Hierro (actualizaciones del metabolismo)

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Actualizaciones en el metabolismo del hierro. Dr. Guillermo Moscatelli 
 
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ACTUALIZACIONES SOBRE EL METABOLISMO DEL HIERRO 
 
• RTf (receptor de transferrina): indispensable para la internalización del hierro en las 
células. 
 
• IRP: proteínas reguladoras del hierro que se unen a los elementos de respuesta al hierro 
(IRE) de los ARN mensajeros de las proteínas implicadas en el metabolismo del hierro. 
 
• IRE: son estructuras lazo-tallo localizadas en las regiones 5' o 3' no traducidas de los ARNm 
(5' o 3' UTR) que codifican las proteínas que intervienen en el metabolismo del hierro. Las 
IRP trabajan en conjunto con estos elementos para monitorear y responder a los cambios 
en la cantidad de hierro quelable en el ambiente intracelular conocido como 
compartimiento pool de hierro lábil. A través de la interacción de las IRPs con los IREs, la 
incorporación de hierro vía transferrina aumenta por estabilización del ARNm del RTf, 
mientras el almacenamiento como ferritina disminuye por bloqueo de la traducción del 
ARNm de esta proteína. Estos eventos resultan en un aumento del pool de hierro lábil. 
Inversamente, la incorporación de transferrina disminuye y el nivel de ferritina aumenta 
cuando la concentración intracelular de hierro es elevada. 
 
• HFE: identificada en 1996 como producto del gen de la hemocromatosis hereditaria, es 
considerada una proteína atípica del sistema mayor de histocompatibilidad. No une 
péptidos ni desempeña ningún papel conocido en el sistema inmune, aunque su 
estructura tiene gran homología con las proteínas clase I del sistema inmune, incluida la 
existencia en su estructura de la hendidura o sitio para la presentación de antígenos. 
Tampoco une ni transporta hierro. Sin embargo, influye en su absorción, pues se asocia de 
forma pH dependiente con el RTf, disminuyendo la afinidad de este por la transferrina 
cargada, con la que compite por su unión al receptor. Debido a su vinculación con la vía de 
incorporación de hierro mediada por la transferrina y su localización en los endosomas y la 
cara basolateral de los precursores enterocíticos, se plantea que HFE puede ser un sensor 
de las reservas corporales de hierro, e incluso se ha sugerido que la relación HFE/RTf es 
crítica para el mantenimiento de la homeostasia del hierro. Se ha comunicado que es el 
gen más comúnmente mutado en la hemocromatosis hereditaria clásica. La mayoría de los 
pacientes con hemocromatosis tipo I son homocigotos para un alelo único que contiene la 
sustitución de cisteína por tirosina en el codon 282 (C282Y) de esta proteína. Esta 
mutación impide la formación de un puente disulfuro intramolecular crítico para la 
expresión de la proteína y para la interacción de esta con el RTf, lo que implica la pérdida 
parcial de la función de la proteína. Además, se han descrito otras mutaciones y 
polimorfismos del gen como son: H63D, S65C, I105T y G93R.6 En fecha reciente, se ha 
sugerido que HFE normalmente facilita más que obstaculiza la incorporación celular de 
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hierro unido con la transferrina mediada por el RTf, y parece que HFE puede también unir 
otras proteínas o ejercer efecto directo sobre el transporte endosomal del mineral. 
 
• DMT1: esta proteína era conocida anteriormente por las siglas en inglés Nramp2 (natural 
resistance associated macrophage protein) o DCT1 (divalent cation transporter); es el 
primer transportador de hierro caracterizado al nivel molecular en mamíferos. Esta 
transfiere el hierro a través de la membrana apical de la célula absortiva y hacia su interior 
a través de un proceso acoplado a protones, por lo que se plantea que actúa en 2 puntos 
diferentes: como transportador responsable de la absorción de hierro en el intestino y en 
la movilización del mineral a partir de los endosomas durante el ciclo de la transferrina, 
donde transporta el hierro liberado hacia el citoplasma de los precursores eritroides. 
Tiene la singularidad de no ser específico para el hierro, sino que además transporta desde 
la luz intestinal al interior celular otros metales pesados como manganeso, cobalto, cobre, 
zinc, cadmio y plomo. Sin embargo, no transporta calcio ni magnesio. La expresión de esta 
proteína es regulada por las reservas corporales de hierro, pero también responde al nivel 
de hierro dietético, y puede ser controlada por mecanismos pos-traduccionales , ya que 
contiene un IRE en su región 3'UTR, lo que es indicativo de que puede degradarse en el 
contexto de un pool de hierro libre elevado, como ocurre con el mensajero del RTf 1. 
 
• RTf2: este receptor fue clonado en 1999 por 2 grupos independientes; es una proteína 
transmembrana de tipo II estructurada en un dominio citoplasmático N- terminal, un 
pequeño dominio transmembrana y un ectodominio C- terminal grande. Tiene el 66 % de 
homología con el RTf1 y el 45 % de identidad de aminoácidos con el ectodominio de este 
receptor. Aunque ambos receptores son capaces de transportar hierro unido a la 
transferrina al interior celular, sus propiedades difieren; así por ejemplo: el RTf tiene una 
menor afinidad por la holotransferrina que el RTf 1, con el que forma un heterodímero; 
además el RTf 2 no se une al HFE. El patrón de expresión del RTf 2 es elevado en el hígado 
y en las células mononucleares de sangre periférica, a diferencia del RTf 1, cuya expresión 
hepática es mucho menor. Resulta importante señalar la expresión del RTf 2 en líneas 
celulares K562 y en blastos leucémicos, especialmente de tipo M6, pues este receptor no 
se expresa en ninguna etapa de diferenciación en células eritroides. Ambos receptores 
difieren también en su respuesta a los cambios en el nivel de hierro celular, ya que como 
el ARNm del RTf 2 no contiene IRE en su región 3'UTR, sus niveles de ARNm y proteínas 
varían poco con los cambios en los niveles de hierro. Sin embargo, se plantea que puede 
mediar la incorporación celular de hierro en proporción directa a la saturación de 
transferrina plasmática, lo que implica que se comporta como un sensor de la saturación 
de transferrina. Además, a partir de datos experimentales, se ha planteado que contribuye 
a modular la producción de hepcidina, e incluso se ha sugerido que actúa por encima de la 
HFE y la HJV en la cascada de señales de inducción de la hepcidina. La función exacta del 
RTf 2 en el metabolismo del hierro es aún desconocida. Sin embargo, es evidente que esta 
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es importante para el mantenimiento de la homeostasia del hierro, pues mutaciones casi 
todas privadas (la más conocida es Y250X) en el gen de este receptor, son la causa de una 
variante de hemocromatosis humana no vinculada al HFE, denominada hemocromatosis 
hereditaria tipo 3 (OMIM 604250, del inglés o nline M endelian i nheritance in m an). 
 
• Hefastina: se descubrió en 1999; constituye un importante punto de unión del 
metabolismo de 2 importantes micronutrientes: el cobre y el hierro. Su clonaje enfatizó la 
importancia del cobre en la transferencia de hierro del enterocito al plasma. Es una 
proteína rica en cobre, similar a la ceruloplasmina plasmática, con la que tiene una 
significativa homología estructural y probablemente funcional. Se plantea que actúa como 
una ferrooxidasa necesaria para el egreso de hierro del enterocito a la circulación. Su 
expresión es elevada en el intestino, específicamente en las vellosidades intestinales, no 
así en las criptas celulares, lo que confirma su papel crucial en el eflujo de hierro del 
enterocito al plasma. En su porción C- terminal tiene un dominio de anclaje a membrana 
que puede orientar la actividad ferrooxidasa sobre la superficie celularo en el interior de 
las vesículas, para actuar conjuntamente con un exportador de hierro. La deleción del 
aminoácido 194 de esta proteína es responsable del fenotipo sla (sex linked anemia) 
obtenido en ratones, y se plantea que previene la oxidación del hierro y el consiguiente 
transporte del mineral a través de la membrana basolateral del enterocito. Sin embargo, 
aún no se conoce si la actividad oxidasa de la hefastina determina la selectividad de un 
transportador basolateral específico o de otras proteínas transportadoras de hierro, o si 
mantiene un gradiente de concentración de hierro ferroso a través de la membrana 
basolateral. No obstante, se ha planteado que la hefastina forma parte, junto con el 
DMT1, de una vía de incorporación de hierro regulada por el HFE, y que las mutaciones en 
esta proteína podrían disminuir o exacerbar el fenotipo de hemocromatosis hereditaria. 
 
• Ferroportina: esta proteína se aisló y caracterizó en el 2000; es también conocida como 
Ireg1 (iron-regulated transporter 1) y MTP1 (metal transporter protein). Es la primera 
proteína transportadora de hierro para el egreso transmembrana del mineral identificada 
en vertebrados. Se expresa en tejidos involucrados en la homeostasia del hierro, incluido 
el sistema retículo endotelial (SRE) maduro y en desarrollo, el hígado, el duodeno 
(especialmente en las células absortivas maduras de las vellosidades), en el útero de 
embarazadas y en los músculos y las células del sistema nervioso central de embriones. 
Este transportador es una proteína transmembrana multimérica regulada por hierro, que 
se localiza en la membrana basolateral de las células del epitelio duodenal y en el 
compartimiento citoplasmático de células del SRE, donde tiene una distribución 
predominantemente basolateral. No obstante, puede encontrarse en el citoplasma basal y 
apical de estas células. Está relacionada con la familia de los transportadores divalentes 
del DMT1 y como transportador de membrana de hierro ferroso requiere una actividad 
ferrooxidasa, para lo que se acopla a la hefastina. La existencia de un IRE en la región 
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5'UTR del ARNm de la ferroportina indica una regulación dependiente de hierro semejante 
a la de la ferritina. Asimismo, se ha observado que la expresión de esta proteína en hígado 
y duodeno es regulada por el hierro de forma recíproca y que la sobreexpresión en 
cultivos celulares conduce a la depleción intracelular del mineral. Se plantea que tiene una 
función clave en 2 aspectos diferentes de la homeostasia del hierro: la absorción del 
mineral por los enterocitos duodenales y la liberación de las reservas corporales por 
células retículoendoteliales, por lo que se postula como el principal y único exportador de 
hierro que funciona en estos 2 puntos claves del metabolismo férrico. Recientemente se 
ha planteado que la ferroportina es esencial para el reciclaje del hierro hemo por los 
macrófagos. La ferroportina además es la tercera proteína que constituye otro sitio de 
defecto en pacientes con hemocromatosis hereditaria, e incluso se describe la 
hemocromatosis hereditaria 4 o la enfermedad de ferroportina como entidad autosómica 
dominante (OMIM 606069).32 Las mutaciones más frecuentemente descritas son A77D, 
N144D, N144T, G323V, G490D, D157G, Q182H, entre otras. 
 
• Hepcidina: se aisló y purificó en el 2000 por 2 grupos independientes a partir de fluidos 
biológicos en los que investigaban propiedades antimicrobianas. Es una pequeña hormona 
peptídica de 20-25 aminoácidos perteneciente a la familia de las defensinas, péptidos 
antimicrobianos ricos en cisteínas. Además es un regulador central del metabolismo del 
hierro y se ha comprobado su implicación en desórdenes comunes de este metabolismo, 
como la hemocromatosis hereditaria y la anemia de los procesos crónicos. Esta proteína es 
producida exclusivamente en el hígado y secretada a la circulación en respuesta a la 
inflamación o al aumento de las reservas de hierro. Se ha observado que su excreción 
correlaciona bien con los niveles de ferritina sérica, usualmente aumentados en la 
sobrecarga de hierro y en la inflamación. Además se ha encontrado correlación inversa 
entre los niveles de transcripción de hepcidina y la saturación de transferrina férrica y 
correlación significativa con el RTF 2, independientemente del estado de hierro. Por otra 
parte, la deficiencia o ausencia de este péptido conduce a la sobrecarga de hierro y su 
sobreexpresión a la anemia. La expresión del ARNm se correlaciona con la disponibilidad 
de hierro para la eritropoyesis más que con las reservas del mineral, de ahí que se plantee 
que la hepcidina es regulada primariamente por la disponibilidad de hierro para el eritrón. 
A diferencia de otras proteínas implicadas en el metabolismo del hierro, no contiene IRE 
reconocible en su ARNm. Dentro de la homeostasia del hierro, se plantea que la hepcidina 
es un regulador negativo de la absorción intestinal del mineral y de la liberación del hierro 
por los macrófagos. No es raro entonces que sus principales dianas celulares sean los 
enterocitos de las vellosidades intestinales, los macrófagos del SRE y los hepatocitos. En 
relación con su papel como señal reguladora de la absorción, se conoce que sus niveles 
transcripcionales son afectados por los mismos cuatro factores que influyen sobre la 
absorción de hierro de la dieta: el nivel de eritropoyesis, las reservas de hierro, la hipoxia y 
la inflamación. Recientemente, se ha planteado que la hepcidina disminuye la actividad 
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funcional de la ferroportina, con lo que controla la exportación del hierro celular. La 
hepcidina se une con la ferroportina e induce su internalización y degradación, lo que trae 
como resultado la retención celular del hierro como consecuencia de la disminución de la 
exportación del mineral. Teniendo en cuenta todas las características de esta pequeña 
molécula, se ha sugerido que es un excelente candidato como molécula señal de tipo 
humoral, ya que es sensible a cambios mínimos en el metabolismo del hierro y tiene una 
corta vida media en plasma. 
 
• Hemojuvelina: es la más reciente de las nuevas proteínas vinculadas al metabolismo del 
hierro; fue descubierta en el 2004; su gen es el responsable de la hemocromatosis juvenil 
ligada al 1q. Su descubrimiento y asociación con esta enfermedad resultan de gran 
importancia no solo en el diagnóstico de esta, sino para avanzar en el entendimiento de 
los complejos mecanismos que regulan el metabolismo del hierro. Aunque su función 
fisiológica permanece sin esclarecer, se piensa que junto al HFE y al RTf2, puede ser uno 
de los elementos de la cascada de señalización que controla la expresión de la hepcidina, 
como puede deducirse del hecho de que pacientes deficientes de HFE y HJV no 
manifiestan aumento de la producción de hepcidina en respuesta a la sobrecarga de 
hierro. La expresión de esta proteína es fundamentalmente en el hígado, el corazón y el 
músculo esquelético, lo que sugiere que su participación en la localización del hierro 
pudiera ser extendida a otros tejidos además del hígado. Aunque la secuencia de esta 
proteína no tiene rasgos característicos que expliquen su papel en el metabolismo del 
hierro, se plantea que es una proteína transmembrana que contiene en su estructura un 
anclaje GPI en su porción C- terminal, lo que implica que puede presentarse en forma 
soluble o asociada a células; un motivo RGD (arginina -glicina- aspártico) y un dominio 
parcial de factor von Willebrand tipo D. La presencia de los motivos RGD ha sido 
observada en proteínas de la superficie celular que interactúan con las integrinas durante 
la interacciónproteína-célula y célula-célula. Se plantea que hay una extraordinaria 
heterogeneidad de alelos en la hemocromatosis debida a mutaciones en el gen HJV, pues 
la mayoría de las mutaciones de este gen son raras y privadas. Muchas de estas 
mutaciones generan codons de terminación prematura o sustituciones de aminoácidos 
que afectan residuos conservados de esta proteína. Aunque hasta el momento hay 
descritas aproximadamente 24 mutaciones del gen, la más frecuente es la G 320V y más 
recientemente se ha descrito la Q 116X. 
 
• La identificación y caracterización de estas proteínas ha conducido inevitablemente a la 
modificación de los modelos clásicos de regulación de la homeostasia del hierro. Así, 
actualmente es un hecho casi indiscutible el papel central del hígado en determinar 
cuánto hierro se absorbe en el intestino y su influencia en la liberación del mineral a partir 
de los sitios de reserva. Además, hay que tener en cuenta que no se conocen mecanismos 
fisiológicos que regulen la pérdida de hierro, por lo que la homeostasia de este mineral 
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dependerá de la retroalimentación que se establece entre las necesidades corporales y la 
absorción intestinal de hierro. 
 
• Como sabemos, la tasa de absorción de hierro es afectada por una serie de factores que 
pueden actuar simultáneamente y algunos están interrelacionados entre sí. Así por 
ejemplo, la absorción de hierro aumenta con la disminución de las reservas corporales del 
mineral, el aumento de la actividad eritropoyética, la anemia o la hipoxemia, e 
inversamente, disminuye en presencia de la inflamación, proceso que contribuye a la 
anemia de los procesos crónicos. 
 
• La absorción de hierro ocurre casi exclusivamente en el duodeno y sigue una secuencia de 
pasos que incluyen la reducción del hierro de los alimentos de su estado férrico a ferroso, 
la internalización apical del mineral, el almacenamiento intracelular o el tráfico 
transcelular y la liberación basolateral. En todos estos eventos es indispensable la 
actuación de las proteínas implicadas en el metabolismo del hierro, tanto las nuevas como 
las tradicionalmente conocidas. 
 
• El primer paso del proceso absortivo es la reducción del hierro férrico a ferroso, que 
ocurre por la actividad ferrireductasa del citocromo b duodenal al nivel del borde en 
cepillo del enterocito. Una vez en estado ferroso, el hierro es transportado a través de la 
membrana plasmática al interior celular por el DMT 1. Dentro del enterocito, el mineral 
puede tener 2 destinos: ser almacenado como ferritina y excretado en las heces cuando se 
produce la descamación de los enterocitos senescentes, o puede ser transferido a través 
de la membrana basolateral al plasma a través de la ferroportina, proceso en el que se 
requiere la actividad ferrooxidasa de la hefastina. La expresión de cada uno de los genes 
involucrados en estos pasos está sujeta a regulación, y los cambios en su expresión han 
sido examinados en diferentes condiciones clínicas; entre las que la mejor caracterizada es 
la anemia por deficiencia de hierro, en la que se ha observado la elevación de los niveles 
de ARNm y de proteínas del DMT 1, del citocromo b duodenal y de la ferroportina. 
 
• En el enterocito duodenal el Fe 3+ de la dieta es reducido a Fe 2+ por la óxido- reductasa 
férrica citocromo b duodenal (itbD), internalizado por el transportador de metales 
divalentes (DMT1), oxidado por la hefastina y liberado a la circulación por la ferroportina 
(Fpn). En los macrófagos, el hierro liberado en la lisis de los eritrocitos senescentes es 
almacenado como ferritina u oxidado y exportado a la circulación a través de la 
ferroportina. El hepatocito toma el hierro de la circulación como hierro libre o unido a la 
transferrina a través de los receptores de transferrina (TfR1 y TfR2). El TfR2 sirve como 
sensor del hierro circulante unido a la transferrina y modula la expresión de la hepcidina. 
La expresión de la hepcidina es también modulada por el HFE y la hemojuvelina (HJV). La 
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hepcidina es secretada a la circulación donde disminuye la liberación del hierro mediada 
por la Fpn en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos (líneas discontinuas). 
 
• Una vez liberado a la circulación, el hierro se une con la transferrina y es transportado a los 
sitios de utilización y almacenamiento. La producción de hemoglobina por el eritrón es el 
principal consumidor de hierro, de ahí la mayor expresión del RTf en los precursores 
eritroides, lo que asegura el suministro de hierro necesario. Este hierro hemoglobínico 
está en un recambio continuo, pues los eritrocitos senescentes son fagocitados por los 
macrófagos del SRE, donde son lisados por los fagosomas. El hierro que es liberado al 
citoplasma del macrófago, por mecanismos aún desconocidos, es exportado por la 
ferroportina, asistida por la actividad ferrooxidasa de la ceruloplasmina plasmática. Los 
macrófagos pueden también incorporar el hierro de la transferrina, transportarlo a través 
de la membrana endosomal vía DMT 1 e incorporarlo en ferroproteínas como la ferritina. 
 
• Por su parte, los hepatocitos toman el hierro circulante de la sangre portal, bien sea como 
hierro libre o unido con la transferrina, lo almacenan como ferritina y lo liberan vía 
ferroportina cuando hay aumento de las demandas del mineral. 
 
• Teniendo en cuenta la relevancia de la ferroportina en la liberación o exportación de 
hierro a partir de los enterocitos, los macrófagos y los hepatocitos, se ha planteado que 
esta proteína es un elemento determinante de la homeostasia del hierro. 
 
• El descubrimiento de la hepcidina reveló la importancia del hígado en el monitoreo del 
estado de hierro corporal y en la modulación de la liberación del hierro celular mediada 
por la ferroportina, pues la hepcidina disminuye la actividad funcional de la ferroportina 
mediante la unión directa a esta proteína, que conduce a la internalización y degradación 
de la ferroportina. En el enterocito, esta acción podría disminuir el transporte basolateral 
del hierro y así disminuir la absorción del mineral. Por su parte, en los macrófagos y 
hepatocitos, la hepcidina puede guiar a la exportación del hierro y a la disminución de las 
reservas del mineral. 
 
• La expresión de la hepcidina en el hígado es regulada por los mismos factores que afectan 
la absorción del hierro, por lo tanto, cuando alguno de estos factores se altera, la 
absorción de hierro varía inversamente con la expresión hepática de la hepcidina.49 
Además la expresión de esta proteína es afectada por el RTf 2, la HFE y la HJV. Se ha 
planteado que estas moléculas operan por encima de la hepcidina, y que la ferroportina 
está por debajo de esta molécula en la ruta de control de la homeostasia del hierro. 
 
• Actualmente se plantea que el hepatocito no solo es el sitio de almacenamiento de los 
depósitos de hierro, sino que es el centro de control del mantenimiento de la homeostasia 
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de este mineral, pues él recibe múltiples señales relacionadas con el balance del hierro y 
es el responsable de del control transcripcional de la hepcidina. 
 
• Las alteraciones en la regulación de la hepcidina han sido estudiadas fundamentalmente 
en 2 condiciones clínicas: la hemocromatosis hereditaria y la anemia de los procesos 
crónicos. Las variaciones de la homeostasia del hierro observadas en estas entidades son 
contrarias. Así, la expresión de la hepcidina es extremadamente baja en pacientes con 
hemocromatosis, mientras está aumentada en pacientes conestados inflamatorios. En la 
hemocromatosis hereditaria hay un incremento de la absorción del hierro dietético, una 
escasez relativa de hierro en los macrófagos del SRE y un aumento de la saturación de la 
transferrina circulante, lo que hace que los hepatocitos se carguen con hierro 
probablemente porque la incorporación de hierro de la circulación excede la exportación 
mediada por la ferroportina. Por el contrario, en la anemia de los procesos crónicos, la 
retención de hierro por los enterocitos duodenales y los macrófagos conduce a una 
saturación de la transferrina marcadamente disminuida, a una eritropoyesis restringida de 
hierro y a una anemia de ligera a moderada. Así, la hepcidina ofrece una explicación 
unificada para las alteraciones del metabolismo del hierro observadas en estas 2 
condiciones clínicas. 
 
• Indiscutiblemente, en los últimos años se han producido notables avances en la 
comprensión de los mecanismos que regulan la homeostasia del hierro. Sin embargo, 
existe consenso en que aún quedan muchas interrogantes acerca de cómo son reguladas 
la absorción y distribución del hierro. Algunas de ellas son: cuál es el mecanismo molecular 
por el que HFE, RTf 2 y HJV influyen sobre la expresión de la hepcidina; qué influencia 
tiene la expresión de HFE en otras células sobre la homeostasia del hierro; qué otros genes 
están involucrados en el metabolismo de este mineral, como el transportador del hemo o 
las proteínas participantes en el tráfico intracelular; y más futurista aún, el posible 
potencial terapéutico para los antagonistas de la hepcidina en el tratamiento de la anemia 
de los procesos crónicos o la posible utilización de hepcidina exógena en el tratamiento de 
la hemocromatosis hereditaria. 
 
 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. Roy CN, Enns CA. Iron homeostasis: new tales from the crypt. Blood 2000 ;93:4020-7. 
2. Beaumont C. Molecular mechanisms of iron homeostasis. Med Sci 2004;20:68-72. 
3. Cazzola M. Novel genes, proteins and inherited disorders of iron overload: iron metabolism is less 
boring than thought. Haematologica 2002;87:115-6. 
4. Hentze MW, Kuhn LC. Molecular control of vertebrate iron metabolism: mRNA-based regulatory 
circuits operated by iron, nitric oxide and oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ;93:8175-
82. 
Actualizaciones en el metabolismo del hierro. Dr. Guillermo Moscatelli 
 
9 
 
5. Eisenstein RS, Blemings KP. Iron regulatory proteins, iron responsive elements and iron 
homeostasis. J Nutr 1998;128:2295-8. 
6. Roy CN, Andrews NC. Recent advances in disorders of iron metabolism: Mutations, mechanisms 
and modifiers. Hum Mol Genet 2001;10:2181-6. 
7. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class I 
like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis . Nat Genet 1996;13:399-408. 
8. Feder JN, Penny DM, Irrinki A, Lee VK, Lebron JA, Watson N. The hemochromatosis gene product 
complexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding. Proc Natl Acad Sci 
USA 1998 ;95:1472 -7. 
9. Gross CN, Irrinki A, Feder JN, Enns CA. Co-trafficking of HFE, a nonclassical major 
histocompatibility complex class I protein, with the transferrin receptor implies a role in intracellular 
iron regulation. J Biol Chem 1998;273:22068-74. 
10. Waheed A, Grubb JH, Zhou XY, Tomatsu S, Fleming RE, Costaldi ME, et al. Regulation of 
transferrin-mediated uptake by HFE, the protein defective in hereditary hemochromatosis . Proc Natl 
Acad Sci USA 2002 ;99:3117-22. 
11. Zhang AS, Davies PS, Carlson HL, Enns CA. Mechanisms of HFE-induced regulation of iron 
homeostasis: Insights from the W81AHFE mutation. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:9500-5. 
12. Davies PS, Zhang AS , Anderson EL, Roy CN, Lampson MA, Mc Graw TE, et al. Evidence for the 
interaction of the hereditary haemochromatosis protein HFE, with the transferrin receptor in the 
endocytic compartments. Biochem J 2003 ;373:145 -53. 
13. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis - A new look at an old disease. New Engl J Med 2004 
;350:2383 -97. 
14. Fleming MD, Romano MA, Su MA Garrick LM, Garrick MD, Andrews NC. Nramp 2 is mutated in 
the anemic Belgrade (b) rat: Evidence of a role for Nramp 2 in endosomal iron transport. Proc Natl 
Acad Sci USA 1998;95:1148 -53. 
15. Fleming MD, Trenor CC III, Su MA, Foernzler D, Beier DR, Dietrich WF, Andrews NC. Microcityc 
anaemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene. Nat Genet 1997;16:383 
-6. 
16. Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV, Gunshin Y, Romero MF, Boron WF, et al. Cloning and 
characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter . Nature 1997 ;388:482 -8. 
17. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999;341:1986 -95. 
18. Camaschella C. Why do humans need two types of transferrin receptor? Lessons from a rare genetic 
disorder. Haematologica 2005;90:296 . 
19. West AP, Bennett MJ, Sellers VM, Andrews NC, Enns CA, Bjorkman PJ. Comparison of the 
interactions of transferrin receptor and transferrin receptor 2 with transferrin and the hereditary 
hemochromatosis protein HFE. J Biol Chem 2000 ;275:38135-8. 
20. Fleming RE, Ahmann JR, Migas MC, Waheed A, Phillip H, Kawabata H, et al. Targeted 
mutagenesis of the murine transferrin receptor 2 gene produces hemochromatosis . Proc Natl Acad 
Sci USA 2002 ;99:10653-8. 
21. Kallia P, Samara M, Stamatopoulos K, Belessi C, Stavroyanni N, Tsompanakou A, et al. Molecular 
evidence for transferrin receptor 2 expression in all FAB subtypes of acute myeloid leukemia . Leuk 
Res 2003 ;27:1101-3. 
22. Wallace DF, Summerville L, Lusby PE , Subrammaiam VN. First phenotypic description of 
transferrin receptor 2 knockout mouse and the role of hepcidin. Gut 2005;54: 980-6. 
23. Camaschella C, Roetto A, Cali A, De Gobbi M, Garozzo G, Corella M, et al. The gene TfR2 is 
mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nat Genet 2000;25:14 -5. 
24. Roetto A, Daraio F, Alberti F, Porporato P, Cali A, De Gobbi M, Camaschella C. Hemochromatosis 
due to mutations in transferrin receptor 2. Blood Cell Mol Dis 2002 ;29:465 -70. 
25. Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, Cowley L, Askwith C, Libiana N, et al. Hephaestin , a 
ceruloplasmin homologue in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse. Nat Genet 
1999;21:195-9. 
26. Levy JE, Montross LK, Cohen DE, Fleming MD, Andrews NC. The C282Y mutation causing 
hereditary hemochromatosis does not produce a null allele. Blood 1999;94:9-11. 
Actualizaciones en el metabolismo del hierro. Dr. Guillermo Moscatelli 
 
10 
 
27. Abboud S, Haile DJ. A novel mammalian iron-regulated protein involved in the intracellular iron 
metabolism. J Biol Chem 2000;275:19906-12. 
28. Donovan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J, et al. Positional cloning of 
zebrafish ferroportin 1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000;403:776-81. 
29. Mckie AT, Marcioni P, Ralfs A, Brennan K, Wehr K, Barrow D, et al. A novel duodenal iron-
regulated transporter, IREG1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation. Mol 
Cell 2000;5:299-309. 
30. Beaumont C, Canonne-Hergaux F. Erythrophagocytosis and recycling of heme iron in normal and 
pathological conditions, regulation by hepcidin . Transfus Clin Biol 2005;12:123 -30. 
31. Montosi G, Donovan A, Totaro A, Garuti C, Pignotti E,Cassanelli S, et al. Autosomal -dominant 
hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11A3) gene. J Clin Invest 
2001;108:619 -23. 
32. Fleming RE, Sly WS. Ferroportin mutation in autosomal dominant hemochromatosis loss of 
function, gain in understanding. J Clin Invest 2001 ;108:521 -2. 
33. De Domenico I, Mc Vey D,Nemeth E, Vaughn MB, Musci G, Ganz T, Kaplan J. The molecular 
basis of ferroportin-linkedhemochromatosis . Proc Natl Acad Sci USA2005 ;102:8955-60. 
34. Forrellat M, Fernández N. Hepcidina : nueva molécula, nuevos horizontes. Rev Cubana Hematol 
Inmunol Hemoter 2004; 20(3). Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol20_3_04/hih03304.htm 
35. Pigeon C, Ilyin G, Courseland B, Leroyer P,Turlin B, Brissot P, Loreal O. A new mouse liver-
specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin , is 
overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001;276:7811-9. 
36. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Brigard X, Devaux I, et al. The gene encoding the iron 
regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia , hypoxiaand inflammation. J Clin Invest 2002 
;110:1037-44. 
37. Dallalio G, Fleury T, Means RT. Serum hepcidin in clinical specimens. Br J Haematol 
2003;122:996-1000. 
38. Gehrke SG, KulaksezH , Hemann T, Riedel HD, Bents K, Veltkamp C, Stremmel W. Expression of 
hepcidin in hereditary hemochromatosis: evidence for a regulation in response to the serum 
transferrin saturation and to non- transferrin -bound iron. Blood 2003;102:6371-6. 
39. Roy CN, Weinstein DA, Andrews NC. 2002 E. Mead Johnson Award for Reasearch in Pediatrics 
Lecture: The molecular biology of the anemia of chronic disease: A hypothesis. Pediatr Res 2003 
;53:507-12. 
40. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. 
Blood 2003;103:783-8. 
41. Nemeth E, Tuttle MS, Pwelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward D, et al. Hepcidin regulates 
cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004;306:2090-
3. 
42. Ajioka R, Kushner J. Another link in the chain. Blood 2004;103:2439-40. 
43. Daraio F, Ryan E, Gleeson F, Roetto, Crowe J, Camaschella C. Juvenil hemochromatosis due to 
G320V/Q116Vcompoundheterozygosity of hemojuvelin in an Irish patient. Blood Cells Mol Dis 
2005;35:174-6. 
44. Celec P. Hemojuvelin: A supposed role in iron metabolism one year after its discovery. J Mol Med 
2005;83:521-5. 
45. Nemeth E, Valore EV, Terreto M, Sciller G, Lichtenstein A, Ganz T. Hepcidin , a putativemediator 
of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood 2003;101:2461-3. 
46. Rodríguez Martínez A, Niemela O, Parkkila S. Hepatic and extrahepatic expression of the new iron 
regulatory protein hemojuvelin . Haematologica 2004 ;89:1441-5. 
47. Giancatti FG, Ruoslahti E. Integrin signaling . Science 1999;285:102 -32. 
48. Robson KJH, Merryweather -Clarke AT, Cadet E, Viprakasit V, Zaahl MG, Pointon JJ. Recent 
advances in understanding hemochromatosis : A transition state. J Med Genet 2004;41:721-30. 
49. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Engl J Med 2005 ;352:1741-4. 
50. Yeh KY, Yeh M, Glass J. Hepcidin regulation of ferroportin 1 expression in the liver and intestine of 
the rat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;2:6385 -94. 
Actualizaciones en el metabolismo del hierro. Dr. Guillermo Moscatelli 
 
11 
 
51. Roy CN, Andrews NC. Anemia of inflammation: The hepcidin link. Curr Opin Hematol 
2005;12:107-11. 
 
Actualizaciones en el metabolismo del hierro. Dr. Guillermo Moscatelli 
 
12