ARTICULO METABOLISMO DEL HIERRO (1)

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Anemia revista | 47
RESUMEN
La concentración de hierro en los fluidos biológicos está estrechamente 
regulada para satisfacer las necesidades de hierro y evitar la toxicidad, ya que 
el exceso de hierro puede conducir a la generación de especies reactivas de 
oxígeno. La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada a nivel de 
la absorción intestinal, ya que no existe un mecanismo de excreción activa 
del mismo. El reciente incremento de la realización de estudios de biología 
molecular y genética en diferentes modelos animales ha expandido nuestro 
conocimiento del metabolismo del hierro, en el que la “hepcidina”, un peque-
ño polipéptido de 25 aminoácidos, se presenta como la principal hormona 
reguladora de las concentraciones extracelulares del mismo. La síntesis de 
hepcidina aumenta de forma fisiológica ante el aumento del hierro sérico, 
disminuye con la activación de la eritropoyesis, la anemia o la hipoxia, y 
aumenta patológicamente en la inflamación. A nivel molecular, la hepcidina 
se une a la ferroportina (única proteína exportadora de hierro intracelular) e 
induce su internalización y degradación, lo que inhibe la absorción intestinal 
y la recirculación del hierro corporal. Por ello, el exceso de hepcidina podría 
jugar un papel fundamental en la anemia del paciente quirúrgico.
La anemia perioperatoria es frecuente entre los pacientes admitidos 
por los servicios quirúrgicos. La anemia preoperatoria es generalmen-
te debida a ferropenia (e.g., por pérdidas crónicas de sangre) o baja 
disponibilidad de hierro (e.g., en la inflamación crónica), mientras 
que otras causas son menos frecuentes. La anemia posoperatoria es 
producida, fundamentalmente, por el sangrado perioperatorio y puede 
verse agravada por la inhibición de la liberación y acción de la eritropo-
yetina inducida por la inflamación y por la baja disponiblidad de hierro 
inducida por la hepcidina; condición ésta que no puede ser corregida 
mediante la administración de hierro oral, pero que podría responder 
a la administración de hierro intravenoso. 
Palabras clave: Metabolismo del hierro, hepcidina, ferropenia, 
inflamación, eritropoyesis.
FISIOpATOlOgíA DEl METABOlISMO DEl 
hIERRO y SuS IMplIcAcIONES EN lA ANEMIA 
pERIOpERATORIA
AbStRAct
The concentration of iron in biological fluids is tightly regula-
ted to provide iron as needed and to avoid toxicity, because iron 
excess can lead to the generation of reactive oxygen species. Iron 
homeostasis in mammals is regulated at the level of intestinal ab-
sorption, as there is no active excretory pathway for iron. Recent 
increase of modern molecular biology and genetic studies of model 
organisms have extended our knowledge of normal iron biology and 
led to detailed understanding of iron metabolism, in which hepcidin 
appears as the principal iron-regulatory hormone that mediates the 
homeostasis of extracellular iron concentrations. Hepcidin synthesis 
is physiologically increased by elevated plasma iron concentration, 
decreased by erythropoietic activity, and pathologically increased 
by inflammation. At the molecular level, hepcidin binds to the 
sole known cellular iron efflux channel, ferroportin, and induces 
its internalization and lysosomal degradation, thus inhibiting iron 
absorption and recirculation. Therefore, hepcidin excess may play 
a major role in the anemia of surgical patient.
Anemia is a common condition among patients admitted to 
hospital surgical departments. Preoperative anemia is more fre-
quently due to absolute iron deficiency (e.g. chronic blood loss) or 
decreased iron availability (e.g. chronic inflammatory states), with 
other causes being less frequent. In surgical patients, postoperative 
anemia is mainly caused by perioperative blood loss, and it might 
be aggravated by inflammation-induced inhibition of erythropoietin 
and hepcidin-induced decreased iron availability (a condition that 
cannot be corrected by the administration of oral iron, but may 
respond to IV iron preparations). 
Key words: Iron metabolism, hepcidin, iron deficiency, inflamma-
tion, erythropoiesis.
1. INtRODUccIÓN
El hierro es el cuarto elemento más común en el pla-
neta, el segundo en el núcleo de la Tierra, y es de capital 
Manuel Muñoz Gómez1, Silvia E. Molero León2 y José Antonio García-Erce3
1AWGE, Medicina Transfusional, Facultad de Medicina de Málaga, España. 2Médico Internista. Centro Ortopédico Podológico, 
Caracas, Venezuela. 3AWGE, Hematologia y Hemoterapia. Hospital Universitário Miguel Servet, Zaragoza, España
Artículo de revisión
Prof. Manuel Muñoz
Medicina Transfusional, Facultad de Medicina, Universidad 
de Málaga, Campus de Teatinos s/n 29071-Málaga (SPAIN). 
Fax: +34 952 131534 E-mail: mmunoz@uma.es
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Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
valor en los procesos metabólicos intrínsicos de la vida,1 
siendo fundamental para la formación del grupo heme, y por 
tanto de la hemoglobina (Hb) contenida en los glóbulos 
rojos, y de muchos sistemas enzimáticos. El hierro es 
el principal responsable del transporte de oxígeno a los 
tejidos y es además esencial para la síntesis del ADN, la 
respiración celular y para que se lleven a cabo reacciones 
metabólicas claves.1
En el organismo, el metabolismo del hierro depende de 
un sutil equilibrio en el que participan diversos factores que 
permiten que este elemento de transición no se encuentre 
en déficit o exceso, los cuales son igualmente deletéreos 
para la vida. La homeostasis del hierro en mamíferos está 
regulada principalmente a nivel de la absorción intestinal, 
ya que no existe un mecanismo de excreción activa del 
mismo. El exceso de hierro deriva en daño celular por la 
formación de radicales libres1 y produce hemocromatosis; 
su déficit como es bien conocido puede presentarse con o 
sin anemia siendo ésta la deficiencia nutricional más común 
en el mundo,2,3 y con consecuencias no sólo a nivel de la 
salud sino también a nivel social y económico.3
El conocimiento del metabolismo del hierro ha su-
frido numerosas modificaciones a la luz de los recientes 
descubrimientos obtenidos por la intensa investigación 
científica de las últimas décadas, disponiéndose entonces 
de datos más certeros de los intricados, pero confiables 
mecanismos que permiten la homeostasis del hierro en el 
organismo. Entre los descubrimientos más importantes 
se encuentra la identificación de nuevas moléculas, tales 
como, proteínas de membrana específicas que median la 
absorción de este importante ión a nivel del duodeno4 y su 
regulación a través de la hepcidina1 que será ampliamente 
comentada más adelante.
2. MEtAbOLISMO DEL HIERRO
El hierro (Fe), tiene la capacidad de aceptar y donar 
electrones, pudiendo encontrarse por ello en el organismo 
en su forma ferrosa (Fe2+) que dona electrones, o en forma 
férrica (Fe3+) que los acepta. Esta capacidad del Fe hace 
que sea un componente útil en citocromos, moléculas por-
tadoras de oxígeno (mioglobina y Hb) y muchas enzimas. 
Sin embargo, es ésta una reacción que no está exenta de 
riesgo, ya que el Fe puede catalizar la conversión de H2O2 
a radicales libres que, como es sabido, son potentes tóxicos 
atacando a membranas, proteínas celulares y al ADN.5 
En condiciones normales, la cantidad de hierro presente 
en el organismo es de 35-45 mg/kg de peso. El 60-70% del 
Fe se encuentra en la Hb, un 10% en otras hemoproteínas, 
Figura 1. Ciclo del hierro, intercambio y distribución del contenido de hierro entre los distintos compartimentos en el adulto hu-
mano sano (Modificado de Boccio J, et al. 2003 ).
Intestino delgado
Hierro
Hierro 
ingerido
Hierro no 
absorbido
Absorción
1-2 mg/día
Transferrina
Ferritina 
Hemosiderina
20-30 mg/día
Mioglobina
Citocromos
Enzimas
Eritrocitos
Pérdidas de hierro
1-2 mg/día
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Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
como la mioglobina,y algunos enzimas y citocromos, y el 
resto en depósitos unido a la ferritina y en menor cuantía 
a la hemosiderina. La cantidad de hierro presente en los 
depósitos en las mujeres durante su vida reproductiva suele 
ser inferior a la de los hombres debido a las pérdidas discon-
tinuas de sangre durante el ciclo menstrual (5). Solamente 
un 1% del hierro está unido a la transferrina, aunque éste 
es el pool dinámico más importante (Figura 1).5,6 
2.1. Absorción intestinal del hierro
El hierro se ingiere con los alimentos y una dieta nor-
mal en nuestro medio contiene unos 6 mg/1.000 calo-
rías, lo que supone que una ingesta alimentaria adecuada 
aporta 10-20 mg de hierro elemental. De éstos se absorbe 
aproximadamente el 10%, especialmente en el ribete en 
cepillo de las células del duodeno y de la primera porción 
del yeyuno,4,5 por lo que el hierro dietético que ingresa 
diaria mente en el organismo en condiciones normales es 
de sólo 1-2 mg (Figura 1).
Diversos factores a nivel de la luz intestinal permiten 
que la proporción de hierro absorbida de la dieta pueda 
variar, dentro de éstos se encuentra la cantidad y tipo 
de hierro presente en los alimentos (férrico o ferroso, 
hierro hémico o no-hémico), la presencia de sustancias 
que bien pueden favorecer la absorción, como el ácido 
ascórbico, y otros que actúan como inhibidores, tales 
como oxalatos, fitatos, taninos, calcio, antiácidos y el 
pH. Igualmente, el estado de los depósitos y necesida-
des corporales de hierro, así como de la actividad de la 
eritropoyesis4,7 como se verá más adelante modulan el 
ingreso de hierro al organismo.
A nivel del enterocito se han identificado tres vías 
diferentes a través de los cuales el hierro puede pasar de 
la luz intestinal al interior del enterocito. Cada una de 
estas vías o mecanismos están relacionadas con los tipos 
de hierro presentes en los alimentos y con su estado de 
óxido-reducción. El hierro tipo heme ó hémico, que se en-
cuentra principalmente en las carnes rojas y el pescado se 
absorbe utilizando un transportador especial conocido 
con el nombre de proteína transportadora de Heme 
1 (PCH-1, por sus siglas en inglés).8,9 Este tipo de hierro 
atraviesa la membrana celular como molécula intacta, y ya 
dentro del enterocito el hierro es liberado de la estructura 
tetrapirrólica del grupo heme por mecanismos, aún no muy 
bien dilucidados, en los que participa la hemo-oxigenasa.7,8 
Este hierro heme representa una pequeña proporción del 
hierro total de la dieta, pero su absorción es superior a la 
de cualquier otra forma de hierro y es la menos afectada 
por los componentes de los alimentos (Figura 2). 
Figura 2. Mecanismos implicados en la absorción intestinal del hierro (modificado de Muñoz et al, 2008).
Claves: 1, Proteína Transportadora de Heme 1(PCH-1); 2, hemo-oxigenasa; 3, complejo mobilferrin-β3-integrina; 4, citocromo b duodenal 
(Dcytb), ferri-reductasa; 5, transportador de metales divalentes (DMT-1); 6, Ferroportina-1 (Ireg-1); 7, Hefastina; 8, complejo receptor de trans-
ferrina 1 (TfR-1), proteína HFE y ß2-microglobulina; 9, Ceruloplasmina.
1
2
3
6
7
Fe3+
Fe2+ Fe3+ Heme
Fe2+
Ferritina
Fe2+ Fe3+ Transferrina
4
5
8
9
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Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
El hierro no heme, es el más abundante y se encuentra pre-
sente en las verduras, cereales, legumbres y frutas en forma 
férrica (Fe3+). La absorción de este tipo de hierro ocurre por 
un transportador conocido como complejo mobilferrin-
β3-integrina,4,10 que lo introduce al citoplasma, pero de 
forma ineficiente (Figura 2), por lo que el hierro en forma 
férrica (Fe3+) es transformado a nivel del ribete en cepillo 
del enterocito a la forma ferrosa o reducida (Fe2+), por una 
reductasa intestinal, el citocromo b duodenal, (Dcytb, por 
sus siglas en ingles)11 (Figura 2). 
Ya en forma “ferrosa”, forma en la que se absorbe mayo-
ritariamente, ingresa al citoplasma a través de una proteína 
recientemente identificada y conocida como transporta-
dor de metales divalentes (DMT-1, por sus siglas en inglés), 
también conocida como transportador de cationes divalentes 
(DCT-1), o natural resistance–associated macrophage protein-2 
(Nramp-2), ya que también facilita la entrada de manganeso, 
cobalto, zinc, cadmio y plomo. Este transportador tiene 
un rol preponderante en la absorción del hierro ya que es 
el encargado de transferirlo desde la luz intestinal hasta el 
interior del enterocito mediante un proceso energizado por 
un gradiente de protones1,4,5,10,12,13,14 (Figura 2).
Estas proteínas involucradas en la absorción del hierro a 
nivel intestinal, también han sido descritas en otras células 
y tejidos, tal es el caso del Nramp-1 de los macrófagos 
(similar al DMT-1) que está relacionado con la reutiliza-
ción del hierro proveniente de la degradación de la Hb,9 
el DMT-1 encontrado en el túbulo renal pudiendo estar 
relacionado con la reabsorción de Fe2+ a ese nivel (15), o 
el de los eritroblastos, donde se relaciona con la liberación 
del hierro transportado por la transferrina.
El Fe en el enterocito puede seguir dos caminos. Una 
pequeña parte se almacena unida a la ferritina, para lo cual 
debe ser nuevamente oxidado a la forma férrica (Fe3+) y 
el resto, de acuerdo a las demandas del hierro del organis-
mo, atraviesa la membrana basolateral del entero cito para 
alcanzar la circulación y unirse a la transfe rrina. Para ello 
se requiere la intervención de la ferroporti na-1 (Ireg-1) 
la cual actúa como transportador del hierro en forma 
ferrosa,1,12,16 y la presencia de hefastina, proteína que 
transforma el Fe2+ en Fe3+, ejerciendo una función similar 
a la que realiza la ceruloplasmina en el plasma.12,13,17,18 
Por otra parte, el enterocito puede captar hierro desde la 
sangre mediante el receptor de transferrina 1 (RTf-1) 
que expresa en sus membranas basolaterales, asocia do a la 
proteína HFE (producto del gen de la hemocro matosis) 
y a la ß2-microglobulina18,20 (Figura 2). 
2.2. Distribución del hierro
Una vez absorbido, el hierro pasa a la sangre y se 
transporta unido a la transferrina (Tf), cuya síntesis hepá-
tica parece estar regulada por la concentración de hierro 
intrace lular de forma que cuando ésta disminuye, la Tf 
plas mática aumenta, y viceversa. La Tf puede fijar hasta dos 
átomos de hierro, de modo que el índice de saturación 
de la Tf (IST) se sitúa normalmente en un 30-35%. La Tf 
lleva el Fe hasta las células, especialmente a los precursores 
eritropoyéticos de la médula ósea, donde es utilizado. Allí 
entra en la mitocondria y participa en la síntesis del hemo, 
componente fundamental de la Hb. También se utiliza en 
la síntesis de la mioglobina y de algunas enzimas como la 
catalasas y las peroxida sas.
Por ello, el IST constituye un factor que regula la inten-
sidad de la eritropoyesis, de forma que ésta dis minuye drás-
ticamente cuando el IST es inferior a 16%. Por el contrario, 
cuando el IST es mayor de 90%, el hierro transportado 
por la Tf se desvía hacía el hígado, pudiendo originar un 
acúmulo ó hemosiderosis hepática. 
Las células adquieren principalmente el Fe de la Tf a tra-
vés del RTf localizado en la superficie de la membrana, en 
hoyos revestidos de cla trina que también contienen DMT-1. 
Esta es la vía Tf-RTf dependiente, en la cual el complejo Tf-Fe3+ 
se une al RTf y interactúan con el HFE. Cada RTF puede 
unir a dos moléculas de Fe-Tf, y tiene más afini dad por la 
Tf-diférrica que por la monoférrica. Una vez formado el 
complejo Fe-Tf-RTf, éste se internaliza por un mecanismo de 
endocitosis. Este complejo forma una vesícula denomina-
da “siderosoma”. Es en el interior del siderosoma donde, 
mediante un proceso de acidificación favorecido por el 
concurso de una bomba de protones, se libera el Fe de la 
Tf, es reducido y luego transportado al citoplasma por la 
DMT-1 en forma Fe2+.5 El siderosoma posee un segundo 
transporta dor, la proteína estimuladoradel transporte de hierro 
(SFT), que puede mediar la salida tanto del Fe2+ como del 
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Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
Fe3+,21 (Figura 3B). La mayor parte de este Fe se aprovecha 
para la síntesis de la Hb y formación de nuevos eritroci tos, 
y una pequeña cantidad se almacena en la proteína ferritina 
(Figura 3A). Los siderosomas libres de hierro son recicla dos 
a la membrana, donde la apo-Tf se libera al plasma y los 
RTf pueden ser reutilizados (Figura 3B).
Se conoce la existencia de otra proteína que puede unir 
Tf, es el receptor de la transferrina tipo 2 (RTf2). El RTf2 es 
una proteína transmembrana que posee un 66% de homo-
logía con el RTf o RTf tipo 1, pero que se encuentra casi 
exclusivamente en el hígado.
En el eritroblasto, la síntesis de RTf, DMT-1 y ferriti na 
están reguladas de manera inversa mediante las proteínas 
reguladoras del hierro 1 y 2 (IRP1, IRP2, del inglés iron-
responsive protein) que actúan sobre los elementos de respuesta del 
hierro (IRE, del inglés iron-responsive elements) presentes en sus 
ARNm. De este modo, cuando se necesita aumentar la cap-
tación de hierro por el eritroblasto, aumenta la producción 
de RTf y disminuye la de ferritina, y viceversa (Figura 3A).15 
Se ha comprobado también que, durante la eritropo yesis, la 
eritropoyetina (EPO) activa la IRP-1, lo que induce una 
hiper expresión de RTf por los progenitores eritroides que 
se mantiene durante la diferenciación y que está media da 
por mecanismos transcripcionales y postranscrip cionales. 
Por el contrario, en el resto de las líneas celu lares de la 
medula ósea la expresión de RTf sólo se produce en los 
primeros estadios de diferenciación, siendo posteriormente 
eliminados por supresión de la transcripción del gen del 
RTf e inactivación de las IRP.18,22 
Como ya se ha dicho, en el eritroblasto la mayor parte 
del hierro se utiliza para la síntesis del grupo hem. El 
grupo hem está formado por la protoporfirina IX y un 
átomo ferroso (Fe2+). En la parte central del grupo hem 
se encuentra el átomo de hierro, metal de transición que 
puede formar hasta seis enlaces: forma cuatro con las ca-
denas polipépticas; el quinto es un enlace coordinado con 
un resto de histidina y otro enlace con el oxígeno. Este 
último enlace tiene que ser débil, ya que el papel de la Hb 
como transportador de oxígeno, tiene que captar y liberar 
el oxígeno fácilmente. La síntesis del grupo hem se realiza, 
a partir de la glicocola y la succinil-CoA, tras ocho pasos 
enzimáticos, los tres últimos intramitrocondriales, con 
dos pasos limitantes muy importantes. El primero, por la 
acción de la amino-δ-levulínico (ALA)-sintasa, necesita la 
participación de piridoxal o vitamina B6, siendo sensible al 
alcohol, plomo y fármacos como la isoniacida, y que resulta 
inhibida por el propio grupo hem (retroinhibición). Mien-
Figura 3. A, Aporte de hierro al eritroblasto. B, Ciclo de la transferrina 
(Modificado de Muñoz et al, 2005, 2008) 
Eritrocitos
Fe-TfEPO
BA
Fe-Tf
Fe-Tf Fe-Tf
Tf-
Tf-
Tf-
Tf-
H+
Fe2+
Fe2+
Fe2+
Fe3+
Transferrina
20-30 mg/día
IRP1
IRP2
Ferritina
Plasma
Fe2+
Fe2+
Eritroblasto
Hb
DMT1 Bomba de protones Receptor de transferrina SFT
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Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
tras que el último paso, intramitocondrial, por acción de 
la hem-sintetasa es el responsable de la adición del átomo 
de hierro a la protoporfirina (Figura 4).
2.3. Almacenamiento y reciclaje del hierro 
A los 120 días de su entrada en circulación, los eri-
trocitos senescentes son inexorablemente fagocitados 
por los macrófagos del bazo, hígado o médula ósea, 
donde la hemooxigenasa cataboliza el grupo heme y 
libera Fe2+, que mediante el concurso del Nramp-1 sale 
al citoplasma (Figura 5). Debe recordarse que los ma-
crófagos pueden obtener Fe de bacterias por un proceso 
de fagocitosis similar al que sufren los eritrocitos, y de 
la Tf a través del RTf-1, además de captar el Fe libre (o 
de complejos de bajo peso molecular, como el hierro 
citrato) a través del DMT-1 expresado en sus membranas 
(Figura 5). Una parte importante de este hierro quedará 
alma cenado en el macrófago en forma de hemosiderina y 
ferritina, mientras que la otra atraviesa la membrana del 
macrófago por medio de la ferroportina-1, se oxida a Fe3+ 
por la hefastina y se incorpora a la Tf. Esta vía de reci claje 
del Fe es indispensable, ya que los requerimien tos diarios 
de la eritrona son de unos 20-30 mg de Fe, mientras que 
la absorción intestinal del mismo es, como hemos visto, 
tan sólo de 1-2 mg/día.23
Al igual que en otras células, algunos de estos ele mentos 
están regulados por las IRP, cuya expresión depende no 
sólo del hierro, sino también de otros ele mentos. Así, el 
H2O2 y el radical superóxido inhiben la IRP e inducen la 
formación de ferritina, con lo que ésta tenderá a atrapar el 
Fe tóxico. En cambio, el óxido nítrico (NO) estimula la 
unión del IRP-1 a las IRE (15). Vemos, pues, que la vía 
interna del recambio del Fe es un flujo unidireccional 
de la Tf del plasma a la eritrona, de aquí al macrófago y 
regreso a la Tf, y que, aunque la cantidad de Fe unido a Tf 
es muy pequeña, ésta representa el pool más dinámico del 
metabolismo férrico.
Figura 4. Síntesis del grupo hemo
Succinil-CoA + 
glicocola
ALAsintasa + 
piridoxal
*
ALA : Ácido d 
aminolevulínico
ALA dehidratasa
Porfobilinógeno
Porfirinógen deaminasa
Hidroximetilbilane
Uroporfirinógeno III sintetasa
Uroporfirinógeno III
Uroporfirinógeno III decarboxilasa
Coproporfirinógeno III
Coproporfirinogéno III 
oxidasa
Protoporfirinógeno
Protoporfirinogéno III oxidasa
Protoporfirina + FE
Hem sintetasa
HEM
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Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
Al contrario de lo que ocurre con los macrófagos y los 
enterocitos, las células parenquimatosas, especialmente 
hepáticas y musculares, funcionan primordialmente como 
células aceptoras de hierro. Además, mientras que el alma-
cenamiento de Fe en los macrófa gos se considera inocuo, 
el exceso de hierro en las células parenquimatosas produce 
un daño peroxidati vo, que puede desembocar en disfun-
ción orgánica. Los hepatocitos pueden obtener hierro de 
la Tf, a tra vés de los RTf-1 y RTf-2, de la Hb y del grupo 
hemo, a través de mecanismos de captación específicos, 
de la ferritina, a través de receptores de ferritina, y también 
pueden captar hierro libre a través del DMT-1 (Figura 5). 
Este hierro se almacena preferentemente en forma ferritina 
y en menor medida como hemosiderina. El Fe almacenado 
en el hepatocito en estos macrocomple jos puede liberarse 
hacia la Tf, por mecanis mos no del todo conocidos, pero 
también puede libe rarse en el interior del mismo, produ-
ciendo daño oxidativo.24 Para evitar estos efectos nocivos, 
la regu lación de la captación y almacenamiento de hierro 
a nivel hepático es diferente a la que se produce en los 
enterocitos y macrófagos. En las células hepáticas, y otras 
células parenquimatosas, estos procesos parecen estar in-
fluenciados por el HFE que reduce la afinidad de RTf por 
la Tf y posiblemente la expresión de DMT-1, al tiempo que 
regula los niveles de ferritina.24
El depósito de hierro en los cardiomiocitos suscita un 
especial interés, puesto que el fracaso cardíaco es la causa 
más frecuente de muerte entre los pacientes con hemocro-
matosis hereditaria no tratada y en la hemosiderosis secun-
daria a transfusiones repeti das ó eritropoyesis ineficaces.25,26 
El exceso de hierro en los miocitos puede causar estrés 
oxidativo y alteraciones de la funcionalidad miocárdica por 
daño del ADN debido al peróxido de hidrógeno liberado 
en la reacción de Fenton.27 Los linfocitos parecen desempe-
ñar un papel relevante en estos procesos de deposición de 
hierro y daño oxidati vo a través de la liberación de citocinasproinflamato rias y/o de la regulación de la diferenciación 
y funcio nalidad de los macrófago.20 
2.4. Regulación
La regulación de los niveles de hierro, como se mencio-
nó es muy sutil. Desde hace muchos años se ha planteado 
que la absorción intestinal juega un factor crítico para el 
mismo, debido principalmente a que los seres humanos no 
disponemos de una vía de excreción del hierro.5,13 Clásica-
mente, tres mecanismos reguladores no comprendidos a 
cabalidad han sido propuestos para explicar la homeostasis 
del hierro. El primero es el bloqueo mucosal, en el cual 
según la carga del hierro dietético el propio enterocito 
Figura 5. Captación, almacenamiento y liberación del hierro por los macrófagos y hepatocitos 
(modificado de Muñoz et al, 2008).
Claves: 1, transportador de metales divalentes (DMT-1, Nramp-1); 2, receptor de transferrina 1; 3, receptor de transferrina 2; 4, ferroportina-1 
(Ireg-1); 5, hefastina; 6, ¿ceruloplasmina?; 7, otros mecanismos.
Transferrina
Hb
Heme
Ferritina
Hepatocito
Ferritina
Hemosiderina
Fe2+
Fe2+
RBC
RBC
Fe2+
Macrófago
Bacterias
1
4
5
7
7
Ferritina
Hemosiderina
2
1
2
3
4
6
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Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
modula su absorción, un segundo mecanismo dependiente 
de los depósitos de hierro y el tercero llevado a cabo por la 
eritropoyetina e independiente de los niveles de hierro.5 
A estos mecanismos regulatorios, recientemente se les 
suma un péptido de origen hepático formado por 25 ami-
noácidos codificado por un gen localizado en el cromosoma 
19, denominado Hepcidina (Hepcidin: hepatic bactericidal 
protein), que fue aislado por Park y colaboradores en el año 
2000.28,29 Inicialmente la hepcidina se describió como LEAP-1 
(liver-expresed antimicrobal peptide 1), también es conocida como 
HAMP (hepatic antimicrobional peptide; OMIM 606464). La 
síntesis de este péptido ocurre principalmente en el hígado 
y una parte en el riñón, por lo que es el hígado quien juega 
un papel regulador angular en la homeostasis del hierro por 
producir a la hepcidina, considerada actualmente como la hor-
mona reguladora del metabolismo del hierro, ya que establece 
el enlace entre los depósitos y la absorción.28,29,30,31,32 Además, 
la hepcidina forma también parte del sistema inmune innato y 
posee actividad antimicrobiana.29,32 
El conocimiento sobre el mecanismo de acción de este 
péptido se inició en modelos experimentales de hemocro-
matosis, donde niveles inapropiadamente bajos de hepcidina 
permitían la absorción aumentada de hierro, mientras que 
la sobre-expresión de la misma conllevaba a deficiencia y 
anemia ferropénica.30 Sustanciales progresos se han logrado 
en esta área y el mecanismo de acción de la hepcidina ha sido 
mejor dilucidado, planteándose que niveles aumentados 
de hepcidina conllevan a la disminución de la absorción del 
hierro, debido a que éste péptido disminuye la actividad 
funcional del ferroportin 1 por medio de la unión directa 
con éste y posterior internalización y degradación en el 
citoplasma celular, por lo que el hierro queda atrapado 
dentro del enterocito, por no disponer de proteína que lo 
exporte hacia la sangre.30,31,33
Se ha demostrado a su vez, que en presencia de niveles 
elevados de hepcidina existe una retro-alimentación negativa 
sobre el DMT-1 intestinal, no estando claro si es un efecto 
directo de la misma (lo que sugeriría la producción de hep-
cidina a nivel intestinal), una consecuencia de su unión al 
ferroportina-1 del entericito, o ambos.33,34,35 La hepcidina igual-
mente bloquea a los transportadores ferroportina presentes 
en el hígado (depósito de hierro) y en el sistema retículo 
endotelial (reutilización de hierro) por lo que la liberación 
de hierro hacia la sangre se ve totalmente interrumpida en 
presencia de niveles elevados de hepcidina28,36 (Figura 6).
Figura 6. Visión general de la acción de la hepcidina sobre la regulación del metabolismo del hierro. (Modificado de Fleming 2005)
Claves: 1, receptor de transferrina 1; 2, receptor de transferrina 2; 3, HFE; 4, hemojuvelina (HJV) 5, ferroportina-1 (Ireg-1); 6, transportador de 
metales divalentes (DMT-1).
Fe2+
Fe2+
Fe2+
Fe2+
Hepcidina
Hepcidina
Transferrina
Enterocito
Hepatocito Macrófago
Inhibición
RBC
RBC
3
4
6
Ferritina
Ferritina
Hemosiderina
Ferritina
Hemosiderina
5
6
2 1
5
5
Anemia revista | 55
Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
La síntesis de hepcidina esta modulada tanto por los 
requerimientos de hierro del organismo, como por los es-
tados inflamatorios e infecciosos. Así sus niveles aumentan 
en la inflamación explicando por ello las anemias asociadas 
a las enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas y en 
la sobrecarga de hierro de origen no genético como ocurre 
con las transfusiones múltiples y disminuye en la anemia 
ferropénica, la hipoxia y el estrés oxidativo. Por otra parte, 
su deficiencia es característica de algunas hemocromatosis 
hereditarias.32 Se plantea que el disparador de la síntesis de 
hepcidina está relacionado con los RTf1 y RTf2 presentes 
a nivel del hígado, así como con los genes que codifican 
los receptores hemojuvelina (HJV) y HFE, asociados con 
la hemocromatosis juvenil y hemocromatosis hereditaria 
respectivamente (Figura 5). El primero de estos parece ser 
sensible a los niveles de transferrina y hierro presentes en 
sangre,28,29,30,31 de tal manera que cuando la relación Tf-diférrica/
RTf aumenta, se induce la expresión de la hepcidina y si por el 
contrario la relación Tf-diférrica/RTf disminuye, cesa la pro-
ducción hepática de hepcidina restaurándose en consecuencia 
la absorción de hierro. Es importante mencionar que el inicio 
de la absorción de hierro, luego de la disminución de los ni-
veles de hepcidina, no ocurre de manera inmediata, existiendo 
un retraso de unos 4-5 días, tiempo que tarda en disminuir la 
concentración de ARNm en el citoplasma. Si además existie-
se un estímulo inflamatorio a pesar de disminuir la relación 
Tf-diférrica/RTf, el retraso puede ser mucho mayor, ya que la 
hepcidina se comporta como un reactante de fase aguda. Más 
recientemente, se ha descrito una inhibición dosis-dependiente 
directa de la síntesis de hepcidina por los niveles de EPO; esto 
es, se diminuye la síntesis de hepcidina para permitir el aporte 
de hierro a la médula ósea estimulada por la EPO.39
El descubrimiento de las acciones de la hepcidina, así 
como de su mecanismo de acción y de los factores rela-
cionados con la expresión o supresión de su ARNm, han 
motivado una renovación completa en el conocimiento 
del metabolismo del hierro, considerándose que la misma 
actúa como una hormona de producción hepática, teniendo 
como grandes blancos al enterocito, hepatocito y al macró-
fago. Ha permitido igualmente ampliar el entendimiento de 
la sobrecarga de hierro e incluso se ha propuesto nuevas 
clasificaciones de las hemocromatosis hereditarias; del 
mismo modo se ha alcanzado una compresión de la etio-
patogenia de la anemia asociada a los trastornos crónicos 
y procesos inflamatorios, lo que conllevará en un futuro 
cercano al desarrollo de nuevas vías terapéuticas.
Otro mecanismo a destacar en la regulación del metabo-
lismo del hierro, es el relacionado con el enterocito, el cual 
expresa proteínas de gran importancia como el DMT-1, el 
Dcytb, ferritina y el RTf-1 que contienen IRE en sus ARNm 
que regulan la cantidad de proteína que se traduce y, por tanto, 
la cantidad de Fe que debe absorberse a nivel intestinal en 
respuesta a los cambios en los depósitos corporales de Fe.38 
El ente rocito recibe información del estado de dichos depósi-
tos a través de la interacción de la Tf-diférrica con el RTf-1 de 
la membrana basolateral; información que es recibida por las 
proteínas reguladoras del hierro (IRP-1 e IRP-2). Bajo condi-
ciones de depleción intracelular de hierro, ambas IRP actúany se unen a los IREs con alta afinidad. La unión de un IRP al 
IRE del ARNm de la ferritina impide su traducción, mientras 
que su unión a los IREs de los ARNms de Tf y DMT-1 los 
esta bilizan, lo que conduce a una traducción más eficien te. 
Por el contrario, cuando aumentan los niveles intra celulares 
de hierro, los IRPs se disocian de los IREs, siendo además el 
IRP-2 degradado por el proteosoma, y disminuye la expresión 
de RTf-1 y DMT-1, inhibién dose el transporte apical de Fe
2+
, 
mientras que aumen ta la de ferritina. Finalmente, tras la unión 
de la Tf-difé rrica al RTf-1 se produce la interacción de este 
complejo con el de HFE-ß2m y la inhibición de la cap tación 
apical de hierro heme por un mecanismo no completamente 
dilucidado20 (Figura 2).
En conclusión, gran cantidad de genes y proteínas se 
han identificado y descrito recientemente involucradas en 
la homeóstasis del hierro, conllevando a replantear los me-
canismos y modelos de control hasta entonces formulados 
y por tanto permitiendo una mejor compresión de cómo 
ante la ausencia de mecanismos que regulan la excreción 
de este mineral en el organismos es posible un adecuado 
balance influyendo sobre la absorción. 
3. PAPEL DE LAS ALtERAcIONES 
DEL MEtAbOLISMO FÉRRIcO EN LA 
FISIOPAtOLOGÍA DE LA ANEMIA 
PERIOPEOPERAtORIA
La eritropoyesis es el proceso por el cual se produce 
la proliferación y diferenciación de las células madres 
56 | Vol.1 Núm. 2 Octubre 2008
Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
eritropoyéticas para convertirse en eritrocitos ó hematíes. 
Cada día se renuevan alrededor del 1-1,5% de todos los 
eritrocitos circulantes. Este proceso, que se lleva a cabo en 
la médula ósea y tarda unos 5-7 días, finaliza con la libe-
ración de los reticulocitos que se convierten en eritrocitos 
maduros tras un día de circulación en sangre periférica. La 
eritropoyesis está regulada de forma muy estrecha, siendo 
la EPO, sintetizada y liberada por las células peritubulares 
intersticiales del riñón en respuesta a la hipoxia tisular, 
quien desempeña el papel principal.40 Sin embargo, para la 
que la eritropoyesis se desarrolle de una manera efectiva, 
además de EPO es necesario que haya un aporte adecuado 
de hierro, vitamina B12 y ácido fólico (Figura 7).
A veces, se produce déficit de vitamina B12 por la exis-
tencia de una dieta pobre en esta vitamina que se puede dar 
en los vegetarianos estrictos, éste se corrige administrando 
la vitamina por vía oral. Pero en la mayoría de los casos no 
podemos corregir la causa, por lo que el tratamiento del 
déficit de vitamina B12 se hará con cianocobalamina intra-
muscular (1 mg/semana durante 4 ó 6 semanas) seguida de 
una dosis de mantenimiento (1 mg/mes).41 El tratamiento 
con folato se hace generalmente con ácido fólico a dosis 
de 1 a 5 mg por vía oral durante 1 ó 2 meses, y debemos 
plantear un tratamiento de mantenimiento (e.g., 5 mg de 
ácido fólico una semana cada mes) si la causa persiste (ane-
mias hemolíticas, etc.).41 La fisiopatología y tratamiento de 
las deficiencias de vitamina B12 y folatos serán abordados 
en detalle en una próxima revisión. Por su parte y como 
se ha visto anteriormente, el hierro presenta un metabo-
lismo más complejo, está implicado en distintos tipos de 
anemia perioperatoria, y la corrección de su déficit es, a 
menudo, menos satisfactoria. Repasaremos brevemente 
algunas de ellas.
3.1. Fisiopatología de la anemia 
ferropénica
Como se ha comentado más arriba, para la eritropoyesis 
necesitamos diariamente unos 20-30 mg de hierro, el 99 
% del cual proviene del reciclado de la hemoglobina en las 
células del SRE. La absorción intestinal sólo aporta el 1 % 
restante, además de compensar las pérdidas diarias a través 
de heces y riñón. De modo que, cuando se produce un 
aumento de las demandas o un aumento de las pérdidas o 
una disminución de la absorción (Tabla 1) se ha de recurrir 
a los depósitos de hierro que irán disminuyendo.
El déficit de hierro presenta varios estadios, empezando 
por la depleción férrica, que es seguida por la eritropoyesis 
ferrópénica y acaba originando una anemia ferropénica 
cuando no se dispone del hierro suficiente para la síntesis 
de la hemoglobina5,23 (Figura 7). De hecho, y como se 
expone en un artículo sobre el tratamiento de la anemia 
perioperatoria en cirugía ortopédica y traumatología que 
aparece en este mismo número,42 la deficiencia de hierro 
Figura 7. Visión simplificada de la eritropoyesis y sus requerimientos.
EPO
EPO
EPO
BFU-E
CFU-E
Proeritroblasto
Reticulocito
Eritrocito
Ácido fólico
Vitamina B12
Médula 
ósea
Transferrina
Ferritina
Ferritina
Sangre 
periférica
Anemia revista | 57
Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
puede estar presente hasta en un 30% de los pacientes 
quirúrgicos no anémicos enviados al programa de predo-
nación de sangre autóloga. Además, no debe olvidarse que 
la pérdida perioperatoria de sangre comporta asimismo 
una pérdida aguda de hierro que puede estimarse en unos 
300-400 mg por litro de sangre perdida.
3.2. Fisiopatología de la anemia de 
trastorno crónico (ATC)
Es la anemia que se produce en los procesos inflama-
torios, en el cáncer y en los procesos infecciosos. En los 
últimos años se ha avanzado mucho en su conocimiento 
y sabemos que en su mecanismo de producción están im-
plicadas determinadas citocinas pro-inflamatorias (TNF, 
IL-1, IL-6 e interferón gamma) que provocan un triple 
efecto:5,19,23,32 1) La disminución de producción de EPO 
por las células peritubulares renales en respuesta a la dis-
minución de la masa eritrocitaria; 2) Una inhibición del 
efecto de la EPO sobre los precursores eritroides.(la EPO 
tienen un efecto anti-apoptótico sobre los progenitores 
eritroides, de modo que bajo su estímulo éstos proliferan 
y se diferencian; las citocinas pro-inflamatorias impiden 
este efecto, por lo que en la ATC se produce un estado 
pro-apoptótico); y 3) La ya mencionada mala utilización 
del hierro ocasionada por los niveles elevados de hepcidina 
al provocar éstos la inhibición de la absorción intestinal del 
Figura 8. Distintas etapas de la depleción férrica, en presencia o ausencia de anemia asociada trastornos inflamatorios crónicos 
(ATC)
Tabla 1. Principales causas de la deficiencia de hierro.
A. Aumento de las demandas 
Crecimiento durante la infancia y adolescencia. 
Tratamiento con agentes estimuladores de la 
eritropoyesis
B. Aumento de las pérdidas
Extracciones sanguíneas
Donación de sangre
Diálisis (especialmente hemodiálisis)
Hemorragias
Cirugía
Traumatismos 
Tracto gastrointestinal
Tracto genitourinario 
Tracto respiratorio
C. Ingesta insuficiente
Malnutrición
Dieta inapropiada con deficiencia de hierro y/o ácido 
ascórbico 
Malabsorción
Resección gástrica
Infección por Helicobacter pylori 
Síndromes malabsortivos (Enf. de Crohn y celiaquía)
Fármacos (Antiácidos y antisecretores gástricos)
Normal
Depleción 
férrica
Eritropoyésis 
ferropénica
Anemia 
ferropénica
Reservas 
Transporte 
Eritrocitos
Cirugía, Parto, 
Traumatismos, etc.
Aparato digestivo, 
Aparato reproductor
Artritis reumatoide, 
Cáncer, UCI, etc.
Crohn, C. Ulcerosa, 
Cáncer, UCI, etc.
Pérdidas agudas
Pérdidas crónicas
ATC
ATC + Ferropenia
58 | Vol.1 Núm. 2 Octubre 2008
Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
mismo y de su liberación desde los macrófagos; es decir, el 
hierro queda acantonado en estas células y no está disponi-
ble para la eritropoyesis. Además, la hepcidina contribuye a 
la inhibición de la acción de la EPO sobre los progenitores 
eritroides, especialmente cuando la EPO se encuentra en 
niveles bajos, como ocurre en la ATC (Figura 9).
3.3. Fisiopatología de la anemia relacionada 
con los episodios agudos (AREA)
El mecanismo es muy similar a la ATC, aunque la 
AREA se desarrolla de forma aguda en el contexto de 
pacientes sometidosa cirugía, pacientes con sepsis o 
pacientes en estado crítico.5,19,23,32 En estos pacientes la 
inflamación es temporal/transitoria (Respuesta de Fase 
Aguda), y los estudios de citocinas han demostrado la 
rapidez de estos cambios (p.e., la interleucina-1 y la 
interleucina-6 aumentan sus niveles pocas horas después 
de una cirugía), cuyas consecuencias serían similares a 
las vistas anteriormente: disminución de la síntesis y 
Figura 9. Mecanismos fisiopatológicos implicados en la ATC y la AREA.
acción de la EPO y reducción de la disponibilidad de 
hierro para la eritropoyesis.
Esta disponibilidad reducida de hierro (DRH) es similar al déficit 
funcional de hierro (DFH), característico de los pacientes en 
tratamiento con EPO, aunque se produce por un mecanismo 
diferente. La primera está producida por los cambios en los 
niveles de hepcidina que conduce al bloqueo de la absorción 
y redistribución del hierro en los procesos inflamatorios, 
mientras que el segundo esta motivado por una incapacidad 
de liberar hierro de los depósitos a la velocidad requerida para 
satisfacer las necesidades de una eritropoyesis acelerada. En 
cualquier caso, ambos mecanismos explican: 1) la necesidad de 
utilizar pruebas específcas de laboratorio para su diagnóstico, 
como la determinación del receptor soluble de transferrina 
(RsTf) y su ratio con la ferritina (RsTf/log Ft), el porcentaje de 
eritrocitos “hipocrómicos” o la hemoglobina reticulocitaria media 
(Tabla 2); y 2) la inutilidad de la administración de hierro oral 
y la posible eficacia de la administración de preparaciones de 
hierro endovenoso capaces de donar hierro directamente a 
la Tf plasmática.19,23,43
CANCER, INFLAMACIÓN, INFECCIÓN
Citocinas pro-inflamatorias
TNF-a IL-1 IFNg
Inhibición 
precursores 
eritroides
Inhibición 
producción y 
acción EPO
Inhibición 
eritropoyesis
ANEMIA
MALA UTILIZACIÓN 
DEL HIERRO
Secuestro 
férrico en 
macrófagos
Inhibición 
absorción 
hierro
Hepcidina
Reactantes fase aguda
Anemia revista | 59
Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria
A. Pruebas que proporcionan evidencia de la 
depleción de hierro corporal.
Hierro sérico
Transferrina (Tf)
Capacidad total de fijación de hierro (TIBC)
Indice de saturación de transferrina (IST)
Ferritina (Ft)
Receptor soluble de transferrina (RsTf) 
Ratio sTfR/Ft (sTfR/log Ft)
Hierro medular (Tinción de Pearls)
B. Pruebas que reflejan la existencia de 
eritropoyesis ferropénica
Hemoglobina (Hb)
Volumen Corpuscular Medio (VCM)
Hemoglobina Corpuscular Media (HCM)
Variabilidad del tamaño eritrocitario (ADE)
Hemoglobina corpuscular media (HCM)
Porcentaje de eritrocitos hipocrómicos
Hemoglobina reticulocitaria media
Tabla 2. Principales pruebas de laboratorio para el diagnóstico 
de la deficiencia de hierro.
cONcLUSIONES
Como el lector habrá podido comprobar a lo largo de 
estas páginas, el metabolismo del hierro es enormemente 
amplio y, por tanto, hay algunas áreas importantes del mis-
mo que no se han abordado con la suficiente amplitud en 
esta revisión (e.g., las sobrecargas de hierro), centrándonos 
en aquellos aspectos relacionados con la anemia que han 
sido esclarecidos recientemente. También podríamos espe-
cular sobre cuales serán, de entre las áreas del metabolismo 
del hierro que afectan a nuestros pacientes anémicos, las 
que van a recibir más atención en los próximos años. De 
acuerdo con Andrews,44 una posible lista podría incluir: 
1) un resurgimiento del interés por las deficiencias de 
hierro, incluyendo las interacciones entre el genoma y el 
medio ambiente que hacen que algunos individuos sean 
especialmente susceptibles de sufrir estas deficiencias (e.g., 
los pacientes con Helicobacter pylori), y el desarrollo de 
nuevas fórmulas de repleción por vía oral; 2) un conoci-
miento aún más profundo de la fisiopatología de la ATC, 
de la anemia del anciano y de la anemia relacionada con 
los tumores sólidos, que probablemente permitirá el desa-
rrollo de mejores estrategias de tratamiento de las misma; 
y 3) la influencia del status férrico en la funcionalidad del 
sistema inmunitario y en el desarrollo de patologías neuro-
degenerativas. 
En definitiva, si nuestro conocimiento de la biología 
del hierro ha experimentado una verdadera revolución en 
la última década, es altamente probable que en la próxima 
se realicen nuevos descubrimientos de los que se podrán 
beneficiar prácticamente todas las áreas de la Medicina.
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