Edema pulmonar de gran altitud

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Edema pulmonar de gran altitud 
Editor (es) invitado (s): Jason X. -J. Yuan, 1 Joe GN García, 2 John B. West, 3 Charles A. Hales, 4 Stuart Rich, 5 y Stephen L. Archer 6 
Jason X. -J. Yuan, teléfono: 312-355-5911, fax: 312-996-7193, correo electrónico: ude.ciu@nauyxj . 
Textbook of Pulmonary Vascular Disease. 2010 Jun 28 : 871–888. 
Published online 2010 Jun 28. doi: 10.1007/978-0-387-87429-6_61 
Erik R. Swenson 
Información del autor Información sobre derechos de autor y licencia Renuncia de responsabilidad 
Abstracto 
 
El edema pulmonar de gran altitud (HAPE) es una forma poco común de edema pulmonar que se presenta en individuos sanos 
pocos días después de la llegada a altitudes superiores a los 2500 a 3000 m. La fisiopatología crucial es un aumento excesivo 
mediado por hipoxia en la resistencia vascular pulmonar (PVR) o vasoconstricción pulmonar hipóxica (HPV) que conduce a un 
aumento de las presiones hidrostáticas microvasculares a pesar de la presión auricular izquierda normal. El estrés hidrostático 
resultante puede causar tanto cambios dinámicos en la permeabilidad de la barrera capilar alveolar como daño mecánico que 
conduce a la fuga de grandes proteínas y eritrocitos hacia el espacio alveolar en ausencia de inflamación. El lavado 
broncoalveolar (BAL) y las mediciones de la presión microvascular y de la arteria pulmonar (PA) en humanos confirman que la 
presión capilar alta induce un edema pulmonar de tipo no inflamatorio de alta permeabilidad; un concepto denominado "falla 
por esfuerzo capilar". Las mediciones de endotelina y óxido nítrico (NO) en el aire exhalado, metabolitos de NO en el líquido BAL 
y función endotelial dependiente de NO en la circulación sistémica apuntan a una disponibilidad reducida de NO y un aumento 
de endotelina en la hipoxia como una causa principal de la presión excesiva hipóxica de la AP aumento de individuos 
susceptibles a HAPE. Es probable que otras diferencias dependientes de la hipoxia en el control ventilatorio, la activación del 
sistema nervioso simpático, la función endotelial y la reabsorción de agua y sodio del epitelio alveolar contribuyan además al 
fenotipo de la susceptibilidad a HAPE. Estudios recientes que utilizan imágenes por resonancia magnética en humanos sugieren 
fuertemente una vasoconstricción arteriolar hipóxica regional no uniforme como una explicación de cómo el VPH que ocurre 
predominantemente a nivel arteriolar puede causar fugas. Este mecanismo convincente, pero aún no completamente probado, 
predice que en áreas de alto flujo sanguíneo debido a una menor vasoconstricción se desarrollará edema debido a presiones 
que exceden la capacidad estructural y dinámica de la barrera capilar alveolar para mantener el equilibrio del líquido alveolar 
normal. Numerosas estrategias dirigidas a reducir el VPH y posiblemente a mejorar la reabsorción activa del líquido alveolar son 
efectivas para prevenir y tratar el HAPE. Se ha aprendido mucho sobre HAPE en las últimas cuatro décadas, de modo que lo que 
alguna vez fue una misteriosa enfermedad alpina ahora es una enfermedad pulmonar bien caracterizada y prevenible. 
Palabras clave: Edema pulmonar de gran altitud, Hipoxia, Equilibrio del líquido alveolar, Barrera capilar alveolar, Presión 
hidrostática microvascular, Fallo por estrés capilar 
 
Introducción 
El edema pulmonar de gran altitud (HAPE) es una forma poco común de edema pulmonar que se presenta en individuos sanos 
pocos días después de la llegada a altitudes superiores a los 2500 a 3000 m. Puede ser potencialmente mortal, pero con 
reconocimiento, descenso y / o tratamiento, la recuperación completa es la regla. De hecho, un episodio anterior de HAPE no 
impide futuros ascensos exitosos a altitudes aún mayores o estancias en las montañas, especialmente si la velocidad de ascenso 
se reduce para permitir la aclimatación. La profilaxis farmacológica eficaz de HAPE y el tratamiento son posibles si las 
velocidades de ascenso lentas no son factibles y el descenso no es posible. La fisiopatología crucial es un aumento excesivo 
mediado por hipoxia en la resistencia vascular pulmonar (PVR) o vasoconstricción pulmonar hipóxica (HPV) que conduce a un 
aumento de las presiones hidrostáticas microvasculares a pesar de la presión auricular izquierda normal. El estrés hidrostático 
resultante puede causar tanto cambios dinámicos en la permeabilidad de la barrera capilar alveolar como daño mecánico que 
conduce a la fuga de grandes proteínas y eritrocitos hacia el espacio alveolar en ausencia de inflamación. El lavado 
broncoalveolar (BAL) y las mediciones de la presión microvascular y de la arteria pulmonar (PA) en humanos confirman que la 
presión capilar alta induce un edema pulmonar de tipo no inflamatorio de alta permeabilidad; un concepto denominado "falla 
por esfuerzo capilar". Las mediciones de endotelina y óxido nítrico (NO) en el aire exhalado, metabolitos de NO en el líquido BAL 
y función endotelial dependiente de NO en la circulación sistémica apuntan a una disponibilidad reducida de NO y un aumento 
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7122766/?report=classic
https://dx.doi.org/10.1007%2F978-0-387-87429-6_61
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de endotelina en la hipoxia como una causa principal de la presión excesiva hipóxica de la AP aumento de individuos 
susceptibles a HAPE. Es probable que otras diferencias dependientes de la hipoxia en el control ventilatorio, la activación del 
sistema nervioso simpático, la función endotelial y la reabsorción de agua y sodio del epitelio alveolar contribuyan además al 
fenotipo de la susceptibilidad a HAPE. Estudios recientes que utilizan imágenes por resonancia magnética en humanos sugieren 
fuertemente una vasoconstricción arteriolar hipóxica regional no uniforme como una explicación de cómo el VPH que ocurre 
predominantemente a nivel arteriolar puede causar fugas. Este mecanismo convincente, pero aún no completamente probado, 
predice que en áreas de alto flujo sanguíneo debido a una menor vasoconstricción se desarrollará edema debido a presiones 
que exceden la capacidad estructural y dinámica de la barrera capilar alveolar para mantener el equilibrio del líquido alveolar 
normal. 
Se ha aprendido mucho sobre HAPE en las últimas cuatro décadas, de modo que lo que alguna vez fue una misteriosa 
enfermedad alpina ahora es una enfermedad pulmonar bien caracterizada y prevenible. Este capítulo relatará la historia, la 
fisiopatología y el tratamiento de HAPE, utilizándolo no solo para iluminar la afección, sino también para las lecciones más 
amplias que ofrece para comprender la regulación vascular pulmonar y el equilibrio de los fluidos pulmonares. 
 
Presentación clínica 
Epidemiología 
Dos poblaciones distintas se ven afectadas por HAPE. El primero involucra a residentes de gran altitud bien aclimatados que 
regresan de estancias de baja altitud (reentrada HAPE) y el segundo involucra el ascenso rápido de los habitantes de las tierras 
bajas no aclimatados. Aunque las buenas descripciones clínicas de HAPE se remontan a más de 100 años, se diagnosticó de 
forma variable como bronquitis, neumonía o insuficiencia cardíaca. La primera descripción médica de HAPE como entidad 
diferenciada fue reconocida en Perú como HAPE de reentrada [1]. 
Los primeros casos de HAPE en los habitantes de las tierras bajas no aclimatados que iban a grandes altitudes se registraron en 
las Montañas Rocosas [2]. Lo más probable es que ambas formas compartan la misma fisiopatología; el de una vasculatura 
pulmonar y un parénquima pulmonar mal preparados para manejar un aumento repentino de la resistencia vascular inducida 
por una baja presión parcial inspirada de oxígeno, pero la mayor parte de nuestro conocimiento se ha obtenido estudiandoa los 
habitantes de las tierras bajas. La altitud, la velocidad de ascenso y, lo que es más importante, la susceptibilidad individual son 
los principales determinantes de HAPE en montañistas y excursionistas y en aquellos con HAPE de reentrada. La prevalencia de 
HAPE varía desde menos del 0,2% en una población general de montañismo cuando se escala en 3 días o más hasta altitudes 
entre 4.000 y 5.000 ma un 7% si se alcanzan las mismas altitudes en 1 día. 
Un aumento similar en la incidencia de HAPE de 2.5 frente a 15.5% ocurre cuando se alcanza una altitud de 5.500 m por puente 
aéreo en lugar de caminar durante 4-6 días. En aquellos con antecedentes de HAPE documentado radiográficamente a 4559 m, 
la probabilidad de desarrollar HAPE es del 60% con un ascenso de 1 a 2 días a la misma altitud [3]. Se ha aprendido mucho sobre 
la fisiopatología, el tratamiento y la prevención de HAPE a partir de los estudios de estas personas, que se han ofrecido con 
generosidad y entusiasmo como voluntarios para una variedad de investigaciones, a menudo de naturaleza invasiva en el 
laboratorio y a gran altura. Tienen una variedad de características fisiológicas y respuestas a la hipoxia, que parecen ser bastante 
desventajosas a gran altura, como se analiza a continuación. 
Aunque el HAPE es un riesgo para los montañistas, también se presenta en altitudes inferiores entre los 2.500 y los 3.000 m en 
las estaciones de esquí y de montaña de Asia, Europa, América del Sur y América del Norte. La incidencia estimada en los 
visitantes de las Montañas Rocosas de Colorado es de 0,01 a 0,1% [ 3 ]. Las mujeres pueden ser ligeramente menos susceptibles 
a HAPE que los hombres [ 4 ]. También se ha informado de la reentrada de HAPE desde las Montañas Rocosas y parece darse en 
familias susceptibles y afectar predominantemente a los niños, hallazgos similares a los reportados en los Andes [ 5 , 6 ]. Más 
recientemente, una serie de casos de HAPE en altitudes entre 1400 y 2400 m en áreas de estaciones de esquí con instalaciones 
para esquiar hasta 3200 m [ 7], pero no se dieron cifras de incidencia. La susceptibilidad a HAPE en los turistas puede haber 
aumentado por una enfermedad subyacente anterior o no reconocida, como se analiza más adelante en esta revisión, como 
infecciones virales, embolia pulmonar o disfunción diastólica del corazón. 
Es probable que ocurra un HAPE subclínico o muy leve y no cause problemas o síntomas mínimos que se ignoran o se atribuyen 
a otros factores. Se desconoce la verdadera incidencia de HAPE subclínico, aunque varios estudios en altitudes entre 4.000 y 
5.000 m han sugerido que hasta el 50% de las personas pueden tener acumulación de líquido subclínico en el pulmón 
compatible con edema oculto que se resuelve espontáneamente a pesar de permanecer a gran altitud [ 8 - 11 ]. Esta incidencia 
es tan alta como la del mal agudo de montaña (AMS), que se ha asociado con un deterioro leve del intercambio de gases 
[ 12 , 13]. La incidencia puede estar sobreestimada porque estos estudios no utilizaron radiografías de tórax, sino que utilizaron 
medidas muy indirectas de los cambios de agua pulmonar como la espirometría, el volumen de cierre y / o la impedancia 
transtorácica, todas las cuales pueden variar por otras razones relacionadas con la alta ambiente de altitud, que incluye ejercicio 
intenso y aumento del gasto cardíaco, broncoconstricción leve inducida por aire frío / seco e hipocapnia [ 14 ]. Recientemente, 
no se pudo confirmar una alta incidencia de EAPE subclínico a 4559 m en un estudio de escaladores utilizando una serie de 
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mediciones de función pulmonar que incluyen pletismografía corporal, radiografía de tórax, gases en sangre arterial y 
mediciones de distensibilidad [ 15]. Las mismas mediciones realizadas en un grupo más pequeño de sujetos diagnosticados con 
HAPE leve por edema intersticial radiográfico detectable mostraron solo anomalías muy leves, lo que sugiere que muchos 
parámetros de función pulmonar pueden no ser muy sensibles a pequeños cambios en el volumen del líquido intersticial. 
Diagnóstico y evaluación 
El HAPE en los habitantes de las tierras bajas ocurre entre 2 y 5 días después de la llegada a gran altitud [ 3]. Rara vez se observa 
por debajo de altitudes de 2500 a 3000 my después de una semana de aclimatación. En los residentes de gran altitud que 
regresan a casa después de una estancia a baja altitud, el inicio es similar. En la mayoría de los casos, está precedido por 
síntomas (dolor de cabeza, náuseas y lasitud) de AMS, que afectan a más del 50% de los recién llegados a las grandes 
altitudes. La presentación clínica de HAPE no difiere mucho de la de cualquier otra forma de edema pulmonar a medida que 
evoluciona de su forma leve a su forma grave. Los primeros síntomas de HAPE incluyen disnea de esfuerzo diferente de la 
experiencia pasada en esa altitud o en relación con la de los compañeros, tos, opresión en el pecho y reducción del rendimiento 
del ejercicio. A medida que avanza el edema, la tos empeora, hay disnea en reposo y se desarrolla ortopnea. El gorgoteo en el 
pecho y el esputo espumoso rosado indican casos avanzados. El examen físico revela cianosis, taquipnea, taquicardia y 
temperatura corporal elevada que generalmente no supera los 38,5 ° C. Los crepitantes son discretos al inicio, generalmente 
ubicados sobre los campos pulmonares medios. A menudo, la auscultación subestima la enfermedad más extendida en la 
radiografía de tórax. En casos avanzados, cuando la saturación arterial de oxígeno cae en picado, los signos de edema cerebral 
concomitante a gran altitud, como ataxia y disminución de la conciencia, son hallazgos y consecuencias frecuentes. 
No hay hallazgos de laboratorio de diagnóstico característicos inequívocos con HAPE [3]. Los resultados anormales pueden 
deberse a deshidratación, estrés y ejercicio previo. Las mediciones de la gasometría arterial y la saturación de oxígeno en HAPE 
avanzado a 4559 m demuestran su gravedad; la PO2 arterial media en el rango medio de 20 mmHg frente a 40-45 mmHg en 
controles sanos, y las saturaciones de oxígeno arterial por debajo del 50% frente al 70-85% [3]. Las radiografías de tórax y las 
tomografías computarizadas de HAPE sintomático temprano muestran una distribución irregular y, a veces, periférica del 
edema. El aspecto radiográfico de HAPE avanzado se vuelve más homogéneo y difuso [16, 17]. Sorprendentemente, en 
pacientes con dos episodios de HAPE, la apariencia radiográfica no siempre es similar, lo que sugiere que las diferencias 
regionales estructurales intrínsecas vasculares y parenquimatosas no necesariamente dictan dónde puede desarrollarse por 
primera vez el edema [17], excepto en los raros casos de ausencia unilateral de un AP , en el que el edema siempre se produce 
en el pulmón contralateral que recibe todo el gasto cardíaco [18]. Los hallazgos del BAL muestran un exudado rico en proteínas y 
una hemorragia alveolar leve (fig. (Fig. 1) 1) que inicialmente no es inflamatoria, pero puede progresar a un cuadro más 
inflamatorio, como se comenta a continuación [19-21]. En todos los casos, los estudios ecocardiográficos y de cateterismo PA a 
gran altura siempre han mostrado una marcada hipertensión pulmonar. Lasautopsias revelan AP distendidos con trombos e 
infarto, edema alveolar difuso teñido de sangre con líquido espumoso sanguinolento presente en las vías respiratorias, 
membranas hialinas, pero poca o ninguna evidencia de insuficiencia ventricular izquierda o infiltración leucocítica [22]. 
Más sobre el texto fuenteSe requiere el texto fuente para obtener información adicional sobre la traducción 
 
 
Fig. 1. Radiografía de tórax con alícuotas de líquido de lavado broncoalveolar (primera y quinta) de un sujeto representativo con 
edema pulmonar temprano de gran altitud. La radiografía muestra infiltrados intersticiales y alveolares y el lavado realizado 
después de la radiografía muestra una leve hemorragia alveolar. (Reproducido de [20] con autorización. Copyright 2002 
American Medical Society. Todos los derechos reservados) 
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7122766/?report=classic#CR3_61
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Fisiopatología 
Desde el reconocimiento de HAPE como un edema pulmonar no cardiogénico en la década de 1960, se han postulado varios 
mecanismos fisiopatológicos para explicar la aparición repentina de edema pulmonar en individuos por lo demás jóvenes, sanos 
y en buena forma física. A partir de las primeras descripciones modernas, quedó claro que la hipertensión pulmonar y el HAPE 
estaban inextricablemente vinculados, lo que sugiere una base hemodinámica primaria, pero la historia se volvió más 
complicada con estudios posteriores en humanos y animales que sugirieron una patogénesis inflamatoria. Un capítulo final en 
nuestra comprensión de HAPE está evolucionando con la creciente apreciación de que la reabsorción epitelial alveolar activa de 
sodio y agua, y su sensibilidad a la hipoxia, ahora deben tenerse en cuenta, como ocurre con otras formas de edema pulmonar 
[23]. 
Hemodinámica 
Los estudios de cateterismo cardíaco del lado derecho en casos de HAPE no tratados a gran altitud [24, 25] revelaron presiones 
medias de AP de 60 mmHg (rango 35-115 mmHg), pero presiones de enclavamiento de AP normales. Estos estudios pioneros 
fueron cruciales para poner fin a la idea de que HAPE era una insuficiencia cardíaca aguda del lado izquierdo a gran altura. 
Posteriormente, estimaciones menos invasivas de la presión arterial sistólica por ecocardiografía han corroborado los datos de 
cateterismo con valores entre 50 y 100 mmHg para sujetos con HAPE y 30-50 mmHg para controles sanos [26, 27]. Está bien 
establecido que la presión arterial excesiva precede al desarrollo de HAPE y no es una consecuencia [26]. El papel crítico de la 
presión arterial alta se confirma aún más por el hecho de que cualquier intervención (descenso, oxígeno o fármacos) que 
reduzca la presión arterial puede mejorar el intercambio de gases en HAPE [27, 28] y, en el caso de los fármacos, es eficaz para 
el tratamiento [ 29] y prevención [26]. 
Los individuos susceptibles a HAPE, como ya se mencionó, tienen muchas características fisiológicas (Tabla (Tabla 1) 1) que los 
colocan en riesgo de problemas de altura. El más importante de ellos es una fuerte respuesta al VPH. Aunque tienen presiones 
de AP en reposo dentro del rango normal a baja altitud, sus respuestas de presión de AP exageradas con el ejercicio e incluso 
durante el sueño en normoxia [30-32] apuntan a una hiperreactividad constitucional de la circulación pulmonar al estrés (Fig. 
(Fig.2).2). Aún no se han realizado estudios en familiares de individuos susceptibles a HAPE, pero en un estudio reciente de niños 
pequeños y sus padres a gran altura (3450 m) se demostró que el aumento de la presión de la AP de baja a gran altitud de cada 
niño correlacionado con el del padre [ 33 ], lo que sugiere que el VPH está determinado en parte genéticamente, como ya se ha 
establecido para la respuesta ventilatoria hipóxica [ 34 ]. 
tabla 1 
Características de susceptibilidad a HAPE 
Hemodinámico 
• Vasoconstricción pulmonar hipóxica exagerada (VPH) 
• Mayor elevación de la presión de la PA inducida por el ejercicio normóxico 
• Tono simpático aumentado con hipoxia 
• Reducción de la producción de óxido nítrico endotelial vascular 
• Mayor producción de endotelina endotelial vascular 
Pulmonar 
• Volúmenes pulmonares más pequeños 
• Reducción del reclutamiento de la capacidad de difusión con hipoxia y ejercicio. 
• Posiblemente reducción de la capacidad de reabsorción de Na + / H 2 O del epitelio alveolar 
Ventilatorio y Renal 
• Menor capacidad de respuesta ventilatoria hipóxica (HVR) 
• Posible respuesta natriurética reducida a la hipoxia aguda 
 
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Figura 2. Presión arterial pulmonar ( PAP ) en individuos susceptibles al edema pulmonar de gran altitud ( HAPE ) ( HAPE-s ) 
( líneas continuas y símbolos rellenos ) y en controles no susceptibles ( líneas discontinuas y símbolos abiertos ) durante la 
exposición a hipoxia normobárica ( izquierda ) y antes y durante el ejercicio en una bicicleta ergométrica ( derecha ). Se 
muestran los registros de PAP más altos durante el ejercicio (75–150 W). (Reimpreso de [ 32 ] con permiso de Elsevier) 
Recientemente, los estudios de cateterismo cardíaco del lado derecho de Maggiorini et al. [ 35 ] el uso de la técnica de oclusión 
única en Capanna Margherita en los Alpes suizo-italianos (4559 m) en controles y escaladores susceptibles a HAPE mostró que el 
aumento exagerado de la presión de la AP en individuos susceptibles a HAPE se acompaña de un aumento microvascular (menos 
vasos de 100 μm de diámetro) presión por encima de 20 mmHg en aquellos que desarrollan HAPE (Fig.(Fig. 3).3). Este valor 
umbral concuerda con las observaciones experimentales en perros de una presión microvascular crítica independiente de 
la PO 2 de 17-24 mmHg, a la que los pulmones pierden líquido y aumentan de peso de forma continua [ 36 ]. Estos resultados 
sugieren que el aumento de las presiones microvasculares con hipertensión arterial pulmonar, en lugar de la elevación de la 
presión arterial aguas arriba en sí, es el factor hemodinámico crucial en la fisiopatología de HAPE, ya que como este estudio 
mostró que algunos sujetos susceptibles con presiones de AP igualmente altas pero presiones microvasculares más bajas no 
desarrollaron síntomas clínicos. o evidencia radiológica de edema. 
 
 
 
Fig. 3. PAP (Ppa) y presión capilar pulmonar (Pcap) media en 14 controles y en 16 sujetos HAPE-s a gran altitud. HAPE-s se divide 
además en aquellos que desarrollaron HAPE (HAPE) y aquellos que no desarrollaron HAPE (no HAPE). Las barras indican los 
valores medios de cada grupo. * p <0.05, ** p <0.01 versus control, † p <0.01 versus no HAPE. (Reproducido de [35] con permiso 
de Lippincott Williams & Wilkins) 
La base de las altas presiones de AP hipóxicas en sujetos susceptibles a HAPE no se conoce completamente y probablemente sea 
multifactorial. La PVR es la suma de muchas influencias, incluidas las intrínsecas al músculo liso vascular, pero también las 
relacionadas con el endotelio vascular, el volumen pulmonar, el control ventilatorio, la presión telediastólica del ventrículo 
izquierdo y las respuestas neurohumorales. Como se indica en la tablaTabla 1,1, Los sujetos susceptibles a HAPE tienen menor 
respuesta ventilatoria hipóxica (HVR) (establecida en gran medida por los quimiorreceptores periféricos) [ 37 - 39 ], lo que da 
como resultado una PO 2 alveolar más baja a la misma altitud (o F I O 2 ) queen un HAPE -sujeto resistente, y por tanto un 
estímulo más fuerte para el VPH. Además de una PO 2 alveolar más baja , una HVR más baja puede dar lugar a una disminución 
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menor de la PCO 2 alveolar y una menor inhibición hipocapnica del VPH [ 40 ]. Nunca se ha establecido hasta qué punto el mayor 
VPH de los sujetos susceptibles a HAPE se debe a un HVR más bajo mediante la prueba de sujetos de control resistentes a HAPE 
y susceptibles a HAPE en un rango de PO 2 inspirado, de modo que la influencia de las diferencias en HVR puede eliminarse 
comparando los dos grupos en la PO 2 alveolar equivalente (el estímulo predominante del VPH) y la saturación de oxígeno 
arterial. Los estudios en animales han revelado que el HVR y el VPH pueden estar relacionados de otras dos formas. La primera 
es la influencia de la propia PO 2 arterial porque la circulación arterial bronquial irriga el vaso vasorum de la vasculatura 
pulmonar. La perfusión de la arteria bronquial Aislado en ovejas con la sangre desoxigenada, cuando PO alveolar 2 y PO 
sistémica 2 constante se llevan a cabo, aumenta PA de presión [ 41 ]. El segundo es a través de los quimiorreceptores periféricos 
independientes de la PO 2 alveolar .. En animales anestesiados con ventilación por minuto fija, la vagotomía de los pulmones 
[ 42 ] o la manipulación del cuerpo carotídeo [ 43 ], que alteran una vía neural aferente-eferente, producen un mayor VPH para 
una PO 2 alveolar equivalente . Estos hallazgos sugieren que los quimiorreceptores periféricos, cuando se estimulan, ayudan a 
mitigar el VPH mediante dos mecanismos: aumentando la ventilación para reducir el estímulo en sí y disminuyendo la capacidad 
de respuesta vascular a ese estímulo. Hay otra respuesta a la hipoxia mediada por quimiorreceptores periféricos que puede 
tener relevancia en la susceptibilidad a HAPE. En estudios en animales y humanos, la hipoxia aguda de intensidad moderada 
(F I O 2de 0.12-0.14) causa diuresis y natriuresis; esto en humanos es mayor en aquellos con un HVR más alto [ 44 ]. Debido a que 
los sujetos susceptibles a HAPE tienen un HVR bajo, pueden verse perjudicados por una respuesta diurética hipóxica limitada, 
como sugiere un estudio de campo en el que varios sujetos susceptibles a HAPE no tenían diuresis en contraste con los sujetos 
resistentes a HAPE [ 45 ], en parte por mayor activación del sistema renina-angiotensina [ 46 , 47 ] y mayor actividad simpática 
[ 48 ], pero también menos natriuresis mediada por quimiorreceptores. 
El tono simpático aumentado también puede contribuir a un VPH más fuerte. La microneurografía en sujetos susceptibles a 
HAPE demuestra un aumento del tono simpático del músculo esquelético durante la hipoxia a baja altitud y antes de HAPE a 
gran altitud [ 47 ], aunque este estudio, similar a los estudios del VPH, adolece de una falta de control sobre la fuerza de la 
hipoxia. estímulo debido a diferencias en HVR. De acuerdo con estos hallazgos, el aumento de los niveles plasmáticos y / o 
urinarios de noradrenalina en comparación con los niveles de los controles preceden y acompañan a la HAPE [ 48 ]. Algunos 
estudios en animales adultos y en el hombre han encontrado que la estimulación de la inervación simpática del pulmón 
aumenta el VPH [ 49 ] a través de la estimulación del receptor α [ 50 ] .] y que se reduce con bloqueo autonómico [ 51 , 52 ]. En 
un modelo canino in vivo de hipoxia cerebral aislada por perfusión selectiva del cerebro con sangre venosa hipóxica, hubo una 
intensa activación simpática, aumento de la presión de la AP y considerable edema pulmonar [ 53 ]. Por tanto, es concebible que 
el aumento de la actividad simpática mediada por hipoxia contribuya al desarrollo rápido de VPH y HAPE, y los antagonistas α-
adrenérgicos pueden ser útiles [ 28 ]. La importancia del aumento de la hipertensión pulmonar mediada por el simpático está 
bien establecida en el edema pulmonar neurogénico [ 54 ], un edema pulmonar agudo que puede compartir similitudes con el 
HAPE. 
Una diferencia en los volúmenes pulmonares es un hallazgo muy constante en los estudios de la función pulmonar en sujetos 
susceptibles y resistentes a HAPE. EPA-susceptibles individuos han 10-15% menor capacidad pulmonar total (TLC) y la capacidad 
vital que los controles EPA-resistentes [ 39 , 55 - 57 ] y en el único estudio para medir la capacidad residual funcional (FRC) un 
valor de 30% inferior se encontrado [ 56 ]. La posible mayor importancia de las diferencias en la FRC que en los volúmenes 
pulmonares máximos es que la FRC es el volumen pulmonar operativo alrededor del cual se produce la respiración y la perfusión 
normales y es en sí mismo un determinante de la RVP. Los estudios en pulmones aislados de perros han demostrado que la RVP 
es mínima al 50% de la TLC y aumenta mucho con una caída de volumen [ 58]. Curiosamente, los sujetos resistentes a HAPE 
tenían una relación de FRC a TLC de 0,52, mientras que la relación era de 0,42 en el grupo susceptible a HAPE [ 56 ]. Los sujetos 
susceptibles a HAPE muestran una desaturación arterial en estado estable mayor en la posición supina que los individuos 
resistentes a HAPE a una altitud simulada de 4000 m que se resuelve con 2 min de respiración estimulada [ 57 ], indicativo de 
una FRC más baja cerca del punto de la vía aérea cierre en las regiones pulmonares dependientes que se observa típicamente al 
respirar con volúmenes pulmonares más bajos. Señalando un defecto restrictivo leve pero potencialmente importante es la 
relación más alta entre el volumen espiratorio forzado en 1 s y la capacidad vital forzada en sujetos susceptibles a HAPE y su 
capacidad de difusión máxima reducida asociada [ 56] que indican un lecho capilar más pequeño y una menor capacidad de 
reclutamiento vascular. Debido a sus volúmenes pulmonares más bajos, los sujetos susceptibles a HAPE pueden necesitar 
reclutar una fracción mayor de su área de superficie alveolar total a medida que respiran y, por lo tanto, someten sus pulmones 
a un mayor estiramiento. Los estudios in vitro han demostrado que la permeabilidad del epitelio alveolar aumenta con mayor 
frecuencia y magnitud de estiramiento pico [ 59 ]. Debe tenerse en cuenta que a falta de mediciones de la función pulmonar 
pre-HAPE y datos de seguimiento longitudinal, no se puede distinguir si las personas susceptibles a HAPE tienen una estructura 
pulmonar intrínsecamente diferente o si un episodio de HAPE se cura con una pequeña pérdida de volumen pulmonar y capilar. 
cama, lo que lleva a un aparente defecto leve restrictivo. 
Además de las influencias extrínsecas antes mencionadas sobre la vasculatura pulmonar, la evidencia creciente apunta a 
posibles diferencias de la vasculatura misma. Actualmente, carecemos de evidencia a favor o en contra de las diferencias en la 
respuesta del músculo liso vascular a la hipoxia, ya que nunca se han realizado estudios en el músculo liso aislado de tales 
sujetos y controles.La respuesta intrínseca del endotelio vascular pulmonar a la hipoxia probablemente puede ser mayor en 
sujetos susceptibles a HAPE; sin embargo, nuevamente debido a los problemas que surgen de las diferencias en HVR en sujetos 
despiertos y con respiración espontánea, la verdadera magnitud de las diferencias en la respuesta endotelial pulmonar puede 
estar sobreestimada. No obstante, se está acumulando evidencia convincente de que la susceptibilidad a HAPE reside a nivel del 
endotelio vascular. 
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El NO y la endotelina 1 (ET-1) son importantes mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores derivados del endotelio, 
respectivamente, en la circulación pulmonar y han recibido una atención considerable en muchas formas de hipertensión 
pulmonar. La producción de NO pulmonar está reducida en individuos susceptibles a HAPE, ya que tienen concentraciones más 
bajas de NO exhalado durante la exposición aguda [ 60 ] y prolongada [ 61 ] a la hipoxia (fig.(Figura 4)4) que los individuos 
resistentes a HAPE, y tienen concentraciones más bajas de los metabolitos de NO nitrato y nitrito en el líquido BAL [ 20 ]. Estas 
mediciones del metabolismo pulmonar del NO no reflejan perfectamente las diferencias en la producción vascular porque el NO 
es producido tanto por el endotelio vascular como por los epitelios alveolares y bronquiales [ 62 ]. Es muy probable que tanto las 
fuentes vasculares como bronquiales de NO bioactivo contribuyan a un tono vascular pulmonar bajo y una reducción del VPH 
[ 62 - 64 ]. Para investigar mejor y más directamente el papel de las diferencias de NO endotelial vascular, Berger et al. [ 65] 
evaluó la concentración plasmática de nitrito y mostró que la generación de NO endotelial vascular sistémico se reduce más en 
sujetos hipóxicos susceptibles a HAPE que en los controles dentro de los 90 min de exposición hipóxica y, como posible 
consecuencia, hay menos vasodilatación dependiente del endotelio a acetilcolina en la hipoxia. Probablemente este sea el caso 
de la circulación pulmonar como sugieren las mediciones antes citadas de NO exhalado y los metabolitos de NO en el líquido 
BAL; sin embargo, esto no se ha probado formalmente, o la producción de NO bronquial. Curiosamente, los tibetanos, la 
población mejor adaptada a las grandes altitudes, tienen una mayor producción pulmonar de NO que los habitantes de las 
tierras bajas y tienen un VPH mínimo [ 66]. La observación de que el NO inhalado no normaliza la presión de AP en individuos 
hipóxicos susceptibles a HAPE, en contraste con aquellos resistentes a HAPE [ 67 ], indica que la síntesis de NO deficiente no 
puede explicar completamente la reactividad vascular pulmonar excesiva en sujetos propensos a HAPE. 
 
 
 
Figura 4- ( a ) NO exhalado después de 40 ha 4559 m en individuos que desarrollaron HAPE ( izquierda ) y en individuos que no 
desarrollaron HAPE ( HAPE-R ) a pesar de una exposición idéntica a gran altitud. ( b ) NO exhalado en individuos con 
susceptibilidad ( HAPE-S ) y sin susceptibilidad ( HAPE-R ) a HAPE después de 4 h de exposición a hipoxia (FIO 2  = 0,12) a baja 
altura (elevación 100 m). ( Un ) Reproducido de [ 61 ] con el permiso; ( b ) reproducido de [ 60 ] con autorización) 
Las concentraciones circulantes de ET-1 se elevan casi tres veces a gran altura después de 1 a 2 días y en mayor grado en sujetos 
susceptibles a HAPE [ 65 , 68 - 70 ] y se correlacionan con el aumento de la presión de la AP. Sin embargo, cuando las 
concentraciones de ET-1 se miden con una hipoxia más aguda que varía de 5 a 90 min, no hay cambios a los 5 min, cuando el 
VPH ya es evidente, en sujetos de control o susceptibles a HAPE [ 71 ] y hay un igual aumento de aproximadamente el 50% a los 
90 min en los dos grupos [ 65 ]. En humanos, la infusión de ET-1 suficiente para aumentar diez veces las concentraciones 
circulantes no tiene ningún efecto sobre el VPH después de 2 h [ 72]. Estos datos sugieren que el aumento inmediato temprano 
de la presión de la AP con hipoxia puede no estar relacionado con cambios en los niveles circulantes de ET-1, pero que con una 
duración hipóxica más prolongada, las diferencias en la síntesis y / o aclaramiento de ET-1 pueden volverse más 
importantes. Cuando se estudiaron sujetos susceptibles a HAPE y sujetos resistentes a HAPE, no se encontraron diferencias 
importantes en el vasodilatador derivado del endotelio (prostaciclina y / o prostaglandina E) o vasoconstrictor (tromboxano A 2 y 
/ o prostaglandina F 2α ), prostaglandinas y péptido natriurético auricular con hipoxia de 30 min de duración [ 30]. No se han 
estudiado períodos más prolongados de hipoxia o estancias a gran altitud, a pesar del papel principal de estos mediadores 
vasoactivos pulmonares endógenos en otras formas de hipertensión pulmonar. No se han estudiado otros vasodilatadores y 
vasoconstrictores pulmonares circulantes potenciales, como el péptido natriurético cerebral, la adrenomedulina y los ácidos 
epoxieicosatrienoicos, ni hay diferencias en los transportadores de iones del músculo liso PA o en la señalización o respuesta al 
calcio. 
La mayor capacidad de respuesta de la circulación pulmonar en personas susceptibles a HAPE plantea varias preguntas 
intrigantes. ¿Cuál es la incidencia de esto en la población general? Una respuesta tentativa puede ser del 9-10%, como se 
demostró recientemente en un grupo aleatorio de 86 sujetos jóvenes sanos que sirvieron como grupo de control en un estudio 
de hipertensión pulmonar primaria (HPP) [ 73 ]. ¿Es este comportamiento una “forma frusta” de la HPP y, por lo tanto, un riesgo 
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para que estos individuos en el futuro desarrollen hipertensión PA fija con otras tensiones vasculares pulmonares? Solo los 
estudios prospectivos proporcionarán la respuesta. Los estudios preliminares han descartado diferencias en el receptor II de la 
proteína morfogénica ósea, un candidato principal para HPP familiar y algunos casos de HPP esporádica [ 74]. La hipertensión 
pulmonar clínicamente grave se desarrolla en una fracción pequeña pero significativa de pacientes con apnea del sueño, 
insuficiencia ventricular izquierda y enfermedad pulmonar hipóxica crónica [ 75 ], aunque sigue siendo un misterio por qué 
ocurre en algunos y no en otros con una enfermedad igualmente grave. Quizás estos individuos constituyan el porcentaje 
desconocido de personas con hiperreactividad vascular pulmonar, que en sus vidas anteriores y más saludables a baja altura 
nunca les causó problemas. 
Dado que la presión capilar está elevada y es probable que sea el sitio importante de presión excesiva en HAPE (Fig. (Figura 2),2), 
surge la pregunta de cómo la constricción hipóxica de las arteriolas conduce al edema. Se han sugerido tres mecanismos: fuga 
transarteriolar, vasoconstricción regional irregular con sobreperfusión en ciertas áreas y venoconstricción hipóxica. La evidencia 
en animales hipóxicos de la técnica de doble oclusión [ 76 , 77 ] revela que las arteriolas pequeñas están expuestas a alta presión 
y que son un sitio de fuga transvascular en presencia de una presión de AP notablemente aumentada en la hipoxia 
[ 78 ]. Recientemente, Parker et al. [ 79 ] mostró que las células endoteliales microvasculares pulmonares cultivadas en cultivo 
tienen una conductancia hidráulica 20 veces menor que las células endoteliales arteriales macrovasculares. 
Las venas pulmonares también se contraen en respuesta a la hipoxia [ 80 ], aumentando así la resistencia aguas abajo de la 
región de filtración de líquidos. Ambos mecanismos, solos o en combinación, pueden contribuir a la formación de edemas; sin 
embargo, no pueden explicar la apariencia radiográfica en parches de la EAPE temprana, tal como aparece en las radiografías de 
tórax o las tomografías computarizadas, a menos que se postule, además, que existe heterogeneidad regional de 
vasoconstricción arterial pulmonar hipóxica. 
Si la vasoconstricción en la hipoxia no es homogénea, la HAPE podría ser la consecuencia de una distribución regional desigual 
de la perfusión, con un flujo alto en las áreas con menor vasoconstricción que conduce a un aumento de la presión 
microvascular. Las presiones microvasculares elevadas se deberían a una caída de presión longitudinal a través de los vasos 
aguas arriba insuficiente para reducir la tensión por debajo del umbral de 17-24 mmHg en el punto de entrada a la 
microvasculatura alveolar [ 81 ], posiblemente agravada por una mayor resistencia venosa [ 36 ]. El concepto de aumento de la 
presión capilar por un flujo sanguíneo elevado fue postulado por primera vez por Visscher [ 82 ] y fue adaptado a HAPE por 
Hultgren [ 83]. Investigaciones recientes que demuestran que el VPH es desigual en reposo brindan un apoyo sustancial al 
concepto de sobreperfusión regional en algunas áreas. Las microesferas intravasculares utilizadas para mapear la perfusión 
regional revelan que la heterogeneidad espacial de la perfusión pulmonar en ratas, cerdos y perros aumenta con la hipoxia 
[ 84 ]. Esto se ha corroborado en humanos en estudios que utilizaron imágenes por resonancia magnética que encontraron una 
mayor heterogeneidad del flujo sanguíneo regional en individuos hipóxicos susceptibles a HAPE que en controles no susceptibles 
[ 85 , 86 ]. 
Se desconoce la base del VPH regional desigual, pero puede implicar una localización no homogénea del músculo liso arterial, 
tanto en el grosor radial como en la distribución longitudinal a lo largo del árbol arterial. Además, puede tener su origen en 
diferencias intrínsecas en la producción o expresión de mediadores vasoactivos endoteliales locales y en la heterogeneidad de 
los canales iónicos de membrana y los receptores involucrados en el VPH, como se ha demostrado para el NO derivado del 
endotelio en el caballo entre las regiones pulmonares dorsal y ventral. [87]. Si la desigualdad del VPH regional es responsable del 
HAPE, parecería que podría disminuir con el tiempo en la altitud, ya que el ascenso lento previene el HAPE incluso en individuos 
susceptibles y el HAPE rara vez ocurre después de los primeros 5 días a una altitud determinada. Una hipótesis que explica estas 
observaciones es que puede haber una remodelación rápida e hipertrofia muscular generalizada de todas las arteriolas 
pulmonares, lo que conduce a una distribución más uniforme del flujo sanguíneo, pero también puede contribuir a la 
hipertensión pulmonar excesiva persistente y conducir durante algunas semanas o meses a insuficiencia cardíaca congestiva del 
lado derecho denominada “mal de montaña subagudo” [88]. Aunque la idea de que la muscularización arteriolar inducida por 
hipoxia aguda y una mayor homogeneidad regional en la resistencia arteriolar protege la microvasculatura es atractiva, sigue sin 
estar probada y posiblemente refutada por datos recientes en niños con hipertensión pulmonar, que ya tienen una 
muscularización suave extensa de la AP bien desarrollada. Estos niños tienen un riesgo considerable de HAPE con incluso leves 
aumentos en la elevación [89]. Lo que puede ser más importante en la aclimatación aguda del pulmón contra el estrés 
hidrostático del VPH alto es la expresión génica regulada positivamente para el colágeno y otras proteínas de la matriz 
extracelular que ayudan a fortalecer la barrera capilar alveolar [90], como se ha demostrado en modelos animales de hipoxia 
aguda. y estrés vascular y parenquimatoso pulmonar. Quizás estos cambios en el parénquima expliquen los volúmenes 
pulmonares más pequeños notados anteriormente en sujetos susceptibles a HAPE. 
En resumen, estas investigaciones más recientes proporcionan evidencia para el concepto de un edema de sobreperfusión en 
HAPE que ocurre en algunas regiones pulmonares como resultado de un flujo sanguíneo alto bajo gradientes de conducción tan 
grandes que el aumento de las presiones microvasculares y capilares excede la capacidad de la barrera alveolar para Mantenga 
un espacio de aire libre de fluidos. La última pieza del rompecabezas será mostrar con una única modalidad de imagen capaz de 
resolver el flujo y el cambio en el líquido extravascularque, de hecho, son estas áreas de alto flujo las que tienen fugas. La 
relevancia de la lesión por sobreperfusión se extiende a otras formas de edema pulmonar clínicamente encontradas, incluida la 
acumulación de líquido alveolar en áreas no ocluidas en la embolia pulmonar [91], después de la tromboendarterectomía 
pulmonar [92] y el trasplante de pulmón [93], y en el edema pulmonar durante el ejercicio vigoroso y altos rendimientos 
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cardíacos en atletas altamente entrenados [94] o caballos de carreras [95]. El aumento del gasto cardíaco muchas veces por 
encima del nivel basal con el ejercicio contribuirá a la formación de edema al aumentar la presión capilar en áreas 
sobreperfundidas debido al aumento de la presión de la AP, así como un aumento adicional de la heterogeneidad regional del 
flujo sanguíneo [96]. Además, se ha postulado que el mayor aumento de la presión de AP en individuos susceptibles a HAPE 
puede alterar levemente el llenado del ventrículo izquierdo debido al desplazamiento del tabique ventricular hacia la izquierda 
[97] y una posible rigidez leve del ventrículo izquierdo [97] que surge de la disminución del aclaramiento linfático cardíaco hacia 
el lado derecho del corazón [98]. La disfunción diastólica leve debido a la hipertensión pulmonar podría explicar el aumento 
significativamente mayor de la presión de enclavamiento en los individuos susceptibles a HAPE en comparación con los 
controles no susceptibles durante el ejercicio en hipoxia [31], mientras que en reposo la presión de enclavamiento es normal en 
los HAPE no tratados [24, 25, 35]. Sin embargo, un estudio ecocardiográfico más reciente en sujetos susceptibles a HAPE que se 
ejercitaban a 4559 m antes y después de la terapia vasodilatadora no encontró evidencia de disfunción diastólica ventricular 
izquierda [99]. No obstante, en muchos casos de HAPE, particularmente en elevaciones más bajas, el ejercicio puede ser el 
componente esencial del entorno que conduce al edema pulmonar.. 
Inflammation 
Las primeras mediciones de líquido de lavado alveolar en montañistas con y sin HAPE se realizaron en el monte. McKinley en 
Alaska por Schoene et al. [ 19 ] y luego fueron seguidos por estudios en pacientes hospitalizados con HAPE en Japón [ 100 ]. En 
estos informes no se pudo establecer con certeza la aparición de HAPE, pero particularmente en los estudios japoneses, la 
duración de HAPE puede haber sido superior a 3 días. Además de las altas concentraciones de proteínas y la hemorragia alveolar 
leve, algunos pacientes, pero no todos, tenían neutrofilia significativa y elevaciones de los niveles de citocinas proinflamatorias y 
factores quimiotácticos de neutrófilos, como el factor de necrosis tumoral (TNF) -α, interleucina (IL) -1 , IL-6 y leucotrieno 
B 4. Estas observaciones sugirieron fuertemente que la inflamación podría ser un factor causal en HAPE, consistente con una 
permeabilidad alterada que conduce a una fuga de proteínas y líquidos. El apoyo al concepto se reunió aún más en estudios de 
animales con cebado viral [ 101 ] o administración de endotoxina [ 102 ] que mostraban un aumento del edema pulmonar con 
exposición hipóxica en comparación con los controles y la prevención del edema pulmonar con pretratamiento con 
corticosteroides, una terapia antiinflamatoria clásica [ 103]. Estos estudios carecían de mediciones histológicas o de lavado para 
mostrar la inflamación propuesta. González y Wood siguieron el paradigma de la inflamación mediada por hipoxia en una serie 
de estudios en ratas expuestas al 10% de oxígeno durante más de 4 horas y encontraron en varios lechos vasculares sistémicos 
(cerebro, músculo esquelético y cerebro) que la hipoxia estimulaba la adhesión de leucocitos a los capilares. y aumentaron su 
permeabilidad a través del aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno y el agotamiento del NO endógeno 
[ 104]. No se estudió la microvasculatura pulmonar para determinar si en los capilares pulmonares se estaba produciendo la 
misma adherencia leucocito-endotelial y una mayor permeabilidad. Curiosamente, determinaron que los cambios capilares 
sistémicos eran el resultado de la desgranulación de los mastocitos desencadenada de alguna manera por macrófagos alveolares 
hipóxicos, porque el efecto de la hipoxia sistémica podría ser anulado por el pretratamiento con cromolín y / o más del 90% de 
agotamiento de los macrófagos alveolares y fue no relacionado con el nivel de hipoxia en el lecho vascular sistémico 
[ 105 ]. Numerosos estudios in vitro han establecido que una hipoxia in vivo muy grave (y probablemente letal: 7-20 mmHg) 
puede causar la liberación espontánea de muchos mediadores proinflamatorios y quimiotácticos por los leucocitos (revisado en 
[ 20]) y células endoteliales vasculares. Estos hallazgos tomados en conjunto continuaron sosteniendo la idea de que HAPE 
podría tener una patogénesis inflamatoria crítica. 
Sin embargo, los hallazgos de que no todos los casos de HAPE tenían evidencia de inflamación en el líquido de lavado alveolar 
[ 19 ], y la falta de evidencia de formación in vivo de trombina y fibrina, excepto en HAPE muy avanzado [ 106 ], indicaron que en 
los humanos la inflamación es posiblemente una respuesta secundaria a la ruptura de la barrera alveolar-capilar o al 
edema. Además, los estudios prospectivos no proporcionaron pruebas de que la inflamación y el aumento de la permeabilidad 
vascular sistémica precedieran al HAPE [ 107 ]. El BAL en escaladores susceptibles y resistentes a HAPE dentro de 1 día después 
del ascenso a 4559 m desde baja altitud mostró hemorragia alveolar leve y aumento de las concentraciones de proteínas 
derivadas del suero en el espacio aéreo (Tabla(Tabla 2)2) tanto en sujetos enfermos con HAPE en el momento de la 
broncoscopia como en aquellos que desarrollaron HAPE en las siguientes 24 h [ 20 ]. De hecho, apoyando plenamente el papel 
central de la hemodinámica en HAPE, demostramos una correlación muy fuerte entre la magnitud de la hipertensión pulmonar 
por ecocardiografía y el grado de hemorragia y elevación del nivel de proteínas en el espacio alveolar (Fig.(Figura 5).5). Por el 
contrario, no hubo aumentos en los niveles de macrófagos alveolares, neutrófilos y mediadores proinflamatorios (TNF-α, IL-1 e 
IL-8) a gran altitud al principio del curso de HAPE, a pesar de las muy altas presiones de AP registradas en estas asignaturas. La 
única citocina cuyo nivel estaba elevado tanto en la circulación como en el espacio alveolar fue la IL-6 y su nivel solo se elevó 
después del inicio de HAPE. Por razones éticas y prácticas, no pudimos realizar lavados en serie para documentar el curso 
temporal de la inflamación secundaria. Los macrófagos alveolares recolectados de los fluidos de lavado a nivel del mar y a gran 
altitud no mostraron diferencias en la producción de TNF, IL-8, IL-6 e IL-1 entrelos sujetos resistentes y susceptibles a HAPE 
cuando se estimularon en condiciones normóxicas o hipóxicas. , antes y después de la estimulación con endotoxinas [108 ]. Por 
lo tanto, con respecto al trabajo de González y Wood discutido anteriormente, si los macrófagos alveolares detectan hipoxia y 
provocan cambios de permeabilidad sistémica, la permeabilidad alterada no parece implicar la señalización de estas citocinas. 
 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7122766/?report=classic#CR19_61
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Tabla 2 Características del lavado broncoalveolar (BAL) en HAPE temprano 
 550 metros 4.559 metros 
 CONT ( n  = 
8) 
HAPE-S ( n  = 
9) 
CONT ( n  = 
6) 
HAPE-S (pre-HAPE) ( n  = 
6) 
HAPE-S (enfermo) ( n  = 
3) 
Recuento de leucocitos (× 10 3 / ml) 8.1 6.3 9.5 8.1 9.8 
Macrófagos (%) 94 95 83 82 85 
Neutrófilos (%) 1 0 0 1 1 
Recuento de glóbulos rojos (× 10 3 / 
ml) 
3 4 10 26* 623* 
Proteína total (mg / dL) 1.8 1.5 14* 34* 163* 
PAP sistólica (mmHg) 22 26 37* 61* 81* 
BAL a 550 my al segundo día a 4559 m en ocho sujetos control (CONT) y en nueve sujetos susceptibles a HAPE (HAPE-S), de los 
cuales tres tenían edema pulmonar en el momento del BAL. De los seis HAPE-S sin edema pulmonar en el momento del BAL 
(pre-HAPE), cuatro desarrollaron HAPE dentro de las 18 h posteriores al BAL 
* p <0,05 frente a 550 m 
 
 
Fig. 5 Recuento de glóbulos rojos y concentraciones de albúmina del lavado broncoalveolar individual (BAL) versus presiones 
sistólicas de la arteria pulmonar a gran altitud (4559 m). Las líneas verticales denotan un umbral de PAP sistólico (más de 60 
mmHg) por encima del cual aparecen glóbulos rojos (a) en el líquido BAL, en contraste con la presión más baja (35 mmHg) a la 
que se produce la fuga de albúmina (b). Los círculos abiertos en la parte inferior izquierda de (a) y (b) muestran los valores 
normales para estos a baja altitud. Los coeficientes de correlación se dan para las curvas de mejor ajuste de los valores a gran 
altitud (p <0,05 para ambas curvas). (Reproducido de [20] con autorización. Copyright 2002 American Medical Society. Todos los 
derechos reservados) 
En numerosos estudios en seres humanos a gran altitud, se observan aumentos en la concentración de IL-6 circulante 
[ 105 , 109 - 111 ] y se han tomado como evidencia principal de un efecto inflamatorio de la hipoxia que podría ser crítico para el 
desarrollo de HAPE [ 109 ]. El problema con esta idea es que ejercitar el músculo libera IL-6 en proporción a la intensidad y 
duración del trabajo tanto en la normoxia como en la hipoxia y es impulsado en cierta medida por la activación del sistema 
nervioso simpático con el esfuerzo [ 111 , 112 ] y el pasivo. En el ascenso a gran altitud hay poco o ningún aumento en la 
concentración de IL-6, incluso en personas susceptibles a HAPE [ 113 , 114]. Aunque la IL-6 se considera una citocina 
proinflamatoria clásica, existe evidencia considerable de que puede tener acciones protectoras antiinflamatorias y de la 
permeabilidad endotelial igualmente importantes [ 112 ] y, por lo tanto, podría ser igualmente plausible que la IL-6 se libere con 
hipoxia severa y después lesión en el pulmón en un esfuerzo por limitar el daño inflamatorio y la permeabilidad capilar. Los 
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estudios en un ratón con inactivación de IL-6 recientemente desarrollado serían interesantes para determinar el papel de IL-6 en 
la fisiopatología de las grandes altitudes. 
No está claro qué inicia la inflamación secundaria. Puede ser que altas presiones sostenidas y crecientes en HAPE sin tratar de 
duración suficiente puedan desencadenar inflamación [ 115 ] o la inflamación puede representar parte del proceso de curación 
de una barrera alveolar-capilar marcadamente alterada que ocurre en los casos más graves de HAPE, especialmente con 
hemorragia alveolar. Curiosamente, recientemente se ha demostrado que el hemo y otros productos de degradación de la 
hemoglobina de los glóbulos rojos son quimiotácticos para los neutrófilos [ 116 ]. La sorpresa es que a pesar de la intensidad de 
la inflamación aparente encontrada en algunos sujetos [ 100], la resolución de HAPE incluso en esta etapa es rápida y sin 
secuelas aparentes a diferencia del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en el que la concentración de neutrofilia 
alveolar y citocinas inflamatorias es de magnitud igual a la observada en las últimas etapas de HAPE [ 19 , 100 ]. A pesar de la 
abrumadora evidencia en contra de una alteración inflamatoria primaria de la barrera alveolar-capilar en HAPE, es sin embargo 
concebible que cualquier proceso concurrente que altere la permeabilidad de la barrera alveolar-capilar disminuirá la presión 
requerida para la formación de edema. De hecho, aumento de la acumulación de líquido durante la exposición hipóxica después 
del cebado con endotoxina o virus en animales [ 101 , 102] y la asociación de infecciones virales respiratorias anteriores con 
HAPE en niños [ 89 , 117 ] apoyan este concepto. En condiciones de mayor permeabilidad, HAPE puede ocurrir en individuos con 
una respuesta vascular pulmonar hipóxica moderada más normal. Así, las infecciones del tracto respiratorio superior poco antes 
de una estancia en las montañas y el ejercicio vigoroso en altitudes entre 2.000 y 3.000 m pueden explicar en algunos casos por 
qué el HAPE se desarrolla a una altitud modestamente baja [ 7 ]. 
Aclaramiento de líquido alveolar 
La alteración de la barrera capilar alveolar y la fuga son la causa proximal de HAPE, pero un trabajo reciente en cultivos celulares 
y modelos animales ha destacado que los mecanismos de depuración del líquido alveolar dependientes de la reabsorción de 
agua y sodio epitelial alveolar activa por los neumocitos tipo II y tipo I pueden contribuir a la fisiopatología de HAPE. El 
transporte activo de agua y sodio desde el espacio alveolar al intersticio pulmonar es importante para el equilibrio normal de los 
líquidos pulmonares. La hipoxia disminuyeel transporte de sodio transepitelial al reducir la expresión y la actividad del canal de 
sodio epitelial (ENaC) y de las proteínas ATPasa Na + / K + [ 118 ] en células epiteliales alveolares cultivadas, posiblemente por un 
deterioro de β 2señalización del receptor adrenérgico [ 119 ]. La hipoxia in vivo deprime la depuración de líquidos de los alvéolos 
de ratas y conejos hipóxicos [ 120 , 121 ]. Los ratones parcialmente deficientes en ENaC desarrollan una mayor acumulación de 
agua pulmonar en la hipoxia [ 122 ], así como en otras formas de lesión pulmonar [ 123 ]. 
En un intento por determinar si las diferencias en el transporte de agua y sal alveolar activo conducen a la susceptibilidad a 
HAPE, Sartori et al. [ 124 , 125] measured lower transepithelial nasal potentials in normoxia in HAPE-susceptible individuals than 
in nonsusceptible controls. The easily measured potential difference across the nasal mucosa is considered to be a good, but not 
prefect, surrogate for the alveolar epithelium. The reduced nasal potential difference in HAPE-susceptible individuals was 
attributed to lower sodium transport by the epithelial apical sodium channel (ENaC), pointing to a constitutional, possibly 
genetically, determined reduction of sodium transport across the respiratory epithelium. This has been questioned with a recent 
investigation that confirmed the difference in nasal potential between HAPE-susceptible individuals and controls in normoxia, 
but that found that this difference could not be attributed to differences in ENaC activity [126, 127], but rather to differences in 
chloride secretion, which contributes a large fraction of the potential difference in the nasal mucosa but not in the alveolar 
epithelium. 
Otro enfoque para estudiar la relevancia de la reabsorción de líquido transepitelial alveolar en HAPE ha implicado el uso 
de agonistas del receptor β 2 y glucocorticoides, ambos conocidos por regular al alza ENaC y Na + / K + ATPasa (revisado en 
[ 23 ]). Dos estudios de campo recientes informaron sobre la prevención exitosa de HAPE en escaladores susceptibles a HAPE 
con la inhalación de salmeterol, un agonista β 2 de acción prolongada [ 124 ] y dexametasona administrada por vía oral [ 128 ] 
comenzada 1 día antes del ascenso a 4559 m. Debido a las múltiples acciones del salmeterol y otros β 2agonistas adrenérgicos, 
tales como la inhibición de HPV, el aumento de HVR y ventilación, de apriete de los contactos de célula a célula, y la regulación 
positiva de la producción de NO [ 129 - 131], la contribución de una mayor depuración del líquido alveolar al resultado positivo 
del estudio sigue siendo incierta. De hecho, el efecto protector de la dexametasona a partir de un aumento putativo de la 
reabsorción de líquido alveolar no podría correlacionarse con medidas indirectas de aumento de la reabsorción de líquido y 
sodio alveolar activo (diferencia de potencial nasal transepitelial y expresión del ARN mensajero de leucocitos para las proteínas 
transportadoras de sodio), pero más bien a una sorprendente reducción de la presión de AP a gran altitud que se comentará a 
continuación con respecto a la prevención de HAPE. Por tanto, lo que se necesitan son fármacos selectivos y específicos para 
evaluar mejor el papel del aclaramiento activo del líquido alveolar en la fisiopatología de HAPE. 
Curiosamente, un vínculo putativo entre la infección por virus y el HAPE puede depender en parte de la regulación a la baja de la 
actividad de ENaC relacionada con la infección y la disminución del aclaramiento de líquidos, como se demostró recientemente 
en pulmones de ratas [ 132 ] infectadas con un virus de influenza no replicante. Además del efecto deletéreo de la reducción de 
la producción de NO en sujetos susceptibles a HAPE sobre PVR, el NO puede tener un efecto permisivo y estimulante sobre 
la reabsorción alveolar de Na + como se muestra indirectamente en los pulmones de conejo, que ganan más peso a presión 
vascular constante con inhibición de todos Actividad de óxido nítrico sintasa (NOS) [ 133] y más directamente en estudios de 
cultivo celular que muestran una actividad de ENaC deprimida y reabsorción de líquidos en ratones con pérdida de NOS 
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inducible (iNOS), ya sea por knockout genético o por inhibición farmacológica [ 134 ]. En ratones y en el hombre, una forma 
constitutiva de iNOS es la isoenzima responsable de la producción de NO en el epitelio de las vías respiratorias [ 135 ]. 
La expresión de ET-1, como se discutió anteriormente, aumenta con la hipoxia y juega un papel en las presiones vasculares 
elevadas y la acumulación de agua pulmonar en HAPE. Dos estudios recientes [ 136 , 137 ] añaden otra cara a ET-1; el de inhibir 
el aclaramiento del líquido alveolar mediante la activación de los receptores ET B de las células endoteliales . La unión del 
receptor ET B por ET-1 genera NO, que como uno de sus efectos incluye la regulación a la baja de la ATPasa Na + / K + epitelial 
alveolar por un mecanismo no cíclico mediado por GMP (GMP) [ 137 ]. La importancia clínica de este posible efecto de ET-1 
sobre la depuración del líquido alveolar y HAPE aguarda estudios en humanos con ET B selectivaantagonistas del receptor, 
porque dos estudios a gran altitud con bosentan (un antagonista del receptor ET A / ET B no selectivo ) han arrojado resultados 
contradictorios sobre la presión de la AP, la capacidad de ejercicio y el intercambio de gases [ 70 , 138 ]. 
 
Mecanismos de aumento de la permeabilidad capilar 
Aunque está claro que las presiones microvasculares en HAPE son altas, las razones por las que la vasculatura pulmonar se filtra 
bajo alta presión no se resuelven por completo y siguen siendo un área de investigación activa. Tradicionalmente, el edema 
pulmonar se ha clasificado como no cardiogénico (aumento de la permeabilidad con características exudativas: altas 
concentraciones de proteínas y marcadoresde inflamación en el contexto de presiones intravasculares normales o solo 
moderadamente elevadas) o cardiogénico (presiones hidrostáticas elevadas que conducen a un transudativo no inflamatorio 
pobre en proteínas). fuga). Como ya se mencionó y se discutió más adelante, los hallazgos de BAL en HAPE naciente [ 20] revelan 
características de un edema no inflamatorio hidrostático, pero no cardiogénico, lo que sugiere alteraciones inducidas por la 
presión de la permeabilidad normal de la barrera alveolo-capilar o una franca lesión traumática. Esta nueva constelación de 
características en HAPE no se ajusta a la dicotomía convencional del edema pulmonar, particularmente al violar el dogma de que 
las altas presiones hidrostáticas por sí solas no deberían conducir a cambios en la permeabilidad microvascular a sustancias de 
alto peso molecular. 
Estrés fracaso 
Los primeros trabajos de Fishman et al. [ 139 ] y amplificado por Bachofen et al. [ 140 ] estableció que el edema cardiogénico 
podría, de hecho, conducir a la acumulación de proteínas alveolares. El concepto fue más avanzado por West para HAPE 
(revisado en [ 141 ]) después de la publicación de los primeros hallazgos de lavado en HAPE por Schoene et al. [ 19]. West y 
col. mostró evidencia histológica obtenida por microscopía electrónica de distorsiones ultraestructurales discretas en la barrera 
capilar alveolar en pulmones de conejo perfundidos in situ con presiones transmurales muy altas típicas de HAPE grave, dentro 
de las membranas celulares, entre las células y en las membranas basales del endotelio capilar y el epitelio alveolar, que podría 
ser responsable de la fuga característica en HAPE. Estos cambios, que también mostraron en ratas expuestas a rápidos 
"ascensos" hipobáricos simulados a 8.800 m [ 142], se denominaron "insuficiencia por estrés" de los capilares pulmonares. Los 
atribuyeron al estiramiento y deformación de la matriz de colágeno extracelular en exceso de su capacidad de carga para 
mantener las características estructurales y de permeabilidad normales. A pesar de su apariencia traumática, incluso 
permitiendo la salida de glóbulos rojos, estas discontinuidades pueden cerrarse rápidamente con reducciones en la 
presión. Recientemente, se propuso que las rupturas hidrostáticas de la barrera alveolar-capilar permiten la fuga de factor de 
crecimiento endotelial vascular (VEGF) desde el espacio aéreo alveolar (donde está en alta concentración) al endotelio capilar, 
donde se expresan los receptores de VEGF y cuándo activados promueven la filtración vascular [ 143 ]. 
Alteraciones dinámicas en la permeabilidad 
Otros han sugerido más recientemente que los cambios de permeabilidad inducidos por la hidrostática con hipoxia pueden 
tener una base más que mecánica. Éstas pueden ser respuestas celulares dinámicas no perjudiciales porque los agonistas 
adrenérgicos β [ 144 ] y el gadolinio [ 145 ] reducen el edema hidrostático a presión vascular constante. Quizás cambios 
dinámicos en la fuga transcelular a través de la formación de vesículas y la fusión para crear vías que atraviesan la célula 
[ 146 , 147 ] y vías paracelulares a través de alteraciones en el ensamblaje de la unión gap [ 148] surgen de señales iniciadas 
cuando las células se deforman por presión o estiramiento. Estas respuestas pueden representar un intento preventivo de la 
barrera alveolar-capilar para reducir temporalmente las fuerzas de tensión y prevenir daños en las membranas basales, como se 
ha sugerido en la vasculatura sistémica [ 149 ]. Es concebible que estos cambios dinámicos ocurran con elevaciones de presión 
moderadas y precedan a los cambios más profundos de "falla por estrés" observados en los estudios de West et al. En el único 
estudio que examinó la permeabilidad in vivo y las alteraciones histológicas, no hubo correlación entre el número de lesiones 
ultraestructurales y la extensión de la fuga [ 150], lo que sugiere que algunos de los cambios de permeabilidad no se deben a 
interrupciones por falla por tensión. Nuestros datos de lavado a gran altitud apoyan esto al mostrar una fuga de proteínas muy 
leve incluso en sujetos resistentes a HAPE, en quienes las concentraciones de proteína de lavado aumentaron varias veces (Tabla
(Tabla 2)2) sobre los que se encuentran a baja altitud [ 20 ]. Además, encontramos en el HAPE naciente [ 20 ] que, aunque había 
un movimiento considerable de proteínas derivadas del suero hacia el espacio aéreo, no se detectaba un espacio aéreo 
equivalente al movimiento sanguíneo de dos proteínas del fluido del revestimiento alveolar (la proteína tensioactiva A y la 
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proteína celular Clara). . Esta fuga selectiva no perjudicial unidireccional contrasta notablemente con la lesión profunda de la 
barrera alveolo-capilar en el SDRA, en la que las proteínas del espacio aéreo se detectan en la sangre y reflejan la gravedad de la 
lesión [ 151 ]. No medimos la fuga de retorno de VEGF, pero nuestros hallazgos con el surfactante y las proteínas de las células 
Clara no apoyan la idea [ 20] que VEGF es un factor amplificador. Sin embargo, no se puede descartar la fuga hacia atrás de una 
sustancia del espacio alveolar suficiente para interactuar con el endotelio pero no para elevar los niveles circulantes. En última 
instancia, se necesitan estudios con bloqueo selectivo de VEGF. 
Si persisten las fuerzas hidrostáticas, entonces se inicia la regulación por aumento de genes y la transcripción del colágeno y 
otras proteínas de la matriz extracelular para fortalecer la barrera alveolar-capilar [ 90 ] y, en última instancia, reducir la falla por 
estrés y la fuga. Estas observaciones ofrecen una explicación de la rápida recuperación de HAPE y la protección contra la 
recurrencia cuando se remonta solo varios días después de la recuperación de HAPE. Los mismos cambios en la fuerza de la 
barrera alveolo-capilar ocurren en la insuficiencia cardíaca crónica y explican la ausencia de edema pulmonar en algunos 
pacientes a pesar de las presiones venosas pulmonares crónicamente elevadas, pero al precio de cambios restrictivos leves