo 
Reducción de la activación de las células endoteliales y del estroma 
Reducción de 
la activación de los osteoclastos 
Reducción de la expresión de citocinas/quimiocinas 
Alteración del metabolismo de los lípidos 
Coestimulación (CD28 - 
CD80/86) 
Abatacept Reducción de la activación de las células T Disminución de la 
activación 
de las células dendríticas, producción de citoquinas y presentación 
de antígenos 
Reducción de la activación de los osteoclastos 
Depleción de células B (anti-
CD20) 
Rituximab Agotamiento de los linajes de células B CD20+, preservando las 
células plasmáticas. 
Reducción de la producción de citocinas 
Reducción de la presentación de antígenos 
Inhibidores de JAK Tofacitinib 
Baricitinib 
Múltiples compuestos en 
desarrollo 
Inhibición de los receptores de citocinas fundamentales con efectos 
predecibles aguas abajo. 
JAK1, JAK2 y JAK3 apuntados hasta ahora 
IL-1 Anakinra Disminución de células endoteliales, activación de células 
estromales 
Disminución de migración 
celular Diferenciación alterada de células T 
Activación de inmunidad innata 
Otras citocinas (GM-CSF, IL-
17 y otras) 
Múltiple Múltiple 
 
La diversidad de respuestas a agentes altamente dirigidos, como la inhibición de citocinas, el agotamiento de las células 
B o el bloqueo de la coestimulación, sugiere que la AR no es una sola entidad patológica. En cambio, es un síndrome 
con una presentación clínica común pero múltiples vías patogénicas, cualquiera de las cuales (o combinación) podría 
ser relevante para un paciente en particular (Firestein 2014)). Uno de los desafíos clave en el futuro será cómo 
podemos estratificar a los pacientes para que podamos hacer mejores selecciones de tratamiento. Hasta el momento, 
no hay estudios que hayan separado las poblaciones con AR que respondieron a distintas intervenciones. Una variedad 
de enfoques de perfiles moleculares y celulares en sangre periférica aún no han tenido éxito. Como se señaló 
anteriormente, los estudios preliminares sugieren que los patrones histológicos sinoviales podrían correlacionarse con 
las respuestas a la terapia, aunque otras evaluaciones cuidadosas de la estructura sinovial y los biomarcadores no han 
demostrado suficiente poder para la utilidad clínica (Dennis et al 2014). Estos, a su vez, podrían presagiar el 
advenimiento de biomarcadores que enriquecen la respuesta. También debemos comenzar a considerar instrumentos 
de ensayos clínicos más sólidos para tener en cuenta las diferencias específicas de las articulaciones en las respuestas 
clínicas. 
También se deben considerar fases cinéticamente distintas de la utilización de la vía inmunitaria a medida que avanza la 
AR; en esencia, usamos todas las terapias inmunitarias en las diversas fases del desarrollo de la AR sin tener en cuenta 
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la patogenia dominante en ese momento (McInnes et al 2016). La adaptación inmunológica es una característica de las 
respuestas infecciosas crónicas y parece plausible que se desarrollen alteraciones similares en las vías efectoras a 
medida que aumenta el daño en los pacientes. ¿Deberíamos ahora considerar el momento 'apropiado para la 
patogenia' de las intervenciones terapéuticas? Por ejemplo, ¿podría haber un papel para las terapias inductoras de 
tolerancia inmunológica en la AR muy temprana, o incluso en la pre-AR? Esto supone que la pre-AR se puede identificar 
en una población significativa y en una etapa en la que se puede lograr la homeostasis inmune o la reprogramación, y 
que se pueden derivar medidas de resultado moleculares para definir el éxito terapéutico. Se están explorando varias 
terapias a este respecto, incluida la depleción de células B o el bloqueo coestimulador en poblaciones de alto riesgo. El 
estudio PRAIRI administró una dosis única de rituximab a personas con alto riesgo de desarrollar AR; se espera el 
informe formal del resultado (NTR2442 Registro de ensayos de los Países Bajos). Está en curso un estudio similar en el 
que se administra abatacept a pre-AR de alto riesgo (estudio APIPRA; ISRCTN46017566). Finalmente, un enfoque más 
amplio para la identificación de pre-AR comprende el estudio StopRA en el que se administra hidroxicloroquina a 
sujetos sanos con un ACPA elevado (NCT02603146). Finalmente, también están en curso emocionantes ensayos clínicos 
de transferencia de células utilizando células dendríticas tolerogénicas, con resultados alentadores hasta ahora en 
términos de modulación de la función inmune (Benham et al 2015). 
Procesos que impulsan las comorbilidades 
La AR se asocia con un mayor riesgo cardiovascular, síndrome metabólico, déficit psicosocial, incluida la enfermedad 
psiquiátrica, osteoporosis y mayores tasas de cáncer. Se comprende cada vez más que los mecanismos subyacentes a 
estos dependen de las citocinas y otros grupos inmunitarios circulantes, principalmente mediante el uso de terapias 
inmunitariascomo bisturíes moleculares. Por ejemplo, la IL-6 y, hasta cierto punto, el TNF regulan directamente el 
metabolismo del colesterol, de modo que la AR activa se asocia con niveles paradójicamente bajos de colesterol que se 
reponen con una terapia eficaz; esta última parece operar a través de la modulación dependiente de STAT3, mediada 
directamente por IL-6. catabolismo de éster de colesterol (Charles-Shoeman et al 2015: Robertson et al 2014). De 
manera similar, la lesión aterosclerótica y la membrana sinovial de AR exhiben similitudes notables que llevan a sugerir 
que las vías impulsadas por TNF e IL-6 pueden mejorar la progresión de la enfermedad vascular. La inhibición de TNF en 
pacientes conduce a una disfunción vascular reducida ya una mejora de la mortalidad vascular acorde con esta noción 
(McKellar et al 2009). Además, las placas ateroscleróticas de AR exhiben una expresión de citoquinas exagerada en 
comparación con los controles sin AR (Ahmed et al 2016). De manera similar, el TNF, RANKL e IL-1 circulantes están 
implicados en la osteoporosis sistémica (McInnes & Schett 2011), y el TNF se ha implicado en la disfunción del 
hipocampo que probablemente subyace a la depresión en la AR (Krishnasdas et al 2016). 
Observaciones finales 
La AR representa un ejemplo notable de interrogación inmunológica exitosa de células de cultivo de tejidos, modelos 
preclínicos y estudios traslacionales en humanos que ha generado enormes avances terapéuticos. La penumbra de 
estos avances también ha beneficiado a muchas otras enfermedades inmunomediadas, como la psoriasis, las 
espondiloartropatías, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la enfermedad inflamatoria ocular. Nos ha enseñado 
mucho sobre los mecanismos patogénicos inmunológicos en el contexto de la autoinmunidad humana y la inflamación 
crónica, sobre todo al desentrañar la compleja secuencia de eventos de múltiples impactos que finalmente superan la 
homeostasis inmunológica para manifestarse como una enfermedad destructiva de tejidos. A pesar de tales éxitos, 
sigue habiendo muchas necesidades insatisfechas, sobre todo en la ausencia actual de la capacidad de predecir, 
notas al pie 
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