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Biológicas / Saúde

Antonio

22/3/2024

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Enfermería

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Cáncer de Riñón:
Tratamientos de alto costo en
enfermedad avanzada
Última revisión: Agosto de 2017

Se estima actualización de la presente revisión en 2 años.

Terapia de alto costo en cáncer de riñón avanzado / Maria Celeste Díaz ... [et al.]. - 1a ed
volumen combinado. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires : Instituto Nacional del
Cáncer, 2017.
Libro digital, Otros

Archivo Digital: descarga y online
ISBN 978-987-3945-39-7

1. Cáncer. 2. Oncología Médica. 3. Medicina Clínica. I. Díaz, Maria Celeste
CDD 616.994

Autoridades
Presidente de la Nación

Ministro de Salud de la Nación
Director del Instituto Nacional del Cáncer
Coordinadora Administrativa
Coordinadora Técnica
Evaluación de Tecnologías Sanitarias
Dra. Celeste Diaz
Dra. Carolina Gabay
Dra. Johanna Caldano
Dra. Paula Nannini
Mauricio Macri Ing.
Adolfo RubinsteinDr.
Roberto N. PradierDr.
Julia IsmaelDra.
Nahir ElyecheLic.
4

Autoras
Dra. Celeste Diaz
Dra. Carolina Gabay
Dra. Johanna Caldano
Dra. Paula Nannini
5

Esta guía representa la posición del Instituto Nacional del Cáncer Argentino en referencia a la
temática propuesta. Las recomendaciones son producto de una cuidadosa evaluación de la
evidencia disponible. En ningún caso reemplaza al juicio clínico del médico tratante. Este
documento no sustituye el criterio médico en la toma de las decisiones apropiadas para cada
caso individual, la consulta del paciente la familia o cuidadores.

Agradecimientos
Agradecemos a todos los profesionales e instituciones que hicieron posible la realización de
este trabajo.
Respecto del revisor externo, Dr. Daniel Castellanos, por su tiempo y dedicación para evaluar
el presente documento.
Se agradece al soporte documental de la Biblioteca de la Academia Nacional de Medicina y al
panel de expertos por su participación durante el proceso de acuerdo
7

Índice
Resumen de recomendaciones 8
Alcance y objetivos 9
Introducción 11
Incidencia 13
Definición del problema 14
Metodología 15
- Revisión bibliográfica 15
- Preguntas de investigación 17
Estratificación de riesgo 18
Tratamiento de 1ra Línea 19
- Enfermedad de buen pronóstico 19
Citoquinas 19
- Terapia Anti VEGF 19
Bevacizumab 19
Inhibidores tirosina kinasa (Sunitinib-Pazopanib) 24
- Enfermedad de mal pronóstico 35
Temsirolimus 35
Tratamiento de 2da Línea 44
- Inhibidores mTOR 44
Everolimus 44
Temsirolimus 48
- Inhibidores de tirosina kinasa 50
Axitinib 50
Sorafenib 52
- Inmunoterapia - Nivolumab 56
Algoritmo propuesto 61
Bibliografía 72

Resumen de recomendaciones

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Enfermedad de Buen pronóstico o intermedio (≤2 factores adversos)
CITOQUINAS: IL-2 en altas dosis e IFNα
No se recomienda interleuquina 2 en altas dosis por vía endovenosa en pacientes portadores de cáncer
renal avanzado vírgenes de tratamiento sin factores de pronóstico adversos.
Recomendación: fuerte. (Ver Tabla 1. Implicancias)
Calidad de la evidencia: baja

TERAPIA ANTI VEGF
Bevacizumab
Se sugiere el uso de BEV más IFN como una opción de primera línea de tratamiento en pacientes con
CCRm y nefrectomía previa, ECOG 0-1 sin contraindicaciones para recibir el fármaco antiangiogénico.
Como sugerencia de expertos, puede considerarse este tratamiento en pacientes con intolerancia a
inhibidores de tirosina kinasa, evaluando cuidadosamente el performance status y comorbilidades.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Moderada

Inhibidores de tirosina kinasa: Sunitinib y Pazopanib
Se recomienda ITK como primera línea de tratamiento en pacientes con ECOG 0-1 o karnofsky mayor
al 70 % y diagnóstico de CCRm a células claras con pronóstico bueno o intermedio de MSKCC.
No hay evidencia suficiente para realizar recomendación a favor o en contra del uso en pacientes con
CCRm e histología no a células claras o de mal pronóstico (ensayos con bajo número de participantes
con estas características).
No hay evidencia para avalar la recomendación de sunitinib sobre pazopanib en este grupo de
pacientes.
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta

Enfermedad de Mal pronóstico (>2 factores adversos)
Temsirolimus
Se recomienda temsirolimus como terapia de primera línea en pacientes con cáncer renal metastásico
de células claras con pronóstico pobre (Clasificación MSKCC).
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Moderada

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
INHIBIDORES mTOR
Everolimus
Se sugiere el uso de everolimus como terapia de segunda línea en pacientes con cáncer renal
metastásico de células claras de pronostico bueno o intermedio MSKCC, con enfermedad evaluable y
PS <2, que progresaron o que han debido abandonar por toxicidad la primera línea con anti VEGF.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
Temsirolimus
No se recomienda temsirolimus como tratamiento de segunda línea para pacientes con pacientes con
cáncer de riñón de células claras con metástasis con pronóstico bueno/intermedio y con progresión a
sunitinib.
9

Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: moderada

INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA
Axitinib
Se sugiere axitinib como segunda línea de tratamiento en pacientes con ECOG 0-1 y diagnóstico de
CCRm a células claras progresados a sunitinib, bevacizumab, temsirolimus.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta

Sorafenib
No se recomienda sorafenib como segunda línea de tratamiento en pacientes ECOG 0-1 y diagnóstico
de CCRm a células claras con pronóstico bueno/intermedio. Otras opciones son más efectivas.
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
INMUNOTERAPIA NIVOLUMAB
Se sugiere tratamiento con nivolumab en pacientes con cáncer renal avanzado de células claras que
progresaron a terapia antiangiogénica (al menos una línea, y no mas de 3 lineas de tratamiento), con
enfermedad evaluable, y PS menor a 2.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: alta
10

Alcance y Objetivos
En la Argentina no existe una definición estándar de manejo de las patologías tumorales por parte del
Estado Nacional, principal financiador de estas prácticas. Producir recomendaciones para el manejo de
las enfermedades de mayor impacto brindaría a los financiadores un marco académico para ordenar los
procedimientos y hacer más factible y eficiente la planificación y la previsión de prestadores de las
prácticas.
Una Tecnología Sanitaria se define como el conjunto de medicamentos, dispositivos y procedimientos
médicos o quirúrgicos usados en la atención sanitaria, incluyendo a sus sistemas organizativos y de
soporte. En el caso del Instituto Nacional del Cáncer, se aboca a medicamentos y prácticas médicas
denominadas como de alto costo.
La Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) consiste en el proceso de análisis e investigación, dirigido
a estimar el valor y contribución relativos de cada tecnología sanitaria a la mejora de la salud individual
y colectiva, teniendo además en cuenta su impacto económico y social, pero fundamentalmente
adaptándolo al contexto local. Se constituye en un puente entre el conocimiento científico y el proceso
de toma de decisiones. Es una herramienta clave para orientar la toma de decisiones de manera
racional, basada en métodos científicos. Se realizan valoraciones objetivas de los impactos sanitario,
social, ético, organizativo y económico de las técnicas y procedimientos de uso médico-sanitario, que
contribuyan a sustentar sobre bases científicas las decisiones de autoridades. Se promueve que laintroducción, adopción, difusión y utilización de las tecnologías en salud se haga de acuerdo con
criterios de eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia y de contexto demostrados científicamente.
Las recomendaciones del INC se enfocan principalmente a resolver preguntas médicas en la
prescripción de drogas oncológicas de alto costo por parte del Banco Nacional de Drogas o terapias de
alto costo.
El propósito es generar recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible y con el consenso de
expertos en el área en cuestión, las cuales se desarrollan mediante un proceso sistemático y el análisis
de los resultados. El procedimiento de cómo se arriba a las conclusiones es claro para los usuarios. En
un futuro próximo se tendrán en cuenta otras partes involucradas en estos documentos como
asociaciones de pacientes o público en general. Esta guía es material de consulta, no imprime
obligación, es una herramienta para el médico y otros profesionales en la planificación de atención a
pacientes.
Este documento es un resumen de la evidencia actual, ordenada y valorada según estándares
internacionales, en consonancia con las actuales recomendaciones de las sociedades médicas.
Público destinatario: médicos oncólogos, radioterapeutas, cirujanos, clínicos y farmacéuticos
relacionados con el Ministerio de Salud de la Nación.
11

Introducción: Cáncer de riñón
El carcinoma de células renales, que se origina en la corteza renal (adenocarcinoma renal), constituye el
80-85% de los neoplasmas renales primarios
1
. De éstos, aproximadamente el 80% son carcinomas de
células claras, siendo menos comunes los tipos histológicos papilar, cromófobo, tumores del ducto de
Bellini y sarcomatoides.
El tabaquismo, la obesidad, la hipertensión y la enfermedad poliquística adquirida del riñón son algunos
factores de riesgo establecidos para el desarrollo de carcinoma de células renales. Existen varios tipos
hereditarios de carcinoma renal, siendo la enfermedad de Von Hippel-Lindau la más frecuente
2
.
Los pacientes pueden presentar una variedad de síntomas, y desafortunadamente muchos pueden
permanecer asintomáticos hasta la enfermedad avanzada. Los síntomas más frecuentes son:
hematuria, masa abdominal, dolor y pérdida de peso
3
. Sin embargo, en la actualidad pocos pacientes
presentan los típicos síntomas y ha incrementado la frecuencia de diagnósticos incidentales debido a
estudios radiológicos realizados por otras indicaciones. En este sentido, los pacientes diagnosticados
incidentalmente presentan una mejor sobrevida específica de la enfermedad a 5 años y esto se debe al
menor estadío y grado histológico al momento del diagnóstico
4
,
5
.
Los síntomas clásicos del adenocarcinoma renal (dolor, hematuria y masa abdominal renal palpable) se
presentan hasta en un 9% de los pacientes y sugiere fuertemente la presencia de una enfermedad
localmente avanzada
6
. La presencia de otros síntomas y signos se relacionan con invasión de
estructuras adyacentes o metástasis distante, siendo los pulmones, ganglios linfáticos, huesos, hígado
y cerebro los sitios más frecuentemente comprometidos.
La sobrevida relativa para pacientes diagnosticados con carcinoma renal respecto a la sobrevida de una
población general de la misma edad y sexo no diagnosticada con cáncer es de 73.2% a 5 años del
diagnóstico según datos extraídos del registro SEER del NCI de Estados Unidos (Surveillance,
Epidemiology and End Results Program of National Cancer Institute, USA) para el período 2005-2011
7
.
El alcance de la enfermedad al momento del diagnóstico determina las opciones de tratamiento y tiene
una fuerte influencia en la sobrevida de las personas. Según datos extraídos del registro SEER para el
período 2005-2011, la presentación de la enfermedad (cáncer renal y de pelvis renal) al momento del
diagnóstico se distribuye en:
- Enfermedad localizada (confinada al riñón) : 65%
- Enfermedad Regional (con diseminación a los ganglios linfáticos): 16%
- Enfermedad Distante (metastásica): 16%
- Desconocido (no estadificado) : 3%
En relación a la sobrevida relativa a 5 años según el estadío de la enfermedad al momento del
diagnóstico, los datos extraídos del registro SEER indican la siguiente distribución:
- Enfermedad localizada (confinada al riñón) : 92,1%
- Enfermedad Regional (con diseminación a los ganglios linfáticos): 65,4%
- Enfermedad Distante (metastásica): 11,8%
- Desconocido (no estadificado): 36,2%

En el caso de los pacientes que presentan enfermedad localizada, la cirugía suele ser curativa y por lo
tanto, el tratamiento de elección en los estadíos I, II y III de la enfermedad. La indicación de este
procedimiento dependerá del alcance de la enfermedad, así como de características específicas del
paciente como edad y comorbilidad
8
.
12

En pacientes que presentan un tumor primario resecado y una metástasis única concurrente, la
resección quirúrgica de la metástasis conjuntamente con una nefrectomía radical, pueden resultar
curativas en pacientes cuidadosamente seleccionados para esta indicación. Se consideran pacientes
candidatos a vigilancia posterior.
Los pacientes que se presentan con compromiso de enfermedad mestastásica única u
oligometastasica, pasibles de resección quirúrgica, deben ser discutidos en el marco de una ateneo
multidisciplinario.
No existe al momento un rol establecido para la terapia adyuvante (inmunoterapia, terapia anti-
angiogénica) posterior a una resección quirúrgica completa, y su uso debería limitarse a ensayos
clínicos formales.
Para el tratamiento de la enfermedad avanzada, la terapia sistémica (inmunoterapia, terapia dirigida
contra un blanco molecular) la cirugía y la radiación, son posibles opciones terapéuticas dependiendo
del alcance de la enfermedad, sitios involucrados y características específicas del paciente.
13

Incidencia
El cáncer renal es más frecuente en hombres que en mujeres, con una relación aproximada de 2:1. El
diagnóstico ocurre frecuentemente entre los 55 y 74 años, con un promedio de edad al diagnóstico de
64 años, según el registro SEER del NCI.
Los datos publicados en el registro SEER del NCI de Estados Unidos indican que, en ese país, el cáncer
de riñón y pelvis renal ocupa el 9no lugar en incidencia en cáncer, representa el 3,7% de todos los
nuevos casos de cáncer, y constituye la 13er causa de muerte por cáncer considerando hombres y
mujeres. Durante los últimos 10 años, las tasas de nuevos casos de cáncer de riñón y pelvis renal en
Estados Unidos, se han incrementado 1,4% en promedio cada año, mientras que las tasas de
mortalidad han disminuido en promedio 0,7% cada año en el período 2003-2012.
A partir de los datos de la IARC de GLOBOCAN 2012, en nuestro país el cáncer renal ocupa el 6to lugar
en incidencia en cáncer, representa el 3,5% de los nuevos casos de cáncer, y constituye la 9na causa de
mortalidad por cáncer considerando hombres y mujeres. En el año 2012, la incidencia en hombres fue
de 11,7 cada 100.000 habitantes y en mujeres de 5 cada 100.000 habitantes (tasa estandarizada por
edad según población mundial estándar -TEM-)
9
.
14

Definición del Problema
A pesar de la baja incidencia del cáncer renal metastásico, la tasa de mortalidad no es alta con lo cual un
número no despreciable de sujetos va a requerir tratamiento de enfermedad avanzada, además del
elevado costo económico de las terapias disponibles.
Según los datos nacionales de mortalidad por cáncer del SIVER del INC (Sistema de Vigilancia
Epidemiológica y Reporte del Cáncer) en base a datos de mortalidad de la DEIS (Dirección de Estadísticas
e Información en Salud del Ministerio de Salud de la Nación) del año 2014, el cáncer de riñón y pelvis renal
es la 6ta causa de mortalidad en hombres con una TEM cercana a 5 casos cada 100.000 habitantes;
mientras que en mujeres constituye la 13er causa de mortalidadpor cáncer con una TEM de 2 casos
cada 100.000 habitantes.
Los tratamientos efectivos para cáncer renal metastásico se clasifican básicamente en dos grupos:
inmunoterapia y terapia dirigida contra un blanco molecular contra el receptor del VEGF, el VEGF
circulante y la proteína mTOR.
La presente revisión se enfoca a terapias sistémicas de enfermedad avanzada, excepto quimioterapia
que cuentan con aprobación por ANMAT para su uso:
Disposicion
1
DOSIS
2
INDICACION
3

BEVACIZUMAB

4814/13

10mg/Kg de peso c/15
días EV
Indicado en combinación INFα para el tratamiento de primera línea
del cáncer de células renales avanzado y/o metastásico.
SUNITINIB 5548/12

50mg/día x 4 semanas
(+2 semanas de
descanso ) VO
Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado y/o
metastásico (CCRm)
PAZOPANIB 1722/13

800mg/día VO Tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales
(CCR) avanzado.
Tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada que han
recibido tratamiento previo con citoquinas.
SORAFENIB 1631/13

400mg/ dos veces día
VO
Tratamiento de pacientes con carcinoma celular renal (CCR)
avanzado.
EVEROLIMUS 4815/13

10mg/día VO Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado,
cuando la enfermedad ha progresado durante o después de un
tratamiento dirigido al VEGF.
TEMSIROLIMUS 1868/13 25mg/semana EV Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado.
AXITINIB 0276/13 5mg dos veces al día
VO
Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado
luego del fracaso de un tratamiento sistémico previo.
NIVOLUMAB 1935/16 Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado que
han recibido terapia anti-angiogénica previa

1
Disposición ANMAT de aprobación del prospecto vigente.
2
Dosis recomendada para la indicación aprobada.
3
Indicación aprobada en prospecto vigente
15

Metodología
Revisión Bibliográfica
Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja
de tiempo para la búsqueda fue entre 01/2014 hasta 08/2017 inclusive.
Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas,
metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases:
PubMed clinical queries, LILACS, The Cochrane library, Tripdatabase, Epistemonikos; búsquedas
manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google.
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del
Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos aleatorizados y controlados) y
secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones
de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos).
En aquellos casos donde hubo desacuerdos, las diferencias se resolvieron por consenso entre los
revisores.

Criterios de inclusión:
 artículos en inglés o español;
 fecha de publicación: 2014-2017;
 adultos mayores de 18 años;
 artículos con reporte de efectividad, costo-efectividad o seguridad para la comparación de
interés.
 estudios con descripción del diseño y métodos.
 Evaluaciones de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas,
metanálisis y ensayos clínicos aleatorizados.

Criterios de exclusión:
 otro idioma por fuera del inglés o español
 estudios en animales o in vitro
 reportes de casos, series de casos o casos y controles
 otras intervenciones por fuera al objeto de revisión (cáncer de riñón metastásico, sunitinib,
pazopanib, bevacizumab, axitinib, everolimus, temsirolimus, nivolumab)
 otra situación clínica por fuera a la analizada (para todas las drogas arriba mencionadas:
cáncer de riñón metastásico)
 otra patología (diferente a cáncer de riñón)

Desenlaces: eficacia: SVG, SLP; seguridad.

De todos los artículos hallados se realizó una primera selección a través de abstracts para revisar si
cumplían con los criterios de inclusión. Se analizó la calidad de la evidencia a través de GRADE,
utilizándose para la valoración de revisiones sistemáticas, metanálisis la herramienta SIGN y AGREE
para las guías de práctica clínica.

Los resultados de la búsqueda y términos MESH se resumen en la página 64
Luego de finalizar este proceso, se llevó la reunión de consenso con expertos sobre terapias de alto
costo en cáncer renal metastásico en el Instituto Nacional del Cáncer el día 24 de mayo del 2017, cuyo
objetivo fue plantear los temas de controversia, generar un espacio de discusión y retroalimentación, y
lograr un consenso final.
16

Metodología: para la actualización de contenidos de la guía de Cáncer renal metastásico publicada en
2014, en donde se había alcanzado acuerdo uniforme en las cuestiones planteadas, se decidió trabajar
con la técnica de grupo nominal para lograr consenso a través de la opinión del grupo focal de expertos
seleccionados (total de 6). La selección de expertos fue de acuerdo a los siguientes criterios:
representantes del ámbito público y privado; especialidad Oncología clínica, representantes de
entidades del Ministerio de Salud: ANMAT, Banco Nacional de Drogas y expertos dedicados a la gestión
en salud.
Miembros del panel: Dr. Ricardo Kirchuk (Instituto Roffo – INC), Dra. Carolina Barciocco (Instituto
Roffo), Dra. Adriana Tomadoni (Htal. Posadas), Dr. Gustavo Jankilevich (Htal Durand), Dra. Silvia
Agusto (Banco Nacional de drogas oncológicas), Virgilio Petrungaro (ANMAT).
Declaración de Conflicto de interés: la totalidad del panel declaró no tener conflictos de intereses.
Independencia editorial: Se declara que el equipo elaborador gozó de independencia editorial en la
redacción de las recomendaciones.
Luego de la discusión de la evidencia científica, se ha llegado a acuerdo en la formulación de las
recomendaciones en su totalidad. Los comentarios pertinentes fueron volcados en cada una de ellas
como comentario de expertos.
Las recomendaciones basadas en el sistema GRADE son expresadas como fuertes y condicionales (o
débiles) y tienen implicancias específicas.
Tabla 1. Implicancias de las recomendaciones según GRADE.
Implicancias Recomendación fuerte Recomendación condicional (débil)
Para pacientes La mayoría de las personas en esta
situación desearían el curso de acción
recomendado y solo una pequeña
proporción no lo haría.
Es probable que no sea necesaria la
ayuda a las personas en la toma de
decisión formal coherente con sus
valores y preferencias.
La mayoría de las personas en esta
situación desearía el curso de acción
sugerido, pero muchos no lo harían.
Para la práctica clínica La mayoría de las personas deben recibir
la intervención. La adhesión a esta
recomendación de acuerdo con la
guía puede ser utilizado como un criterio
de calidad o indicador de rendimiento.
Reconocer que las diferentes opciones
serán
adecuadas para las pacientes y que se
debe ayudar a cada paciente a llegar a
una decisión coherente con sus valores y
preferencias.
Para la salud pública La recomendación puede ser adoptada
como política en la mayoría de las
situaciones
Es necesario un debate sustancial con la
participación de todos los interesados

Revisión externa: estuvo a cargo del Dr. Daniel Castellanos, MD. FEA Oncología Médica; adjunto en
Hospital 12 de Octubre, según el sistema AGREE II.
17

PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN
1. En pacientes con CCRm, el tratamiento de Bevacizumab+IFN en primera linea es efectivo (SVG) y
seguro?
2. En pacientes con CCRm, el tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa (Sunitinib/Pazopanib) en
primera linea es efectivo (SVG) y seguro?
3. En pacientes con CCRm y pronostico pobre (MSKCC), el tratamiento con Temsirolimus en primera
linea es efectivo (SVG) y seguro?
4. En pacientescon CCRm, el tratamiento con Sorafenib en segunda linea es efectivo (SVG) y seguro?
5. En pacientes con CCRm, el tratamiento con Everolimus en segunda linea es efectivo (SVG) y seguro?
6. En pacientes con CCRm, el tratamiento con Axitinib en segunda linea es efectivo (SVG) y seguro?
7. En pacientes con CCRm, el tratamiento con Nivolumab en segunda linea es efectivo (SVG) y seguro?
18

Estratificación de riesgo
Los factores adversos que predicen un peor comportamiento de la enfermedad que fueran descriptos
por Motzer (Criterios pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center [MSKCC], 1999). Estos
factores adversos son: concentración de hemoglobina por debajo del límite inferior normal (LIN), calcio
corregido mayor al límite superior normal (LSN), mal estado funcional según Karnofsky (KPS), láctico
deshidrogenasa (LDH) sérica mayor a 1,5 veces el LSN y ausencia de nefrectomía (Motzer RJ y col, J
ClinOncol. 1999
10
). Estos criterios fueron luego modificados eliminando la ausencia de nefrectomía
como factor pronóstico e incluyendo en su lugar el tiempo entre el diagnóstico y tratamiento menor a 1
año (Motzer RJ y col, J Clin Oncol. 2002
11
).
Posteriormente los criterios fueron modificados por Heng (Heng DY y col, J ClinOncol. 2009
12
) dado el
creciente uso de tratamientos antiangiogénicos como terapia en estos pacientes. Heng analizó una
cohorte de pacientes de Estados Unidos y Canadá (IMDC, International Metastatic RCC Database
Consortium) que había recibido sunitinib, sorafenib o bevacizumab. Este modelo validó los parámetros
pronósticos de los criterios de MSKCC sumando dos factores de laboratorio como el recuento de
plaquetas y el recuento de neutrófilos, que se incorporaron en la práctica clinica y en los ensayos
clínicos que utilizan agentes anti-VEGF.
La definición de buen pronóstico e intermedio de la enfermedad metastásica de cáncer renal está dada
por la presencia de dos o menos factores adversos. Los pacientes de mal pronóstico son aquellos que
reúnen 3 o más factores de pronóstico adverso siguiendo las clasificación de Motzer o Heng.
Sobrevida media estimada de acuerdo a los grupos de riesgo IMDC (Heng y col)
Nro factores de riesgo Categoría Primera línea
(mediana SVG meses)
Segunda línea
(mediana SVG meses)
0 Favorable 43.2 35.3
1–2 Intermedio 22.5 16.6
3–6 Desfavorable 7.8 5.4
En la reunión de consenso con expertos de la guía de Cáncer renal del año 2014, se discutió sobre la
validez de las escalas de estratificación de riesgo, remarcando que ambas pertenecen a diferentes eras
del tratamiento del cáncer renal avanzado: la era de las citoquinas versus los nuevos antiangiogénicos.
Asimismo se indicó que la elección de los criterios de Motzer modificados se debe principalmente a
que fueron los criterios utilizados en la mayoría de los grandes estudios y que por tanto para poder
guiarse por sus resultados se deben utilizar los mismos criterios de estratificación.
También en la discusión surgió que el PS del paciente es la variable más importante, lo cual es común a
otras patologías oncológicas, el PS de 2 o mayor junto a cualquier parámetro que traduce volumen de
enfermedad lo convierten en mal pronóstico. También el PS es útil para seleccionar pacientes en
segunda línea de tratamiento, ya que sólo debe ofrecerse tratamiento a pacientes que conserven PS 0-
1.
No se hallaron en la búsqueda sistemática actualizada nuevas publicaciones con respecto a esta
temática.
19

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Enfermedad de Buen pronóstico o intermedio (≤2 factores adversos)
1. CITOQUINAS: IL-2 en altas dosis e IFNα
En la revisión sistemática actualizada no se han encontrado nuevos reportes de eficacia y seguridad con
estas drogas.
Reunión de consenso 2014: Surgió como recomendación conjunta con el panel experto llegando a nivel de
acuerdo, que actualmente no es una alternativa terapéutica aplicable a nuestro país, dada la elevada
complejidad de manejo de la toxicidad de esta terapia.
RECOMENDACIÓN
No se recomienda interleuquina 2 en altas dosis por vía endovenosa en pacientes portadores de cáncer
renal avanzado vírgenes de tratamiento sin factores de pronóstico adversos.
Recomendación: fuerte. (Ver Tabla 1. Implicancias)
Calidad de la evidencia: baja
2. TERAPIA ANTI VEGF
Bevacizumab
La tecnología: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal de administración por vía endovenosa que
produce inhibición de la angiogénesis mediante la unión selectiva al VEGF-A bloqueando la unión de
éste a sus receptores VEGFR-1 y -2.
La dosis empleada es de 10 mg/kg cada 15 días EV + IFNα (9 millones unidades SC 3 veces a la semana)
Resumen de evidencia: Se detallan los publicaciones actualizadas en el periodo 2014-2016. No se
encontraron nuevos ensayos aleatorizados
REVISIONES METANALISIS
Referencia
Lista de control
Metodología SIGN
Diseño Resultados
SIGN
Takyar y col1

First-line therapy for
treatment-naive
patients with
advanced/
metastatic renal cell
carcinoma: a
systematic review of
published randomized
controlled trials

Anti-Cancer Drugs
2016.

1.1. El estudio aborda
una pregunta de
investigación
claramente definida.
1.2. Al menos dos
personas seleccionaron
los estudios y
extrajeron datos.
1.3. Se realizó una
búsqueda exhaustiva de
la literatura.
1.4. Los autores
describen claramente
cómo limitaron su
revisión por tipo de
publicación.
1.5. Se listan los
estudios incluidos y
Objetivo: Evaluar eficacia,
seguridad, tolerancia y
efectos en calidad de vida de
los tratamientos de primera
línea en Cáncer avanzado de
células renales en pacientes
vírgenes de tratamiento

N: 5793 (total)
N Bev: 737 Control: 727

Ensayos incluídos: 16
Ensayos que incluyen Bev:
CALGB 90206 Bev+IFN vs
IFN
AVOREN Bev+IFN vs
Pbo+IFN
TORAVA Bev+IFN vs Sun
Se realiza un estudio descriptivo debido a la
falta de comparabilidad de los estudios
incluidos

AVOREN (Bev+IFN: 327 / Pbo+IFN: 322)
SVG (mediana en meses) (IC95%)
23,3 vs 21,3; HR: 0,86 (IC 95%): (0,72-1,04)
SLP (mediana en meses) (IC 95%)
10,2 vs 5,4; HR: 0,63 (IC 95%): (0,52-0,75)
TRO n (%)
96 (31) vs 37(13) p= 0,001

CALGB 90206 (Bev+IFN: 369 / IFN: 363)
SVG (mediana en meses) (IC95%)
18,3 (16,5-22,5) vs 17,4 (14,4-20); HR: 0,86 (IC
95%): (0,73-1,01)
SLP (mediana en meses) (IC95%)
8,4 vs 4,9; HR: 0,67 (IC 95%): (0,57-0,79)
¿Cuál es su
evaluación
general de
la calidad
metodológi
ca de esta
revisión?
Aceptable
(+)

1 Takyar S1, Diaz J, Sehgal M, Sapunar F, Pandha H. First-line therapy for treatment-naive patients with advanced/metastatic renal
cell carcinoma: a systematic review of published randomized controlled trials. Anticancer Drugs. 2016 Jun;27(5):383-97. doi:
10.1097/CAD.0000000000000335 PMID: 26886011
20

excluidos.
1.6. Se proporcionan las
características de los
estudios incluidos.
1.7. La calidad científica
de los estudios
incluidos fue evaluada y
documentada.
1.8. La calidad científica
de los estudios
incluidos se evaluó
adecuadamente.
1.9. Se utilizan métodos
apropiados para
combinar los resultados
de los estudios
individuales.
1.10. NO Se evaluó la
probabilidad de sesgo
de publicación.
1.11. Los conflictos de
intereses fueron
declarados.

Población:
Pacientes adultos vírgenes
de tratamiento con
carcinoma de células renales
avanzado (estadio III o IV)

Puntos finales:
Eficacia ( Sobrevida Global,
Sobrevida Libre de
Progresión y tasa de
respuesta global)
Seguridad
Tolerancia
Calidad de vida

TRO n (%)
25,5 vs 13,1% p<0,001

TORAVA (Sun: 42 / Bev+IFN: 41 )
SLP (mediana en meses) (IC95%)
8,2 (5,5-11,7) vs 16,8 (6,0-26,0)
TRO n (n)
12 (28,57) vs 17 (41,46)
La diferencia en SLP es atribuida a las
diferencias de características entre grupos. El
grupo con Bev+IFN tenía pacientes con
tumores menos agresivos(intervalo libre de
metástasis mayor) y mayor porcentaje de
score de MSKCC de bajo riesgo.

Bev +IFN demostraron mejor SLP, SVG y TRO
que Sun
Bev+IFN y Sun mayor incidencia de EA
comparado con monoterapia con IFN,
Bev +IFN mejor SVG y SLP que IFN
EN BASE A EC II, NO ES OBJETIVO
PRIMARIO

CALBG 90206 mayor reporte de hipertensión,
fatiga, proteinuria y anorexia en la rama de
Bev+IFN.
AVOREN mayor incidencia de fatiga y
astenia,
Se atribuyen a la mayor cantidad de ciclos de
tratamiento y a menor tasa de abandono por
progresión de enfermedad.
Tanto Bev+IFN como Sun presentaron
vómitos, náuseas y alteraciones
hematológicas de cualquier grado. Mayor
cantidad de pacientes tratados con Bev+IFN
experimentaron hipertensión y diarrea y
mayor proporción de EA grado 3 / 4 y EA
serios en comparación con Sun.
Iacovelli y col2

Targeted therapies
and complete
responses in first line
treatment of
metastatic renal cell
carcinoma. A meta-
analysis of published
trials

Cancer Treatment
Reviews 2014

1.1. El estudio aborda
una pregunta de
investigación
claramente definida.
1.2. Al menos dos
personas seleccionaron
los estudios y
extrajeron datos.
1.3. Se realizó una
búsqueda exhaustiva de
la literatura.
1.4. Los autores
describen claramente
cómo limitaron su
revisión por tipo de
publicación.
1.5. Se listan los
estudios incluidos y
excluidos.
1.6. Se proporcionan las
características de los
estudios incluidos.
1.7. La calidad científica
de los estudios
incluidos fue evaluada y
documentada.
1.8. La calidad científica
de los estudios
incluidos se evaluó
adecuadamente.
Objetivo: reporte de
respuesta completa (RC) en
primera línea con terapia
antiangiogénica (AA)

N: 2747 enrolados
2608 evaluables RC
Bev: 631

Ensayos incluídos: 5
Ensayos que incluyen Bev:
Escudier 2007
Rini 2007

Población: pacientes con
diagnóstico de carcinoma
metastásico de células claras
o predominantemente
células claras y enfermedad
medible ,tratados con
agentes antiangiogénicos
(AA) (sunitinib, sorafenib,
pazopanib, bevacizumab)
Desde junio 2000 a
Septiembre 2012

Ramas que incluyen Bev:
Beva+IFN vs Pbo+IFN
Bev+IFN vs IFN
Incidencia RC:
16/631, 2,5% (IC 95%, 1,2-3,8) vs 12/762,
1,6%(IC95%, 0,1-2,5)
Riesgo Relativo de RC:
1,28 (IC95%, 0,61-2,58;p=0,52)

Experimental vs control (todos los
tratamientos)
La incidencia de RC fue de 2% (IC95% 1,2-2,8)
en la rama experimental vs 1,4% (IC95% 0,7-
2,1). Con un RR de 1,28 (IC 95%, 0,85-2,73;
p=0,16)
Incidencia de RC en relación a (Análisis de
subgrupos):
Mediana de edad: p= 0,59
Porcentaje de pacientes con buen pronóstico
(basados en estratificación de riesgo de
MSKCC) p= 0,27
Presencia de solo 1 sitio metastásico p=0,29

Conclusión: la RC es un evento raro en el
Cáncer avanzado de células renales y no está
influenciada por el tratamiento con AA

¿Cuál es su
evaluación
general de
la calidad
metodológi
ca de esta
revisión?
Alta(++)

2 Iacovelli R, Alesini D, Palazzo A, Trenta P, Santoni M, De Marchis L, Cascinu S, Naso G, Cortesi E. Targeted therapies and complete
responses in first line treatment of metastatic renal cell carcinoma. A meta-analysis of published trials. Cancer Treat Rev. 2014
Mar;40(2):271-5. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.09.003. Epub 2013 Sep 11. PMID: 24070900
21

1.9. Se utilizan métodos
apropiados para
combinar los resultados
de los estudios
individuales.
1.10. Se evaluó la
probabilidad de sesgo
de publicación.
1.11. Los conflictos de
intereses fueron
declarados.
Beva+IFN vs IFN

Puntos finales:
Frecuencia de Respuesta
Completa (RC)
Qi y col3

Bevacizumab
Increases the Risk of
Severe Congestive
Heart Failure in Cancer
Patients: An Up-to-
Date Meta-Analysis
with a Focus on
Different Subgroups

Clin Drug Investig.
2014
1.1. El estudio aborda
una pregunta de
investigación
claramente definida.
1.2. Al menos dos
personas seleccionaron
los estudios y
extrajeron datos.
1.3. Se realizó una
búsqueda exhaustiva de
la literatura.
1.4. Los autores
describen claramente
cómo limitaron su
revisión por tipo de
publicación.
1.5. Se listan los
estudios incluidos y
excluidos.
1.6. Se proporcionan las
características de los
estudios incluidos.
1.7. La calidad científica
de los estudios
incluidos NO fue
evaluada y
documentada.
1.8. La calidad científica
de los estudios
incluidos NO se evaluó
adecuadamente.
1.9. Se utilizan métodos
apropiados para
combinar los resultados
de los estudios
individuales.
1.10. Se evaluó la
probabilidad de sesgo
de publicación.
1.11. Los conflictos de
intereses fueron
declarados.
Objetivo: Determinar la
incidencia de ICC asociada a
Bev y establecer la relación
entre tratamientos con Bev y
el riesgo de desarrollar ICC

N: 16692
Bev: 5090

Ensayos Incluídos: 19
Ensayos Bev en Cáncer
renal:
Escudier et al. 2007
Rini et al. 2010

Población:
Pacientes con cáncer (todos
los subtipos) tratados con
Bevacizumab
Desde enero 2000 a
diciembre 2013

Puntos finales:
Incidencia de ICC:
disminución de la fracción de
eyección del ventrículo
izquierdo o disfunción
ventricular izquierda, ICC no
especificada y
cardiomiopatía

Incidencia de ICC de cualquier grado
122/5090 (n/total); Incidencia 0,009%, IC 95%
(0,004-0,023)

Incidencia de ICC grado 3/4
85/8862 (n/total); Incidencia 0,009, IC 95%
(0,005-0,014)

RR de ICC de cualquier grado
RR 1,142, IC 95%: (0,874-1,490); p 0,330

RR de ICC de grado 3/4
Bev 85/8862 Control 29/7873
RR 1,978, IC 95%: (1,296-3,018); p 0,002

Cáncer renal RR 3,66,IC 95% (0,41- 33,01),
p=0,25

Por dosis:
Dosis alta (5mg/kg/sem) RR 2,25, IC 95%
(1,43-3,56), p <0,001

¿Cuál es su
evaluación
general de
la calidad
metodológi
ca de esta
revisión?
Aceptable
(+)

Huang y col4

An Updated Meta-
Analysis of Fatal
Adverse Events
Caused by
Bevacizumab Therapy
in Cancer Patients

1.1. El estudio aborda
una pregunta de
investigación
claramente definida.
1.2. Al menos dos
personas seleccionaron
los estudios y
extrajeron datos.
1.3. Se realizó una
Objetivo: Evaluar el efecto
de Bev en la ocurrencia de
efectos adversos fatales en
pacientes con cáncer

N: 25424
Bev: 13656 Control: 11768

Estudios Incluídos: 34
Incidencia de EAf
241/13656
Incidencia total: 1,48% IC 95% (1,12-1,83%)
En cáncer de riñón (11/699): 1,45%

RR total 1,29, IC 95% (1,05-1,57), p=0,01

Análisis de subgrupo
Por tipo de tumor: p=0,002
¿Cuál es su
evaluación
general de
la calidad
metodológi
ca de esta
revisión?
Aceptable
(+)

3 Qi WX1, Fu S, Zhang Q, Guo XM. Bevacizumab increases the risk of severe congestive heart failure in cancer patients: an up-to-
date meta-analysis with a focus on different subgroups. Clin Drug Investig. 2014 Oct;34(10):681-90. doi: 10.1007/s40261-014-
0222-1. PMID: 25096848
4 Huang H1, Zheng Y2, Zhu J2, Zhang J1, Chen H1, Chen X1. An updated meta-analysis of fatal adverse events caused by
bevacizumab therapy in cancer patients. PLoS One. 2014 Mar 5;9(3):e89960. doi: 10.1371/journal.pone.0089960. eCollection
2014. PMID: 24599121
22

Plos One. 2014 búsqueda exhaustiva de
la literatura.
1.4. Los autores
describen claramente
cómo limitaron su
revisión por tipo de
publicación.
1.5. Se listan los
estudios incluidos y
excluidos.
1.6. Se proporcionan las
características de los
estudios incluidos. No
(no mencionan las
características
demográficas
1.7. La calidad científica
de los estudios
incluidos fue evaluada y
documentada.
1.8. La calidad científica
de los estudios
incluidos se evaluó
adecuadamente.
1.9. Se utilizan métodos
apropiados para
combinar los resultados
de los estudios
individuales.
1.10. Se evaluó la
probabilidad de sesgo
de publicación.
1.11. Los conflictosde
intereses fueron
declarados. NO
Estudios incluídos en Cáncer
renal:
Escudier, 20071
Rini, 20101

Puntos finales:
Incidencia y RR de efectos
adversos fatales (EAf)

Riñón RR 0,92; IC 95% (0,40-2,11), p=0,84

Por dosis: no fue ES (p=0,9)

EVALUACION DE TECNOLOGIAS / GPC
Referencia Conclusión AGREE
NCCN Kidney Cáncer
Versión 2.20175

The NCCN Kidney Cáncer Panel recomienda bevacizumab en combinación con IFN-a como categoría 1
para el tratamiento de primera línea para pacientes con recaídas o tumores irresecables de riñón
predominantemente de células claras
Bloque de evidencia6:
Eficacia 3 (Efectividad moderada, modesto o impacto incierto en la sobrevida pero ofrece frecuentemente
control de enfermedad)
Seguridad 3 (Toxicidad leve, que interfiere comúnmente con AVDs)
Calidad de evidencia 4 (Buena: varios ECA bien diseñados)
Consistencia 4 (Mayormente consistente: Múltiples ECA con escasa variabilidad en puntos finales)
Accesibilidad 2 (Droga de alto costo)

Muy
recomenda
ble
Escudier y col7

Renal Cell Carcinoma:
ESMO clinical
practice guidelines

Ann Oncol. 2016
Tratamiento de primera línea en pacientes con riesgo bueno o intermedio: Recomendación IA

Muy
recomenda
ble
European Association
of Urology (EAU)8
2015
Tratamiento de primera línea en pacientes con riesgo bueno o intermedio: Recomendación A, nivel de
evidencia Ib

Recomend
able
CONCLUSIONES
Existen 2 estudios aleatorizados fase III que evaluaron eficacia y seguridad de Bev+IFN vs IFN en CCRm.
Uno europeo AVOREN (Escudier y col)
9
,
10
,
11
y uno americano CALGB 90206 (Rini y col)
12
.

5 Disponible en https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf
6
https://www.nccn.org/evidenceblocks/default.aspx
7 B. Escudier1, C. Porta2, M. Schmidinger3, N. Rioux-Leclercq4, A. Bex5, V. Khoo6,7, V. Gruenvald8 & A. Horwich9 on behalf of the
ESMO Guidelines Committee*Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58–v68, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw328
8 Disponible en https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Renal-Cell-Cancer-2015-v2.pdf
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf
https://www.nccn.org/evidenceblocks/default.aspx
https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Renal-Cell-Cancer-2015-v2.pdf
23

El AVOREN es un estudio aleatorizado, multicéntrico, internacional, doble ciego con 649 pacientes
que comparó Bev +IFN contra placebo +IFN. El estudio CALGB 90206, es un estudio aleatorizado,
abierto que enroló 732 pacientes a recibir BEV +IFN o IFN como monoterapia.
Analizados de forma conjunta se enrolaron 1381 pacientes sin tratamiento previo, en su mayoría de
sexo masculino, con mediana de edad de 61 años, un 96% tenían un ECOG 0-1, más del 90% estaban
nefrectomizados y menos del 10% de los pacientes pertenecían a un grupo de riesgo desfavorable.
Ninguno demostró beneficios en el punto final primario SVG (HR 0.86), si bien se puede apreciar cierta
tendencia (22,9 vs 20,6 m) (HR 0,86, p=0,1291) con una mediana 18,3 vs 14,4 meses. Cabe mencionar
que en el estudio AVOREN se permitió el entrecruzamiento de pacientes de la rama de IFN luego del
análisis interino de SLP y que en ambos estudios un porcentaje considerable de pacientes, tanto de la
rama de BEV+IFN como de la rama de IFN, recibieron terapia de segunda línea postprotocolo.
La combinación Bev +IFN fue superior en términos de SLP y TRO en ambos estudios. En el estudio
AVOREN, el beneficio de SLP fue de 4,8 meses con una mediana de 10,2 meses versus 5,4 meses (IC
95% 0,52-0,75; HR = 0,63). La TRO fue estadísticamente mayor 31% versus 12% (p= 0.001).
En el estudio de Rini, la diferencia de SLP a favor de BEV+IFN fue de 3,5 meses con una mediana de 8,4
meses versus 4,9 meses (IC 95% 0,57-0,79; HR=0,67) independientemente del grupo de riesgo MSKCC
y la TRO 25,5 vs 13,1%.
La diferencia en el valor absoluto de SLP en la rama con BEV+IFN podría deberse a las diferencias entre
las características de los pacientes entre estudios.
En cuanto a la toxicidad, ambos estudios tuvieron una mayor frecuencia de efectos adversos de la
terapia combinada versus la monoterapia con IFN. En el estudio CALGB, los efectos adversos grado 3 o
mayor mas reportados con diferencias estadísticamente significativas fueron hipertensión, anorexia,
fatiga y proteinuria. En el estudio AVOREN, fueron más frecuentes fatiga y astenia. Los autores
sostienen que la mayor incidencia de efectos adversos en el grupo tratado con Bev +IFN se debe a la
mayor cantidad de ciclos de tratamiento y a menor tasa de abandono por progresión de enfermedad en
estos pacientes.

Adicionalmente, existe un metaanálisis de calidad aceptable que evaluó la incidencia de insuficiencia
cardíaca congestiva severa en pacientes con cáncer (Qi y col 2014), incluyo 19 estudios con un total de
16692 pacientes con cáncer, entre los cuales se incluyeron dos estudios con cáncer renal. Se concluyó
que el tratamiento con Bev aumenta significativamente el riesgo de desarrollar ICC (incidencia de ICC
de alto grado: 0,9%; IC 95%, 0,5-1,4; RR de 1,98; IC 95%, 1,30-3,02; p= 0,002), este riesgo varia por dosis

9
Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Melichar B, Bajetta
E, Gorbunova V, Bay JO, Bodrogi I, Jagiello-Gruszfeld A, Moore N; AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus
interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial.
Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2103-11. PMID: 18156031
10
Escudier BJ, Bellmunt J, Negrier S, Melichar B, Bracarda S, Ravaud A, Golding S, Jethwa S. Final results of the
phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-2a (IFN) in metastatic
renal cell carcinoma (mRCC). J ClinOncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5020)
11
Escudier B, Bellmunt J, Négrier S, Bajetta E, Melichar B, Bracarda S, Ravaud A, Golding S, Jethwa S, Sneller V.
Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final
analysis of overall survival. J ClinOncol. 2010 May 1;28(13):2144-50. doi: 10.1200/JCO.2009.26.7849. PMID:
20368553
12
Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Archer L, Atkins JN, Picus J, Czaykowski P, Dutcher J, Small
EJ. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic
renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J ClinOncol. 2010 May 1;28(13):2137-43. doi:
10.1200/JCO.2009.26.5561. PMID: 20368558

y tipo de tumor. En el caso particular de cáncer renal, no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas (RR 3,66, IC 95% 0,41-33,01, p=0,25).

Otro metaanálisis de Huang y col, que estudio el efecto de Bev en la ocurrencia de EA fatales tampoco
encontró relación de la utilización de esta droga con cáncer renal, aunque si se vio aumento de la
incidencia en el análisis global de pacientes con cáncer.

Basados en los datos de eficacia de los dos ECA mencionados, diferentes GPC internacionales (ESMO,
NCCN, EAU) consideran el tratamiento con esta combinación como alternativa de primera línea
(Recomendación categoría 1 o A).

Reunión de consenso 2014: los expertos involucrados llegaron a un acuerdo en no considerar el uso de
bevacizumab dada la toxicidad añadida del interferón y el requerimiento de la vía endovenosa para
bevacizumab, contra la practicidad de la vía oral de otros agentes empleados en primera línea. Durante ladiscusión presencial se aclaró que si bien no constituye la primera opción de tratamiento en todos los
pacientes, puntualmente en pacientes con intolerancia a TKI puede ser una opción.
RECOMENDACIÓN
Se sugiere el uso de BEV más IFN como una opción de primera línea de tratamiento en pacientes con CCRm y nefrectomía
previa, ECOG 0-1 sin contraindicaciones para recibir el fármaco antiangiogénico.
Como sugerencia de expertos, puede considerarse este tratamiento en pacientes con intolerancia a inhibidores de tirosina
kinasa, evaluando cuidadosamente el performance status y comorbilidades.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Moderada
Riesgo de sesgo: Serio (2 ECA no ciegos, método de aleatorización incierto, reporte selectivo de resultados, uno de los ECA
no tuvo comité evaluador independiente)
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: No serio
Evidencia indirecta: No serio
Inhibidores de tirosina kinasa: Sunitinib y Pazopanib
Sunitinib
La tecnología: Sunitinib es una pequeña molécula antiangiogénica de administración oral que ejerce su
acción mediante la inhibición selectiva de los receptores de tirosina quinasa del factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGFR 1,2 y 3) ,de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGFR alfa y beta),c-Kit,FLT3,CSF y RET.
Análisis de la Evidencia:
ALEATORIZADOS FASE II- III
Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados
Motzer RJ y col
13
Sunitinib versus
Interferon Alfa in
N:750
Población: CCRm con
componente histológico de
Primario:
SLP

Reclutam
iento:
agosto
Experiment
al:
(n:375)
SLP:
mediana sunitinib 11 meses ( IC95% 10-12 )
mediana IFNα 5 meses (IC 95% 4-6)

13Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott
PW, Baum CM, Figlin RA. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan
11;356(2):115-24. PMID: 17215529
25

Metastatic Renal Cell
Carcinoma

N Engl J Med 2007

células claras, sin tratamiento
previo, ECOG 0-1, mayores
de 18 años.
Excluye metástasis en
sistema nervioso central.
Diseño:
Abierto
Multicéntrico
Aleatorizado 1:1
Fase III

90% de la cohorte tenían
pronóstico bueno o
intermedio.

Secundario:
Tasa de
respuesta
objetiva (RO)
SVG, resultados
reportados por
los pacientes y
seguridad.

2004 a
Octubre
2005

Cierre de
datos :
15 de
noviembr
e 2005
Sunitinib
50 mg por
día en
ciclos de 6
semanas (4
de
tratamient
o, 2
semanas
de
descanso)

Control:
(n:360)
Interferón
Alfa (IFNα)
9 MU
subcutáneo
trisemanal

Ambos
tratamient
os hasta
progresión
o toxicidad
inaceptable
HR 0,42 (IC 95% 0,32 -0,54; p = <0,001)

SVG:
al tiempo de esta publicación 13% de
pacientes en rama sunitinib y 17% en rama
IFNα habían fallecido.
HR para muerte 0,65 (IC 95% 0,45-0,94;
p=0,02).
No se alcanzó el nivel de significancia para
análisis preespecificado.

Toxicidad:
Astenia grado 3-4 fue superior para IFNα.
Diarrea fue mayor para los que recibieron
sunitinib (p= <0,05).
Pacientes tratados con sunitinib reportaron
mejor calidad de vida que el grupo de IFNα
(p=<0,001).

Comentario:
4% de pacientes de la rama IFNα retiraron el
consentimiento (n: 15) antes de iniciar
tratamiento vs ninguno de la rama sunitinib
Motzer RJ y col
14

Overall Survival and
Updated Results for
Sunitinib compared
With Interferon Alfa in
Metastatic Renal Cell
Carcinoma.

J ClinOncol. 2009
Diseño:
ver Motzer RJ y col
Actualización de datos de SVG
reportados solo por investigador
cierre de datos: septiembre 2007
Se requirió reducción de dosis en 50% de pacientes de la
rama sunitinib y
27% de pacientes en el grupo IFNα
SVG:
mediana sunitinib 26,4 meses (IC95% 23-32,9)
mediana IFNα 21,8 meses (IC95% 17,9-26,9)
HR:0,821( IC95% 0,673 -1,001; p=0,51)
El 33% de la rama de IFNα, a la progresión recibió sunitinib,
luego de la discontinuación y el 32% otras terapias de 2°línea.
1 muerte asociada a sunitinib (muerte súbita).
2 muertes asociadas a IFNα(enfermedad cardiovascular ).
Castellano D y col
15

Patient-reported
outcomes in a phase
III, randomized study
of sunitinib versus
interferon-{alpha} as
first-line systemic
therapy for patients
with metastatic renal
cell carcinoma in a
European population.

Ann Oncol. 2009
Diseño:
ver Motzer RJ y col
N:304 pacientes con CCRm (europeos) del estudio de Motzer
RJ 2007

Completaron cuestionarios de seguimiento los días 1 y 28 de
cada ciclo. Escalas funcionales:
Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACTG),
FACT-Kidney Symptom Index y EQ-5D cuestionario auto-
administrado (EQ-5D).

Reporte de calidad de vida (CV) de sunitinib vs interferón alfa
en el tratamiento de pacientes CCRm
Calidad de vida:
Se analizaron escalas de 6 ciclos de tratamiento.
Los resultados fueron analizados usando mediciones
repetidas de efecto mixto.
Lo pacientes tratados del grupo sunitinib experimentaron
DES con menores síntomas relacionados con la enfermedad,
mejores escalas de CV y mejor estado de salud general
(medido por las escalas de utilidad social).
Sin diferencias en las escalas FACT-G de bienestar físico ni en
las mediciones de
EQ-5D.

Cella D y col
16

Health-related quality
of life in patients with
metastatic renal cell
carcinoma treated
with sunitinib vs
interferon-alpha in a
Diseño:
ver Motzer RJ y col

Escalas de calidad de vida utilizadas:
FACT: Functional
Assessment of Cancer Therapy FACT–Kidney Symptom Index
(FKSI-15) y la sub-escala Disease-Related
Symptoms (FKSI-DRS) y cuestionario de escala visual análoga
Se utilizó el modelo mixto de análisis reuniendo las
poblaciones de Europa y Estados Unidos.
Pacientes tratados con sunitinib reportaron mejores escalas
en los puntos finales primarios (p=0,05).
No hubo diferencias entre las poblaciones europeas ni de
Estados Unidos.

14Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Pili R, Bjarnason GA, Garcia-del-
Muro X, Sosman JA, Solska E, Wilding G, Thompson JA, Kim ST, Chen I, Huang X, Figlin RA. Overall Survival and Updated Results for
Sunitinib compared With Interferon Alfa in Metastatic Renal Cell Carcinoma. J ClinOncol. 2009 Aug 1;27(22):3584-90. doi:
10.1200/JCO.2008.20.1293. PMID: 19487381
15Castellano D, del Muro XG, Pérez-Gracia JL, González-Larriba JL, Abrio MV, Ruiz MA, Pardo A, Guzmán C, Cerezo SD, Grande E.
Patient-reported outcomes in a phase III, randomized study of sunitinib versus interferon-{alpha} as first-line systemic therapy for
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16Cella D, Michaelson MD, Bushmakin AG, Cappelleri JC, Charbonneau C, Kim ST, Li JZ, Motzer RJ. Health-related quality of life in
patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib vs interferon-alpha in a phase III trial: final results and
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26

phase III trial: final
results and
geographical analysis.

Br J Cancer. 2010
EQ-5D.

Análisis final de CV de la población total del estudio de
Motzer RJ y col de sunitinib vs IFNα en primera línea.
Patil S y col
17

Q-TWiST analysis to
estimate overall
benefit for patients
with metastatic renal
cell carcinoma treated
in a phase III trial of
sunitinib vs interferon-
α.

Br J Cancer. 2012
Diseño:
ver Motzer RJ y col
Modelo matemático (TWiST; Gelber and Goldhirsch, 1986)
comparativo de calidad de vida ajustada tiempo sin síntomas
relacionados con la enfermedad o toxicidad. Inclusiónsólo de
toxicidad G3/4.
Tomaron 3 estados de salud: toxicidad (tiempo con toxicidad
desde la aleatorización hasta la PE), periodo de tiempo sin
síntomas por enfermedad ni toxicidad y tiempo desde la
progresión hasta la muerte.
Las puntuaciones de calidad de vida ajustadas a SLP fueron
mayores con sunitinib que con IFNα, a pesar de cierta
toxicidad grado 3/4 (más frecuentes con sunitinib).
Para ambos tratamientos, el número medio de días con
toxicidad era despreciable al comparar con la SLP.
Este efecto fue más pronunciado con sunitinib, con mayor
tiempo sin progresión o toxicidad (151 días).
Motzer RJ y col
18

Pazopanib versus
sunitinib in metastatic
renal-cell carcinoma.
(COMPARZ)
N Engl J Med 2013
N: 1110
Población: pacientes con
CCRm de células claras.
Karnofsky 70% o mayor sin
tratamiento previo.
Excluye enfermedad en
sistema nervioso central.
Diseño:
Abierto
Multicéntrico Estudio de no
Inferioridad Aleatorizado 1:1
Fase III

953 ptes con riesgo MSKCC
bueno o intermedio
Primario:
SLP por comité
revisor
independiente
con poder para
detectar no
inferioridad
Secundario:
SVG
seguridad
CV
Reclutam
iento:
Agosto
2008 a
Septiem
bre 2011
Corte de
datos:
mayo
2012
Rama A:
Pazopanib
800 mg día
continuo
(n: 557)
Rama B:
sunitinib en
ciclos de 6
semanas (
50 mg día
por 4
semanas,
por 2
semanas
de
descanso)
(n: 553)
SLP :
Pazopanib no fue inferior a Sunitinib (HR
1,05; IC95% 0,90-1,22), alcanzando los
márgenes de no inferioridad predefinidos
(límite superior del 95% <1,25). Mediana en
meses 8,4 (IC95% 8,3-10,9)para pazopanib vs.
9,5 (IC95% 8,3-11.1) para sunitinib.
SVG :
sin diferencia para la comparación (HR
pazopanib 0,91; IC95% 0,76 -1,08). La
mediana de SVG fue de 28,4 meses en el
grupo de pazopanib (IC95% 26,2 -35,6) y 29,3
meses en el grupo de sunitinib (IC95% 25,3 a
32,5).
Resultados consistentes en todos los
subgrupos
Seguridad:
Sunitinib se asoció a mayor incidencia de
astenia (63% vs. 55%), síndrome de mano-pie
(50% vs. 29%), trombocitopenia (78% vs. 41%)
Pazopanib se asoció a mayor incidencia de
elevación de transaminasas hepáticas (60%
vs. 43%).
3 eventos fatales relacionados a pazopanib
8 eventos fatales relacionados a sunitinib
CV:
Cambios medios en 11 de 14 dominios de
calidad de vida, en particular los relacionados
con la astenia o estomatitis, disfagia,
síndrome de mano-pie, durante los primeros 6
meses de tratamiento fue favorable para
pazopanib (p<0,05) de las 11 comparaciones.
Motzer RJ y col19

Overall survival in
renal-cell carcinoma
with pazopanib versus
sunitinib.

N Engl Med 2014
Diseño:
ver Motzer R.J y col
Cierre de datos:
30 de septiembre 2013.

Reporte de SVG final.
SVG:
Sin diferencias entre ambos grupos
HR 0,92 (IC95% 0,79- 1,06; p=0,24).
Mediana en meses 28,3 (IC95% 26- 35,5) para pazopanib y 29,1 meses
(IC 95% 25,4 - 33,1) para sunitinib.
55% del grupo pazopanib y un 54 % en el grupo sunitinib recibió
tratamiento de segunda línea.
Escudier BJ y col
20 N: 168 Primario: Mayo Rama A: 126 de 168 pacientes completaron el

17Patil S, Figlin RA, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, Kim ST, Huang X, Motzer RJ. Q-TWiST analysis to estimate overall benefit
for patients with metastatic renal cell carcinoma treated in a phase III trial of sunitinib vs interferon-α. Br J Cancer. 2012 May
8;106(10):1587-90. doi: 10.1038/bjc.2012.149. PMID: 22568998
18Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Nathan P, Staehler M, de Souza P, Merchan JR, Boleti E, Fife K, Jin J,
Jones R, Uemura H, De Giorgi U, Harmenberg U, Wang J, Sternberg CN, Deen K, McCann L, Hackshaw MD, Crescenzo R, Pandite LN,
Choueiri TK. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):722-31. doi:
10.1056/NEJMoa1303989. PMID: 23964934
19 Motzer RJ, Hutson TE, McCann L, Deen K, Choueiri TK.Overall survival in renal-cell carcinoma with pazopanib versus sunitinib.N
Engl J Med. 2014 May 1;370(18):1769-70.PMID:24785224
20Escudier BJ, Porta C, Bono P, De Giorgi U, Parikh O, Hawkins RE, Sevin E, Negrier S, Khan S, McCann L, Mehmud F and Cella D.
Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-

Patient
preference between
pazopanib (Paz) and
sunitinib
(Sun): Results of a
randomized double-
blind,
placebo-controlled,
cross-over study in
patients with
metastatic renal cell
carcinoma (mRCC)
PISCES Study.
J Clin Oncol 2012
(abstr CRA4502)
Población: Pacientes con
CCRm sin tratamiento previo.
Incluye pacientes con
histología de no células
claras. Excluye metástasis en
sistema nervioso central.
Diseño:
Doble ciego
Multicéntrico
Aleatorizado 1:1
Fase III
Preferencia de
los pacientes
evaluada a la
semana 22.

Secundarios:
Preferencia del
médico,
Seguridad,
Calidad de
Vida,
Farmacocinétic
a y
biomarcadores
2010 -
octubre
2011

pazopanib
(n:86)
800 mg día
(10 sem/2
sem
descanso )
luego
sunitinib 50
mg día (4
sem/2 sem
descanso )
por 10 sem

Rama B:
sunitinib
(n:82) 50
mg día (4
sem/2desc
anso por
10 sem,
seguido de
2 sem
descanso
luego
pazopanib
800 mg día
por 10
semanas.
cuestionario de preferencia.
Análisis primario (n=114): 70% de los
pacientes prefirieron pazopanib, 22%
sunitinib y 8% les fue indistinto.
Luego de un ajuste por efecto de secuencia la
diferencia en la preferencia fue del 49%
(IC90% 37,0-61,5; p <0,001) en favor de
pazopanib.
Todos los estudios pre-planeados de
sensibilidad fueron ES en favor de pazopanib,
incluyendo un análisis donde se censuraba
sunitinib para todos los pacientes para los
cuales no había datos de preferencia.
Las razones más comunes para la preferencia
de pazopanib fueron mejor calidad de vida y
menos fatiga.
60% de los médicos prefirieron pazopanib,
21% prefirieron sunitinib y 19% les fue
indistinto.
Los EA coincidieron con los perfiles de
seguridad conocidos para ambas drogas.
Pazopanib requirió menor reducción de dosis
(13% vs 20%) e interrupciones (6% vs 12%)
comparado con sunitinib, principalmente
debido a EA.
Escudier B. y col21

Randomized,
Controlled, Double-
Blind, Cross-Over Trial
Assessing Treatment
Preference for
Pazopanib Versus
Sunitinib in Patients
With Metastatic Renal
Cell Carcinoma:
PISCES Study

J Clin Oncol 2014
Diseño :
ver Escudier B. y col
No describe periodo

No se reportan cambios en los resultados

Eichelberg C. y col22

SWITCH: A
Randomised,
Sequential, Open-label
Study to Evaluate
the Efficacy and Safety
of Sorafenib-sunitinib
Versus Sunitinib-
sorafenib in the
Treatment of
Metastatic Renal Cell
Cancer

European urology 2015

N: 365

Población:
CCRm que no estén en
condiciones de recibir
citoquinas, ECOG 0-1 con
riesgo bueno o intermedio de
MSKCC, sin tratamiento
previo. Incluye todas las
histologías.

Diseño:
Abierto
Multicéntrico
Aleatorizado 1:1
FaseIII
Primario : SLP

Secundario:
SVG
SLP primera
línea
SLP segunda
línea
TRO
tasa de control
de enfermedad

Reclutam
iento:
febrero
2009 -
diciembr
e 2011

Cierre de
datos
15 de
agosto
2013.
14 de
enero
2014

Rama A:
sorafenib
(n:182) 400
mg dos
veces al día
seguido de
sunitinib 50
mg por día
(4 semanas
de tto y 2
de
descanso)
ante PE o
toxicidad
inaceptable

Rama B:
sunitinib
SLP:
sorafenib seguido de sunitinib no fue superior
que sunitinib seguido de sorafenib (mediana
de 12,5 meses vs 14,9 meses)
HR 1,01 (IC 90% 0,81–1,27; p = 0,5).

SVG:
mediana rama A: 31,5 meses
mediana rama B: 30,2 meses
HR 1,00 ( IC 90% 0,77–1,30; p = 0,5 para
superioridad)

Segunda fecha:
no hubo diferencias entre ambas ramas
(rama A mediana de 30 meses vs 27,4 meses
para rama B)
HR 0,99 (IC 90%I0,77–1,27; p = 0,5).

over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)—PISCES study. Journal of Clinical Oncology, 2012 ASCO Annual
Meeting Abstracts. Vol 30, No 18_suppl (June 20 Supplement), 2012: CRA4502
21 Escudier B, Porta C, Bono P, Powles T, Eisen T, Sternberg CN, Gschwend JE, De Giorgi U, Parikh O, Hawkins R, Sevin E, Négrier S,
Khan S, Diaz J,Redhu S, Mehmud F, Cella D.Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference
for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study J Clin Oncol. 2014 May
10;32(14):1412-8.PMID:24687826
22 Eichelberg C, Vervenne WL, De Santis M, Fischer von Weikersthal L, Goebell PJ, Lerchenmüller C, Zimmermann U, Bos MM,
Freier W,Schirrmacher-Memmel S, Staehler M, Pahernik S, Los M, Schenck M, Flörcken A, van Arkel C, Hauswald K, Indorf M,
Gottstein D,Michel MS.sunitinib Versus Sunitinib-sorafenib in the Treatment of Metastatic Renal Cell Cancer.Eur Urol. 2015
Nov;68(5):837-47.PMID:25952317
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=SWITCH%3A+A+Randomised%2C+Sequential%2C+Open-label+Study+to+Evaluate+the+Efficacy+and+Safety+of+Sorafenib-sunitinib+Versus+Sunitinib-sorafenib+in+the+Treatment+of+Metastatic+Renal+Cell+Cancer
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28

(n:183) 50
mg por día
(4 semanas
de tto y 2
de
descanso)
seguido de
sorafenib
400 mg dos
veces al día
ante PE o
toxicidad
inaceptable

No fue diferente el promedio de duración de
la primera línea (log rank test p = 0,1).

Durante la segunda línea, la duración fue
menor con sorafenib que sunitinib
(log rank test p < 0,001).

Seguridad:
El abandono del tratamiento debido a EAs fue
más frecuente en rama B (n = 52,30%) que en
rama A( n = 33, 19%)( p = 0,02).

Motzer R. J y col23

Phase II Randomized
Trial Comparing
Sequential First-Line
Everolimus and
Second-Line Sunitinib
Versus First-Line
Sunitinib and Second-
Line Everolimus in
Patients With
Metastatic Renal Cell
Carcinoma (RECORD
3)

J Clin Oncol 2014

N:471
Población:
CCRm con karnofsky >70%,
sin tratamiento previo,
pronóstico MSKCC bueno -
intermedio o pobre y
enfermedad medible.
Incluye todas las histologías.
Excluye ptes con metástasis
en sistema nervioso central.

Diseño:
Abierto
Multicéntrico
Aleatorizado 1:1
Fase II

Los brazos estaban
balanceados excepto PS que
favorece la rama que inicia
con sunitinib

Primario:
no inferioridad
en SLP para
everolimus en
1° línea vs
sunitinib
determinada
por
investigador.

Secundario:
SLP combinada
para everolimus
en primera
línea seguido
de sunitinib vs
sunitinib
seguido de
everolimus.
SVG

Reclutam
iento:
octubre
2009-
junio
2011

Corte de
datos:
3 de
Septiem
bre de
2012

Rama A:
sunitinib
(n:231) 50
mg día por
4 semanas
con 2
semanas
de
descanso
seguido de
everolimus
10 mg día
ante PE o
toxicidad
inaceptable

Rama B:
everolimus
(n:238) 10
mg día
seguido de
sunitinib 50
mg día por
4 semanas
con 2
semanas
de
descanso
ante PE o
toxicidad
inaceptable

SLP:
la no inferioridad de rama B no fue alcanzada
mediana rama B : 7,9 meses
mediana rama A: 10,7 meses
HR 1,4 con límite superior del IC90% de 1,64
(mayor al preespecificado para el cálculo de
no inferioridad).

SLP combinada:
mediana para rama B : 21,1 meses
mediana para rama A : 25,8 meses
HR 1,3 (IC95% 0,9 - 1,7)

SVG:
mediana para rama B : 22,4 meses
mediana para rama A : 32 meses
HR1,2 (IC95% 0,9 - 1,6)

Dentro de los ptes que discontinuaron
primera línea, 108 (45%) de rama B recibieron
sunitinib y 99 ptes (43%) de rama A recibieron
everolimus.
La razones principales para no recibir segunda
línea fueron muerte y retiro del
consentimiento informado.
Knoxx J.J y col 24

Final overall survival
analysis for the phase
II RECORD-3 Study of
Diseño :
ver Motzer R.J y col
Análisis final de estudio RECORD 3
Duración media de la exposición 5,6 meses para
SLP combinada:
Mediana rama B: 21,7 meses
Mediana rama A: 22,2 meses
HR 1,2 (IC95% 0,9–1,6)

23 Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, Falcon S, Cosgriff T, Harker WG, Srimuninnimit V, Pittman K, Sabbatini R, Rha SY, Flaig TW, Page
R, Bavbek S, Beck JT, Patel P, Cheung FY, Yadav S, Schiff EM, Wang X, Niolat J, Sellami D, Anak O, Knox JJ.Phase II randomized trial
comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in
patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2765-72.PMID:25049330
24 J.J. Knox,C.H. Barrios,T M Kim,T. Cosgriff V. Srimuninnimit, K. Pittman,R. Sabbatini S. Y., Rha,T. W. Flaig,R. D. Page, J. T., BeckF.
,Cheung S.,Yadav,P. Patel,L. Geoffrois,J. Niolat ,N. Berkowitz,M. Marker,D. Chen,R. J. Motzer. Final overall survival analysis for the
phase II RECORD-3 Study of first-line everolimus followed by sunitinib versus first-line sunitinib followed by everolimus in
metastatic RCC. Ann Oncol mdx075. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx075

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