LECTURA RECOMENDADA TEMA 10 Robbins Patologia Humana 10a Edicion-652-693

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. Véase TARGETED THERAPY (TRATAMIENTO DIRIGIDO), disponible en www.studentconsult.com C A p f T U L Q 
Hígado y vesícula biliar 
ÍNDICE DEL CAPÍTULO 
Híg;¡do y vías biliares 637 
Características generales 
Hepatopatías metabólicas hereditarias 656 
Hemocromatos,s 656 
Alteración del (lujo sanguíneo que atraviesa 
el hlgado 66 7 
de las hepatopatías 638 
Mecanismos de lesión y reparación 638 
lnsu(,ciencia hepática 639 
Enfermedades infecciosas 642 
Hepatius virica 642 
Enfermedad de Wi/son 657 Obstrucción al (lujo de salida venoso hepático 66 7 
Congestión pas,va y necrosis centrolqbulillar 66 7 
Nódulos y tumores 668 
Deficiencia de a,-anutnps,na 658 
Síndromes colestásicos 659 
Bilirrubina y formación de bilis 659 Hiperplas,a nodular (ocal 668 
Fisiopatología de la ictericia 660 Neoplasias benignas 669 
Infecciones bacterianas, parasitarias 
y helmínticas 650 
Defectos en el metabolismo hepatocelular Neoplasias malignas 669 
Hepatitis autoínmunitaria 651 
Lesión hepática inducida por fármacos 
y toxinas 65 1 
de la bilirrubina 66 I 
Colestasis 66 I 
Colestasis neonatal 66 2 
Atresia biliar 663 
Vesícula biliar 672 
Colelitlasis (cálculos biliares) 672 
Colecistitis 674 
Hepatopatía grasa alcohólica 
y no alcohólica 652 
Hepacopatía alcohólica 653 
Hepatopatía grasa no alcohólica 655 
Colan¡1Jopa1ías autoinmunitarias 663 
Trastornos circulatorios 666 
Colecistitis litiósica aguda 674 
Co/ecistitis alitiós,ca aguda 674 
Cofecistitis crónica 674 
Alteración del (lujo sanguíneo hacia el hígado 666 Carcinoma de la vesícula biliar 675 
Hígado y vías biliares 
El rugado normal del adulto pesa entre 1.400 y 1.600 g. Dispone 
de un riego sanguíneo dual, de modo que la vena porta propor-
ciona el 60-70% del flujo sanguíneo hepático y la arteria hepática 
el 30-40% restante. La vena porta y la arteria hepática entran en la 
cara inferior del lúgado a través del hilio, o porta hepatis. Dentro 
del lúgado, las ramas de la vena porta, las arterias hepáticas y 
las vías biliares viajan paralelas dentro de los espacios porta, 
y se ramifican de forma variable en 10 a 12 divisiones de ramas. 
La terminología más frecuente usada para describir la 
microai·quitectura hepática se basa en el modelo lobulillar 
(fig. 16.1). Este modelo divide el hígado en lobulillos de 1 a 
2 mm de diámetro que se centran en una tributaria terminal de 
la vena hepática y están delimitados por espacios porta en su 
periferia. Estos lobulillos se dibujan habitualmente en forma de 
estructuras hexagonales, aunque en los seres humanos las for-
mas son más variables; no obstante, resulta una simplificación 
útil. Un segundo modelo divide al rugado en ácinos triangulares 
(v. fig. 16.1) en función de la posición de los hepatocitos respecto 
a su aporte sanguíneo. Los hepatocitos situados en la vecindad 
de la vena hepática terminal se llaman centrolobulillares; los 
cercanos al espacio porta son los periporta/es. La división del 
parénquima lobulillar en zonas es un concepto importante 
porque cada zona difiere con respecto a sus actividades meta-
bólicas y su predisposición a ciertas formas de lesión hepática. 
@ 2018. Elscvicr Espai\a, S.L. U. Reservados ~odos los derechos 
Dentro del lobulillo, los hepatocitos se organizan en lámi-
nas o «placas» que se anastomosan y se extienden desde los 
espacios porta has ta las venas hepáticas terminales. Entre las 
placas trabeculares de hepatocitos están los sinusoides vas-
culares. La sangre atraviesa los sinusoides y sale a las venas 
hepáticas terminales a través de numerosos orificios de la 
pared venosa. Los hepatocitos están así bañados en sangre 
venosa portal bien mezclada por un lado y en sangre arterial 
hepática por el otro. Los sinusoides están recubiertos de un 
endotelio perforado que se sitúa por encima del espacio perisi-
nusoidal (el espacio de Disse) por el que sobresalen abundantes 
microvellosidades del hepatocito. Unidas a la cara luminal 
de los sinusoides están células de Kupffer dispersas, que son 
macrófagos tisulares especializados de vida larga que surgen 
pronto en la embriogenia. Oh·o tipo de célula especializada, la 
célula estrellada hepática, se encuentra en el espacio de Disse y 
participa en el almacenamiento de vitamina A. Enh·e los hepa-
tocitos que sobresalen hay canalículos biliares, conductos de 1 a 
2 µm de diámetro formados por surcos formados en las mem-
branas plasmáticas de hepatocitos adyacentes y separados 
del espacio vascular por uniones estrechas. Estos conductos 
drenan sucesivamente en los conductos de 1:-lering intralobuli-
llares, los conductillos biliares periportales y, finalmente, en las 
vías biliares terminales dentro de los espacios porta. 
637 
638 CAPÍTULO 16 Hígadoyvesículabiliar ...._ __ _ 
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Lobulillo 
Ácino 
Figura 16.1 Modelos de anatomía del hígado. En el modelo lobulillar. la vena 
hepática terminal está en el centro de un «lobulillo». mientras que los espacios 
porta están en la periferia. Los anatomopatólogos se refieren a menudo a 
las regiones del parénquima como «periportales y centrolobulillares». En el 
modelo acinar, sobre la base del flujo sanguíneo, pueden defin irse tres zonas, 
donde la zona I es la más cercana al riego sanguíneo y la zona 3, la más 
alejada. AH, arteria hepática; CB, conducto bi liar; EP, espacio po rta; VC, vena 
hepática central. 
CARACTERÍSTICAS GENERALES 
DE LAS HEPATOPATÍAS 
Las principales enfermedades primarias del hígado son la 
hepatitis vírica, la hepatopatía alcohólica, la hepatopatía 
grasa no alcohólica (HGNA) y el carcinoma hepatocelular 
(CHC). El hígado también resulta dañado con frecuencia 
por varias e1úermedades frecuentes, como las enfermedades 
cardíacas, el cáncer diseminado y las infecciones extrahepá-
ticas. La reserva funcional del hígado enmascara la repercu-
sión clínica de la lesión hepática leve, pero la hepatopatía 
difusa grave tiene a menudo consecuencias peligrosas para 
la vida. 
Con la rara excepción de la insuficiencia hepática fulmi-
nante, la enfermedad hepática es un proceso lento en el que 
los signos y síntomas de la descompensación hepática apa-
recen semanas, meses o incluso años después del comienzo 
de la lesión. La lesión hepática puede pasar inadvertida al 
paciente y manifestarse solo por anomalías en las pruebas 
de laboratorio (tabla 16.1), y la lesión y la curación hepáticas 
pueden ser también subclínicas. Por ello, los sujetos con ano-
malías hepáticas remitidos a los hepatólogos suelen tener una 
hepatopatía crónica. 
Mecanismos de lesión y reparación 
Los hepatocitos dañados pueden mostrar varios cambios 
en potencia reversibles, como la acumulación de grasa y 
bilirrubina {colestasis); cuando la lesión no es reversible, 
los hepatocitos mueren por necrosis o apoptosis. La necrosis 
(fig. 16.2) se ve con frecuencia después de la lesión hepática 
causada por la hipoxia y la isquemia. La muerte celular apop-
tósica (fig. 16.3) predomina en las hepatitis víricas, autoinmu-
nitarias y por fármacos o toxinas. 
Tabla 16. 1 Evaluación de laboratorio de las hepatopatías 
Categoría 
de la prueba 
Integridad 
de los hepatocitos 
Función de excreción 
biliar 
Función 
de los hepatocitos 
Medida sanguínea• 
Enzimas hepatocelulares citosólicas1 
Aspartata aminotrons(erosa (AST) sérica 
Afanina aminotrans(erasa (ALT) sérica 
Lactato deshidrogenasa (LDH) sérica 
Sustancias secretadas normalmente 
en la bilis1 
Bilirrubina sérico 
Total: no conjugada más conjugada 
Directa: solo conjugada 
Bilirrubina en orina 
Ácidos biliares séricos 
Enzimas de la membrana plasmática 
(por daño del canallculo biliar)' 
Fos(atasa alcalina sérico 
"(•glutamiltranspeptidasa (GGT) sérico 
Proteínas secretadas en la sangre 
Albúmina sérico* 
Tiempo de protrombina (TP)1 
Tiempo de tromboplastina parcial (TTP)1 
Metabo lismo de los hepatocitos 
Amoníaco sérico1 
Prueba de aminopirina e n el aliento 
( desmetilación hepática)* 
•Las pruebas más usadas se muestran en cursiva. 
tuna elevación indicauna hepatopatía. 
*Un descenso indica una hepatopada. 
La muerte generalizada de los hepatocitos puede producir 
una necrosis confluente. Esto puede verse en las lesiones agudas 
por toxinas o isquémicas o en las hepatitis víricas crónicas o 
autoinrnunitarias. La necrosis confluente empieza corno una 
zona de pérdida de hepatocitos alrededor de la vena central. 
Con el aumento de la gravedad, la necrosis forma «puentes» 
Figura 16.2 Necrosis del hepatocito. En esta biopsia teñida con PAS-D de 
un paciente con hepatitis B aguda, los grupos de hepatocitos pigmentados con 
citoplasma eosinófilo indican focos de hepatocitos que sufre n una necrosis. 
PAS-D, t inción con ácido peryódico de Schiff tras la digestión con diastasa. 
Figura 16.3 Apoptosis del hepatocito. Esta biopsia de un paciente con 
hepatitis lobulillar debida a una hepatitis C crónica muestra hepatocitos 
apoptósicos dispersos («cuerpos acidófilos»; flechas únicas) y un infiltrado 
inflamatorio parcheado (flecha doble). 
entre las venas centrales y los espacios porta o entre espacios 
porta adyacentes. 
La regeneración de los hepatocitos perdidos tiene lugar 
sobre todo mediante la replicación mitótica de los hepatocitos 
adyacentes a los que han muerto. En las formas más graves de 
lesión hepática aguda, también pueden empezar a dividirse 
las células troncales hepáticas localizadas en un nicho cercano 
al conducto de Hering, pero la contribución de las células 
troncales a la reposición de hepatocitos en el marco de la lesión 
hepática aguda sigue siendo incierta. Pero en las enfermeda-
des hepáticas crónicas de larga durnción hay pruebas claras de que 
la proliferación y diferenciación de las células troncales puede 
contribuir significativamente a la restauración del parénquima, 
probablemente tras la senescencia replicativa de los hepatoci-
tos preexistentes. La progenie diferenciadora de estas células 
troncales tisulares produce estructuras tubulares, llamadas 
reacciones tubulares (ductulares), un marcador morfológico de 
la regeneración hepática mediada por las células h·oncales. 
A una lesión aguda muy intensa puede seguirle la forma-
ción de una cicah-iz, pero esta se produce más a menudo como 
una reacción a la lesión crónica. El principal tipo celular impli-
cado en el depósito de cicatriz es la célula estrellada hepática 
B perisinusoidal. Tras la lesión hepática, las células estrelladas 
~ pueden activarse y convertirse en miofibroblastos productores 
§ de abundante fibrina, lo que produce la cicatriz fibrosa. La 
~ activación de la célula estrellada imp lica interacciones com-
:g plejas enh·e las células de Kupffer, los hepatocitos y las células 
-~ inflamatorias. Cuando hay una lesión intensa que provoca la 
~ muerte de un gran número de hepatocitos y la reducción de 
. S las células hepáticas, puede producirse un colapso de la reti-
~ culina subyacente, lo que impide la regeneración ordenada de 
·;;, los hepatocitos. En tales casos, se activan las células estrelladas 
~ y las áreas de pérdida de hepatocitos son sustituidas por 
& tabiques fibrosos. Finalmente, estos tabiques fibrosos rodean 
~ ·& a los hepatocitos supervivientes que se están regenerando en 
¡¡¡ los estadios finales de las hepatopatías crónicas, muchas de 
@ cuyas formas se describen como cirrosis. 
Características generales de las hepatopatías 639 
La inflamación y las reacciones inmunitarias participan en 
muchas formas de enfermedades hepáticas. La inflamación 
sistémica altera las actividades metabólicas y biosintéticas 
del hígado, lo que aumenta la secreción de reactantes de fase 
aguda como la proteína C reactiva, el amiloidc sérico A (un 
precursor de algunas formas de amiloide) y la hepcidina, un 
regulador clave del metabolismo del hierro (v. capítulo 12). 
Como comentaremos, las células inmunitarias adaptativas 
desempeñan una función crucial en la hepatitis vírica, y los 
linfocitos T CD4+ y CDS+ son particularmente importantes 
en la erradicación de los hepatocitos infectados por virus 
y, en las enfermedades crónicas, en la lesión hepática. 
Insuficiencia hepática 
La consecuencia clínica más grave de las enfermedades hepá-
ticas es la insuficiencia hepática. Ocurre sobre todo en tres 
escenarios clínicos: la insuficiencia hepática aguda, crónica y 
aguda sobre crónica. 
Insuficiencia hepática aguda 
La insuficiencia hepática aguda se define como una enferme-
dad hepática que produce una encefalopatía hepática antes 
de transcurridos 6 meses del diagnóstico inicial. El trastorno 
se conoce como insuficiencia hepática fulminante cuando la ence-
falopatía surge antes de transcurridas 2 semanas del comienzo 
de la ictericia, y como insuficiencia hepática subfulminante cuando 
la encefalopatía surge antes de pasados 3 meses. En EE.UU., la 
ingestión accidental o deliberada de paracetamol es responsa-
ble de ca~i el 50% ue los casos de insuíiciencia hepática aguda, 
mientras que la hepatitis autoinmunitaria, otros fármacos y 
toxinas y las hepatitis A y B agudas suponen el resto de los 
casos. En Asia, las hepatitis B y E agudas predominan como 
causas de insuficiencia hepática aguda. 
MORFOLOGIA 
El síndrome clínico de la insuficiencia hepática aguda se refleja a 
nivel anatómico e histológico en forma de necrosis hepática 
masiva. El hígado es pequeño y se encoge debido a la pérdida 
de parénquima (fig. 16.4A). Microscópicamente, hay grandes zonas 
de destrucción rodeando a islotes ocasionales de hepatocitos en 
regeneración (fig. 16.48). Prácticamente no hay cicatriz debido a 
la naturaleza aguda del proceso. 
Características clínicas 
La insuficiencia hepática aguda se manifiesta con náuseas, 
vómitos, ictericia y astenia, a lo que sigue el comienzo de 
una encefalopatía grave, defectos de la coagulación e hiper-
tensión portal asociada a ascitis. Las concenh·aciones séricas 
de transaminasas suelen estar elevadas en cifras de miles. El 
hígado está al principio aumentado de tamaño debido a la 
tumefacción y el edema relacionados con la inflamación, pero 
a medida que el parénquima se desh·uye el hígado se encoge 
de forma llamativa. Finalmente, a medida q ue se pierden 
hepatocitos, los valores de las transaminasas séricas se estabi-
lizan y declinan rápidamente dado que su fuente desaparece . 
Empeoran la ictericia, la coagulopatía y la encefalopatía; con 
la progresión continua, el resultado final es el fracaso multior-
gánico y, sin h·asplante, la muerte. Las manifestaciones de la 
insuficiencia hepática aguda son las siguientes: 
• La ictericia (color amarillento de la piel y la esclerótica) 
debida a la retención de bilirru bina, y la colestasis debida a 
la retención sistémica no solo de bilirrubina, sino también 
de oh·os solutos eliminados en la bilis. 
640 16 Hígado y vesícula biliar 
Figura 16.4 Necrosis he pática masiva. (A) El hígado es pequeño (700 g), 
teñido de bilis, blando y congestionado. (B) Necrosis hepatocelular causada 
por una sobredosis de paracetamol. Se ve una necrosis confluente en la región 
perivenular (zona 3, flecha). Hay escasa inflamación. El tejido normal residual 
se indica con un asterisco. (Par cortesía del Dr. Matthew Yeh, University of Was-
hington, Seattle, Washington.) 
• La encefalopatía hepática engloba un espectro de trastornos 
de la consciencia que van desde anomalías conductuales 
sutiles a confusión y estupor o el coma y la muerte. La 
encefalopatía p uede surgir días, semanas o meses des-
pués de la lesión aguda. Pueden aparecer s ignos neu-
rológicos fluctuantes, como la rigidez, la hiperreflexia 
y la asterixis. La as terixis se refiere a un movimiento de 
flexión y extensión rápido y arrítmico de la cabeza y las 
extremidades, que se observa mejor como un «aleteo» de 
las manos cuando los brazos se mantienen en extensión 
con las muñecas en flexión dorsal. Las concentraciones 
altas de amoniaco en la sangre y en el sistema nervioso 
central se correlacionan con una alteración de la función 
neuronal y un edema encefálico. 
• Coagulopatía. El hígado es la fuentede varios factores de la 
coagulación que disminuyen en presencia de una insufi-
ciencia hepática, lo que provoca hematomas y hemorragias 
con facilidad. Paradójicamente, también puede prod ucirse 
una coagulación intravascular diseminada (v. capítulo 12) 
debido a que el lúgado dañado no puede elimina!' los fac-
tores de coagulación activados. 
• La hipertensión portal surge cuando se reduce el flujo a 
través del sistema venoso portal, lo que puede ocurrir 
debido a una obstrucción a nivel prehepático, inh·ahepático 
o posthepático. Aunque puede ocurrir en la insuficiencia 
hepática aguda, la hipertensión portal suele verse en la 
insuficiencia hepática crónica y se expondrá más adelante. 
En la insuficiencia hepática aguda, la obsh·ucción suele ser 
intrahepática y las principales consecuencias clinicas son 
la ascitis y la encefalopatía hepática. En las enfermedades 
hepáticas crónicas, la hiper tensión portal surge a lo largo 
de meses a años, y sus efectos son más complejos y gene-
ralizados (v. más adelante). 
• El síndrome hepatorrenal es una forma de fracaso renal que 
ocurre en sujetos con insuficiencia hepática en los que no 
hay causas morfológicas ni funcionales intr ínsecas 
de disfunción renal. La retención de sodio, la alteración de 
la excreción de agua libre y la menor perfusión renal y el 
menor fil trado glomerular son las principales anomalías 
renales funcionales. Hay un descenso de la presión de 
perfusión renal debido a la vasodilatación sistémica, la 
activación del sistema nervioso simpático renal y la vaso-
consh·icción de las arteriolas renales aferentes, y una mayor 
activación del eje renina-angiotensina, lo que provoca una 
vasoconstricción que reduce aún más el filtrado glomeru-
lar. El inicio del síndrome empieza con un descenso de la 
diuresis y un aumento de las concentraciones sanguíneas 
de nitrógeno ureico y creatinina. 
Insuficiencia hepática crónica y cirrosis 
La cirrosis es el cambio morfológico que más se asocia a la 
enfermedad hepática crónica; se refiere a la transformación 
difusa del lúgado en nódulos parenquimatosos regenerativos 
rodeados de bandas fibrosas (fig. 16.5). Las principales causas 
de insuficiencia hepática crónica en todo el mundo son la 
hepatitis B crónica, la hepatitis C crónica, la hepatopatía 
grasa no alcohólica (HGNA) y la hepa topa tía alcohólica. 
Aunque la cirrosis es una característica frecuente de varias 
enfermedades hepáticas crónicas, no es una entidad específi-
ca, y es importante reconocer que no todas las enfermedades 
hepáticas crónicas terminan en cirrosis y que no todas las 
ci rrosis conducen a una hepatopatía terminal. Por ejemplo, 
las enfermedades crónicas de la vía biliar no dan lugar a 
menudo a una cirrosis incluso en su fase final, mientras que 
los pacientes con hepatitis autoinmunitaria o hepatitis C cura-
das pueden tener una función hepática adecuada en presencia 
de cirrosis. Incluso en enfermedades que dan probablemente 
lugar a la cirrosis, como la hepatitis vírica no h·atada, la hepa-
topatía alcohólica, la HGNA y las enfermedades metabólicas, 
la morfología y la fisiopatologfa de la cirrosis pueden variar 
en cada u11a de ellas. 
Figura 16.S Cirrosis debida a una hepatitis vírica crónica. Obsérvense las 
cicatrices amplias que separan los nódulos regenerativos que sobresalen en 
la superficie hepática. 
MORFOLOGIA 
La insuficiencia hepática en la enfermedad hepática crónica se 
ha asociado más a menudo a la cirrosis, que se caracteriza por 
la transformación difusa de todo el hlgado en nódulos paren-
quimatosos regenerativos rodeados de bandas fibrosas. 
La naturaleza nodular del proceso es bastante evidente a simple 
vista (v. fig. 16.5) y con microscopio (fig. 16.6A). El tamaño de los 
nódulos, el patrón de cicatrización (que une los espacios porta 
e ntre sí o los espacios porta a ciertas venas), el grado de pérdida 
parenquimatosa y la frecuencia de trombosis vascular ( en parti-
cular de la vena porta) varían entre enfermedades e incluso, en 
algunos casos, entre individuos con la misma enfermedad. 
Como se mencionó anteriormente, la activación y diferencia-
ción de las células troncales da lugar a estructuras tubulares, la 
también llamada reacción tubular. En la enfermedad hepática 
crónica, las reacciones tubulares aumentan con la pro-
gresión de la enfermedad y suelen ser más prominentes 
en la cirrosis. Las reacciones tubulares pueden incitar cierta 
cicatrización en la enfermedad hepática crónica y asl tener un 
efecto negativo sobre la hepatopatía progresiva. 
La regresión de la fibrosis e incluso de la cirrosis totalmen-
te establecida puede seguir a la remisión o cura de la enferme-
dad. Las cicatrices se adelgazan, se compactan de forma densa y 
finalmente empiezan a fragmentarse (fig. 16.6B). A medida que se 
rompen los tabiques fibrosos, nódulos adyacentes de parénquima 
en regeneración se unen en grandes islotes. Todos los hígados 
cirróticos muestran elementos de progresión y regresión, y su 
equilibrio viene dado por la gravedad y persiste ncia de la enfer-
medad subyacente. 
Características clínicas 
Alrededor del 40% de los sujetos con cirrosis son asintomáticos 
hasta las fases más avanzadas de la enfermedad. Incluso en las 
fases tardías, se presentan con manifestaciones clínicas ines-
pecíficas, como la anorexia, la pérdida de peso, la debilidad y, 
finalmente, los signos y sín tomas de la insuficiencia hepática 
expuestos antes. La ictericia, la encefalopatía y la coagulopatía 
pueden ser el resultado de una e1úermedad hepática crónica, 
de forma análoga a Jo que ocurre en la insuficiencia hepática 
aguda. Sin embargo, hay algunas características adiciona les 
significativas: 
Características generales de las hepatopatías 641 
• La ictericia crónica grave puede llevar al prurito (picor), 
cuya in tensidad puede ser tan profunda que los pacien-
tes se arañen la piel desnuda y tengan riesgo de sufrir 
brotes repetidos de infecciones peligrosas p ara la vida. 
En algunos pacientes, el prurito intenso es la principal 
indicación para el trasplante hepá tico. El prurito también 
se observa con frecuencia asociado a otras enfermedades 
con colestasis, lo que indica su relación en parte con la 
acumulación corporal de sales biliares, pero se desconoce 
su patogenia precisa. 
• La hipertensión portal es más frecuente y se manifiesta de 
forma más compleja en la insuficiencia hepática crónica 
que en la insuficiencia hepática aguda (fig. 16.7). Las deri-
vaciones portosistémicas aparecen cuando el flujo sanguíneo 
se invierte desde la circulación portal a la sistémica. Estas 
derivaciones se producen sobre todo por la dilatación de 
vasos colaterales. Pero, sobre todo, las derivaciones veno-
sas surgen siempre que las circulaciones sistémica y portal 
compar ten lechos capilares comunes, y entre ellas las más 
importantes en la clínica son las varices esofagogástricas, 
que aparecen en alrededor del 40% de los sujetos con una 
hepatopatía avanzada. Estas causan a menudo una hema-
temesis masiva y con frecuencia mortal, particularmente 
cuando hay además coagulopatía. La hipertensión portal 
es frecuente y puede conducir a una esplenomegalia conges-
tiva, que puede reducir el recuento de plaquetas debido al 
secuestro de estos elementos en la pulpa roja expandida. 
• La hiperestrogenemia debida a la alteración del metabolis-
mo de los estrógenos en los hombres con insuficiencia 
hepática crónica puede dar lugar al eritema palmar (un 
reflejo de la vasodilatación local) y a angiomas en araña de 
la piel. Esta hiperestrogenemia masculina p uede conducir 
al hipogonadismo y a la ginecomastia. El hipogonadismo 
también puede aparecer en las mujeres debido a la rotura 
del funcionamiento del eje hipotalárnico-hipofisario. 
• La mayoría de las enfermedades hepáticas crónicas predis-
ponen al desarrollo del carcinoma hepatocelular (CH C; se 
expone más adelante). 
El curso y la gravedad de la enfermedad hepática cróni-
ca con cirrosis varían ampliamente de un pacientea otro. 
Incluso en casos en los que la cirrosis remite h·as la remisión 
de la enfermedad o su cura, la hipertensión portal puede 
persistir debido a la presencia de derivaciones irreversibles. 
Figura 16.6 Cirrosis alcohólica en un bebedor activo (A) y tras un largo período de abstinencia (B). (A) Bandas gruesas de colágeno separan nódulos cirróticos 
redondeados. (B) Después de I año de abstinencia, la mayorla de las cicatrices han desaparecido (t inción tricrómica de Masson). (Por cortesía de los Ores. Hongfa 
Zhu e Isabel Fiel, Mount Sinai School o( Medicine, New York, New York.) 
642 CAPÍTULO 16 Hígado y vesícula biliar 
Ascitis 
Encefalopatía 
i..+t-- hepática 
Malnutrición 
4f------ Angiomas 
_ -J.. cutáneos 
~ en araña 
-------,...--+-- Varices 
esofágicas 
Esplenomegalia 
1-wl--+--- Vena porta 
• - 1-- Vena esplénica 
Cabeza 
___ _,_.,_.,_._ __ de medusa 
periumbilical 
+------+-- Atrofia testicular 
Figura 16. 7 Principales consecuencias clínicas de la hipertensión portal 
en presencia de cirrosis, mostradas en el hombre. En las mujeres, son fre-
cuentes la oligomenorrea, la amenorrea y la esterilidad como resultado del 
hipogonadismo. 
Las causas de muerte son la insuficiencia hepática (como en 
la hepatopatía aguda) y el CHC. Las observaciones clínicas 
y de laboratorio son los principales criterios usados para 
calibrar el pronóstico y la progresión de la enfermedad. En 
algunos centros, se mide la presión de enclavamiento venoso 
portal para evaluar el grado de obstrucción vascular. Las 
observaciones de la biopsia hepática se correlacionan con 
la presencia y gravedad de la hipertensión portal. Por ejem-
plo, es improbable que las muestras con tabiques fibrosos 
finos y grandes islotes de parénquima regenerado se asocien 
a la hipertensión portal, mientras que las bandas anchas 
de fibrosis y pérdida de parénquima anuncian el desarrollo de 
la hipertensión portal y la hepatopatía terminal. 
Insuficiencia hepática aguda sobre crónica 
Algunos sujetos, después de años de enfermedad crónica 
estable y bien compensada, sufren bruscamente signos 
de insuficiencia hepática aguda. En tales pacientes, hay a 
menudo una cirrosis establecida con derivaciones vasculares 
extensas o grandes volúmenes de parénquima hepático fun-
cionan te con un aporte vascular en el límite, que en ambos 
casos dejan al hígado v ulnerable a lesiones superpuestas 
en potencia mortales. La mortalidad a corto plazo de los 
pacientes con esta forma de insuficiencia hepática es de en 
torno al 50%. 
La lesión hepática que causa la descompensación brus-
ca de los pacientes con una enfermedad hepática crónica 
es superinfección por hepatitis D en los que padecen una 
hepatitis B crónica, aparición de resistencia al tratamiento 
médico en aquellos con una hepatitis vírica, desarrollo de 
una colangitis bacteriana ascendente en los pacientes con 
colangitis esclerosante primaria, o sustitución del parénquima 
hepático por un carcinoma primario o metastásico. En otros 
casos, la causa puede ser un trastorno sistémico, como una 
septicemia, una insuficiencia cardíaca aguda o una lesión 
tóxica superpuesta que llevan a un paciente cirrótico bien 
compensado a la insuficiencia hepática. 
. RESUMEN 
1Miit319it34i=l#i4iti;-
• La insuficiencia hepática puede seguir a una lesión aguda o cró-
nica, o puede aparecer como una lesión aguda superpuesta a una 
enfermedad hepática crónica por lo demás bien compensada. 
La regla nemotécnica para las causas de la insuficiencia hepática 
aguda es: 
A: paracetamol (acetaminophen), hepatitis A, hepatitis autoin-
munitaria. 
B: hepatitis B. 
C: criptógena, hepatitis C. 
D: fármacos (drugs)ltoxinas, hepatitis D. 
E: hepatitis E, causas «esotéricas» (enfermedad de Wilson, 
síndrome de Budd-Chiari). 
• F: cambio graso (fatty) del tipo microvesicular {hígado graso 
del embarazo, valproato, tetraciclina, síndrome de Reye). 
• Las secuelas potencialmente mortales de la insuficiencia hepática 
son la coagulopatía, la encefalopatia, la hipertensión portal y la 
ascitis, el síndrome hepatorrenal y la hipertensión portopulmonar. 
ENFERMEDADES INFECCIOSAS 
Hepatitis vírica 
La terminología de las hepatitis víricas agudas y crónicas puede 
ser confusa, porque la misma palabra, hepatitis, puede usarse 
para describir varias entidades diferentes¡ una atención cuidado-
sa al contexto puede aclarar su significado en cualquier situación. 
En primer lugru~ hepatitis es el nombre aplicado a los virus (virus 
de la hepatitis A, B, C, D y E) que son hepatótropos, es decir, que 
muesh·an una afinidad específica por el hígado. En segundo 
lugru~ hepatitis se aplica a los patrones de lesiones hepáticas 
agudas y crónicas que producen no solo virus hepatótropos, 
sino también la lesión producida por otros virus como el VEB, el 
CMV y el virus de la fiebre a.mru-illa, así como reacciones autoin-
munitru'ias, fármacos y toxinas. En esta sección, nos centra.remos 
en las principales cru·acterísticas de los vi.rus hepatótropos, que 
se reswnen en la tabla 16.2, y expondremos las características 
clínico-patológicas de las hepatitis víricas agudas y crónicas. 
Virus de la hepatitis A (VHA) 
El VHA suele producir una infección benigna autolimitada 
que no induce hepatitis crónica y pocas veces (en alrededor 
del 0,1 % de los casos) una hepatitis fulminante. El VHA tiene 
un período de incubación de 3-6 semanas. Suele eliminarse 
mediante la respuesta inmunitaria del huésped, de modo que 
no establece un estado de portador. La infección se da en todo 
el mundo y es endémica en países con higiene y condiciones 
sanitru·ias deficientes. 
Enfermedades infecciosas 
Ta bla 16.2 Virus de la he patit is 
Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E 
Virus (VHA) (VHB) (VHC) (VHD) (VHE) 
Genoma virico ARNmc ADNbc parcialmente ARNmc ARNmc circular ARNmc 
defectuoso 
Familia vlrica Hepatovirus; Hepadnavirus Flaviviridae Partícula subvlrica Calicivirus 
relacionado en familia Deltaviridae 
con picornavirus 
Vla de transmisión Fecal-oral (agua Parenteral, contacto Parenteral; el consumo Parenteral Fecal-oral 
o alimento sexual, perinatal intranasal de cocaína 
contaminados) es un factor de riesgo 
Periodo 2-6 semanas 2-26 semanas (media 4-26 semanas (media Igual que el VHB 4-5 semanas 
de incubación 8 semanas) 9 semanas) 
Frecuencia Nunca 5-10% > 80% 10% (coinfección); 90-100% Solo en huéspedes 
de enfermedad en superinfección inmunodeprimidos 
hepática crónica 
Diagnóstico Detección de Detección de HBsAg ELISA para detección Detección de anticuerpos Detección de 
anticuerpos lgM o anticuerpo frente de anticuerpos; PCR lgM e lgG,ARN delVHD anticuerpos lgM 
séricos a HBcAg; PCR de para ARN del VHC en el suero o HDAg e lgG en el suero; PCR 
ADN delVHB en biopsia hepática paraARN delVHE 
ADNbc. ADN bicatenario; ARNmc. ARN monocatenario; EUSA. enzimoinmunoanálisis de adsorción; H&Ag, antígeno nuclear de la hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de la 
hepatitis B; HDAg, antígeno de la hepatitis D. 
Tomado de Washington K: lnflammatory and infectious diseases of the liver. In lacobuzio-Donahue CA. Montgomery EA, editors: Gastrointestinal ond liver pothology, Philadelphia, 2005, 
Churchill Livingstone. 
La infección aguda por el VHA tiende a causar una enfer-
medad febril asociada a ictericia y síntomas inespedficos 
como la as tenia y la pérdida de apetito. En general, el VHA 
es responsable de ah·ededor del 25% de los casos de hepatitis 
aguda clínica en todo el mundo. 
El VHA es un picornavirus ARN positivo pequeño y sin 
cubierta que ocupa su propio género, Hepatovirus. A nivel 
ultraestructw-al, el VHA es una cápside icosaédrica de 27 nm 
de diámetro. El receptor para el VHAes HAVcr-1, una gluco-
proteína de membrana que también puede servir de receptor 
para el virus del Ébola. El VHA se propaga por ingestión de 
agua y alimentos contaminados y se elimina en las heces desde 
2 a 3 semanas antes hasta 1 semana después del comienzo de la 
ictericia. De este modo, el contactopersonal cercano con un 
sujeto infectado o la contaminación fecal-oral son respon-
sables de la mayoría de los casos y explican los brotes en 
marcos institucionales como escuelas y guarderías, así como 
las epidemias debidas al agua en lugares donde las personas 
viven en condiciones de hacinamiento y falta de higiene. El 
VHA también puede detectarse en el suero y en la saliva de 
los sujetos infectados. 
En los países desarrollados, las infecciones esporádicas 
pueden contraerse por el consumo de marisco fresco o al 
vapor que haya concentrado el virus del agua de mar conta-
minada con excrementos humanos. Los trabajadores infecta-
dos de la indush·ia alimentaria son oh·a fuente de brotes. El 
propio VHA no parece citopático. La respuesta inmunitaria 
celulai~ en particular en la que participan linfocitos T CD8+ 
citotóxicos, interviene en la lesión hepatocelular mediada 
por el VHA. 
Como la viremia de VHA es h·ansitoria, la transmisión a 
través de la sangre es muy inusual; por lo tanto, en la san-
gre destinada a la donación no se busca específicamente este 
virus. El an ticuerpo IgM frente al VHA aparece en la sangre 
al comienzo de los síntomas y es un marcador fiable de la 
infección aguda (fig. 16.8). La eliminación de virus por las heces 
finaliza cuando los títulos de IgM aumentan. La respuesta IgM 
suele declinar en pocos meses tras la aparición de la IgG anti-
VHA, que persiste durante años, lo que confiere a menudo 
inmunidad para toda la vida. Sin embargo, no disponemos de 
pruebas habituales para detectar IgG anti-VHA; la presencia 
de IgG anti-VHA se infiere de la diferencia entre la IgM total y 
la anti-VHA. La vacuna contra el VHA, disponible desde 1992, 
previene la infección. 
Virus de la hepatitis B (VHB) 
El resultado de la ilúección por el VHB varía ampliamente y 
provoca: 1) hepatitis aguda con recuperación y eliminación 
del virus; 2) hepatitis crónica no progresiva; 3) enfermedad 
crónica progresiva que termina en cirrosis; 4) hepatitis ful-
minante con necrosis hepática masiva, y 5) un estado de 
PERÍODO DE 
INCUBACIÓN 
2-6 semanas 
ENFERMEDAD 
AGUDA 
1 ICTERICIA 1 
1 SÍNTOMAS 1 
2-12 semanas 
CONVALECENCIA 
Y RECUPERACIÓN 
Anticuerpos anti-VHA (total) 
Meses 
Figura 16.8 Cambios temporales en los marcadores sero lógicos de la hepa-
titis A aguda. VHA, virus de la hepatitis A. 
643 
644 CAPÍTULO 16 Hígado y vesícula biliar 
/ Enfermedad subclínica - 1 00% -1 ---99%-- Recuperación 
-65o// l Hepatitis aguda ,l- <1%-- Muerte o /✓,-25% - trasplante 
l. INFECCIÓN AGUDA ¡1/ 
"-- ~ 
Recuperación 
5-10% 
"-..l.-Hepatitis crónica 1-- 20-30% - 1 Cirrosis 1~ ~ t y/o Muerte o 2-3% + trasplante 
~ / Carcinoma 
hepatocelular 
Figura 16.9 Posibles resultados de la hepatit is 8 en adultos, con sus frecuencias aproximadas en EE. UU. *Se produce una eliminación espontánea del HBsAg 
durante la infección por el VHB crónica con una incidencia anual estimada del 1-2% en los países occidentales. Como se menciona en el texto, los términos 
hepatitis fulminante e insuficiencia hepática aguda se emplean como sinónimos. 
portador «sano» asintomático. La enfermedad hepática cróni-
ca inducida por el VHB es también una precursora importante 
del desarrollo del CHC. En la figura 16.9 se muestran las 
frecuencias aproximadas de varios resultados clínicos de la 
infección por el VHB. 
La hepatopa tía debida a la infección por el VH B es un 
problema global de salud enorme. Un tercio de la población 
mundial (2.000 millones de individuos) ha sido infectada por 
el VHB, y 400 millones de ellos tienen infecciones crón icas. 
El 75% de los portadores crónicos viven en Asia y el anillo 
del Pacífico occidenta l. La prevalencia global de hepatitis B 
crónica varía entre más del 8% en partes de África a menos del 
2% en Europa occidental, Norteamérica y Australia. 
El modo de transmisión del VHB también varía con la zona 
geográfica. En regiones del mundo con una elevada prevalen-
cia, la transmisión perinatal durante el parto es responsable 
del 90% de los casos. En áreas con w,a prevalencia intermedia, 
domina la transmisión horizontal, especialmente al principio 
de la infancia. La propagación entre los niños suele producirse 
a través de pequeños brotes en la piel o las mucosas tras el 
contacto físico con sujetos infectados. En zonas con una baja 
prevalencia, el sexo sin protección y el consumo de drogas 
por vía in travenosa (compar tiendo agujas y jeringas) son los 
pr incipales modos de propagación. La propagación relacio-
nada con las h·ansfusiones se ha reducido mucho mediante el 
cribado en la sangre de HBsAg y el cese de la práctica de pagar 
por donantes de sangre. La vacunación induce una respuesta 
de anticuerpos protectora en el 95% de los lactantes, los niños 
y los adolescentes. La vacunación universal ha obtenido un 
éxito notable en Taiwán y Gambia, pero aún no se ha adoptado 
en todo el mundo. 
El VHB tiene un período de incubación largo (2-26 sema-
nas). Al contrario que el VHA, el VHB permanece en la sangre 
durante los episodios activos de hepatitis aguda y crónica. 
Aproximadamente el 70% de los adultos con infección reciente 
por el VHB tienen síntomas leves o ningún síntoma y no 
presentan ictericia . El 30% restante tienen síntomas constitu-
cionales inespecíficos como la anorexia, la fiebre, la ictericia y 
el dolor en el hipocondrio derecho. En la mayoría de los casos, 
la infección es autolimitada y se resuelve sin tratamiento, 
pero se produce una enfermedad crónica en el 10% de los 
sujetos infectados. La hepatitis fulminante es muy inusual, 
pero se produce en alrededor del 0,1-0,5% de los sujetos con 
infecciones agudas. 
El VHB es un miembro de Hepadnavil'idae, una familia de 
virus .I\DN que causan hepatitis en múltiples especies anima-
les. El genoma del VHB es ADN circular en parte bicatemu:io, 
de 3.200 nucleótidos, con cuatro marcos de lectura abiertos 
que codifican las siguientes proteínas: 
• Proteína «nuclear» de nucleocápside (HBcAg, antígeno nuclear 
de la hepatitis B) y w1 polipéptido más largo con una región 
prenuclear y nuclear, denominado HBeAg (antígeno e de 
la hepatitis B). La región prenuclear dirige la secreción del 
polipéptido HBeAg a la sangre, mientras que el HBcAg 
permanece en los hepatocitos, donde participa en el ensam-
blaje de los viriones. 
• Glucoproteínas de la cubierta (HBsAg, antígeno de superficie 
de la hepatitis B). Los hepatocitos infectados sintetizan 
y secretan cantidades masivas de glucoproteínas de la 
cubier ta no infecciosas (sobre todo HBsAg pequeño). 
• La polimerasa A (Poi) con actividad de polimerasa del 
ADN y de transcriptasa inversa, q ue posibilita la repli-
cación genómica que se produce a través de un único 
ciclo ADN ➔ ARN ➔ ADN a través de una plantilla de 
ARN in termedio. Esta polimerasa inusual es el objetivo 
de fármacos usados para tratar la hepatitis B (se describe 
más adelante). 
• Proteína HBx, que es necesaria para la replicación del virus 
y puede actuar como transactivador de la transcripción 
de genes víricos y de una amplia variedad de genes del 
huésped. Se la ha implicado en la patogenia del cáncer 
hepático asociado al VHB. 
El curso de la enfermedad puede seguirse en la clínica 
vigilando ciertos marcadores séricos (fig. 16.10). 
• El HBsAg aparece antes del comienzo de los síntomas, 
alcanza un valor máximo durante la enfermedad sintomáti-
ca y después suele declinar hasta alcanzar concenh·aciones 
indetectables en 12 semanas (aunque puede persistir en 
ocasiones hasta 24 semanas). 
• Los anticuerpos anti-HBs aparecen después del final de la 
enfermedad aguda y no suelen detectarse hasta algunas 
PERIODO DE 
INCUBACIÓN 
1 
Marcadores 
séricos 
Transaminasas 
séricas 
A 
ENFERMEDAD 
AGUDA 
1 ICTERICIA 1 
SINTOMAS 1 
CONVALECENCIA 
Y RECUPERACIÓN 
lgM anti-HBc 
PERÍODO DE ENFERMEDAD 
INCUBACIÓN AGUDA 
Marcadores 
séricos 
l 1cTER1c1A 
1 SINTOMAS 
ADN delVHB 
Transaminasas 
séricas 
B 
Enfermedades infecciosas 645 
ENFERMEDAD 
CRÓNICAAnti-VHB total 
4-26 semanas 
(media 8) 
4-12 semanas 4-20 semanas Años 4-26 semanas 4-12 semanas De meses a años 
(media8) 
Figura 16. 1 O Cambios temporales en los marcadores serológicos de la infección por el virus de la hepatitis 8. (A) Infección aguda con resolución. (8) Progresión 
a la infección crónica. Obsérvese que, en algunos casos de infección crónica por elVHB, las transaminasas séricas pueden ser normales. 
semanas o varios meses después de que desaparezca el 
HBsAg. Los anticuerpos anti-HBs pueden persistir durante 
toda la vida y confieren protección, que es la base de las 
vacunas actuales que contienen HBsAg. 
• El HBeAg y el ADN del VHB aparecen en el suero poco des-
pués del HBsAg y traducen una replicación vírica activa. 
La persistencia del HBeAg es un indicador de la progresión 
a la hepatitis crónica. La aparición de anticuerpos anti-HBe 
implica que una itúección ha alcanzado su máximo y va a 
disminuir. 
• La IgM anti-HBc se hace detectable en el suero poco des-
pués del comienzo de los síntomas, concurrente con el 
comienzo de la elevación de las concentraciones séricas de 
aminotransferasas (it1dicativa de destrucción de hepatoci-
tos). En un periodo de meses, el anticuerpo IgM anti-HBc 
es sustituido por IgG anti-HBc. Como es el caso de los 
anticuerpos anti-HAV, no hay ningún análisis directo de 
IgG anti-HBc; su presencia se infiere de la reducción de la 
IgM anti-HBc en presencia de w1 aumento de los anti-HBc 
totales. 
En ocasiones, surgen cepas mutadas de VHB que no pro-
ducen HBeAg pero se replican y expresan HBcAg. En tales 
pacientes, el HBeAg puede ser bajo o indetectable a pesar de 
la presencia de ADN del VHB en el suero. Un segundo hecho 
ominoso es la aparición de mutantes del VHB en los sujetos 
vacunados que se replican en presencia de anticuerpos anti-
HBs normalmente protectores. 
La respuesta inmunitaria del huésped es el principal 
:§ determinante del resultado de la infección. Los mecanismos 
-~ inmunita rios innatos protegen al huésped durante las prime-
~ ras fases de la infección, y una fuerte respuesta de linfocitos 
.¡ CD4+ y CD8+ productores de interferón y específicos frente al 
:. virus se asocia a la resolución de la itúección aguda. El VHB 
·g- no es en general directamente hepatotóxico, y la mayor parte 
E de la lesión del hepatocito se debe a los linfocitos T CD8+ 
& citotóxicos que atacan a las células infectadas. 
-~ La edad del paciente en el momento de la infección 
j es el mejor factor predictivo de la cronicidad. En general, 
@ cuanto menor es la edad en el momento de la infección por 
el VHB, mayor es la probabilidad de una infección crónica. 
El tratamiento de la hepatitis B crónica con inhibidores de la 
polimerasa vírica e interferón puede reducir la progresión 
de la enfermedad, dismin uir el daño hepático y prevenir 
la cirrosis hepática o el cáncer hepático, pero no elimina la 
üúección. Debido a ello, el tratamiento fracasa en ocasiones 
debido a la aparición de virus portadores de mutaciones que 
inducen una resistencia farmacológica. 
Virus de la hepatitis C (VHC) 
El VHC es la principal causa de hepatopatía, con aproxima-
damente 170 millones de sujetos afectados en todo el mundo. 
Aproximadamente 4,1 millones de estadounidenses (1,6% 
de la población) tienen una itúección crónica por el VHC. Es 
notable que se haya producido una reducción de la incidencia 
anual de itúección desde el valor máximo a mediados de los 
años ochenta de más de 230.000 infecciones nuevas al año a 
30.000 infecciones nuevas al año en la actualidad, motivada 
sobre todo por una reducción de los casos asociados a las 
transfusiones gracias a estudios de cribado eficaces. Has-
ta hace poco, el número de pacientes con infección crónica 
parecía continuar aumentando, pero los nuevos tratamientos 
(expuestos más adela11te) están mejorando el panorama. 
De acuerdo con los datos de los Centers for Disease Conh·ol 
and Prevention (CDC), los factores de riesgo más frecuentes 
de üúección por el VHC son los siguientes: 
• Consumo de drogas por vfa intravenosa. 
• Múltiples parejas sexuales. 
• Haber sido operado denh·o de los últimos 6 meses. 
• Pinchazo con aguja. 
• Múltiples contactos con un sujeto itúectado por el VHC. 
• Empleo en el campo médico o dental. 
En la actualidad, la h·ansmisión del VHC mediante trans-
fusiones sanguíneas es cercana a cero en EE.UU.; el riesgo 
de adquisición del VHC mediante un pinchazo con aguja 
es alrededor de seis veces mayor que el del VIH (1,8 fren-
te a 0,3%). En los niños, la principal vía de infección es la 
transmisión perinatal vertical a partir de la madre. Algunos 
pacientes tienen múltiples factores de riesgo, pero un tercio 
646 CAPÍTULO 16 Hlgado y vesícula biliar ----
de los sujetos no tienen factores de riesgo identificables, un 
misterio duradero. 
El VHC, descubierto en 1989, es un miembro de la familia 
F/aviviridae. Como en el caso del VIH, el conocimiento de la 
replicación y el ensamblaje del virus ha facilitado el desa-
rrollo de fármacos anti-VHC muy eficaces (se describen más 
adelante). El VHC es un virus ARN monocatenario pequeño 
con cubierta y un genoma de 9.600 bases que codifica una sola 
poliproteína que procesan varias proteasas en 10 proteínas 
funcionales. Entre estas proteínas víricas, hay una proteasa 
vírica que es necesaria para el procesamiento completo de 
la poliproteína; NSSA, una proteú1a que es esencial para el 
ensamblaje del VHC en viriones maduros; y una polimera-
sa del ARN vírico que es necesaria para la replicación del 
genoma vírico (fig. 16.11). Debido a la baja fidelidad de la 
polimerasa delARN del VHC, el genoma vírico es en sí mismo 
inestable, lo que da lugar a nuevas variantes génicas a alta 
velocidad. Esto ha conducido a la aparición de seis principales 
genotipos del VHC en todo el mundo, cada uno con una o más 
«subespecies». Las infecciones en la mayoría de los sujetos 
se deben a un virus de un solo genotipo, pero se generan 
nuevas variantes génicas en el huésped a medida que persiste 
la replicación del virus. Debido a ello, cada paciente suele 
resultar infectado por una población de variantes del VHC 
divergentes pero estrechamente relacionadas conocidas como 
cuasiespecies. 
El período de incubación del VHC va de 4 a 26 semanas, 
con una media de 9 semanas. En alrededor del 85% de los suje-
tos, la infección aguda es asintomática y pasa desapercibida. 
Se detecta ARN del VHC en la sangre durante 1 a 3 semanas, 
coincidente con las elevaciones de las h·ansaminasas séricas 
(fig. 16.12). En la infección aguda sintomática por el VHC, se 
detectan anticuerpos anti-VHC solo el 50-70% de los pacientes; 
en el resto de los pacientes, los anticuerpos anti-VHC aparecen 
pasadas 3-6 semanas. El curso clínico de la hepatitis aguda 
por el VHC es más leve que el del VHB. No se sabe por qué 
solo una pequeña minoría de los sujetos pueden eliminar la 
infección por el VHC. 
La infección persistente y la hepatitis crónica son las 
características principales de la infección por el VHC, a pesar 
de la naturaleza generalmente asintomática de la enfer-
medad aguda. Al contrario que en el VHB, la enfermedad 
crónica se produce en la mayoría de los sujetos infectados por 
el VHC (80-90% ), y surge finalmente una cirrosis en hasta un 
tercio de ellos. Los mecanismos que llevan a la cronicidad no 
se entienden bien, pero está claro que el virus usa múltiples 
esh·ategias para evadirse de la inmunidad antivírica del hués-
ped. Además de la generación rápida de variantes génicas, que 
pueden permitir al virus eludir los anticuerpos neutralizantes, 
el VHC codifica proteínas que inhiben a los receptores de tipo 
Toll y las señales del interferón en los hepatocitos, actividades 
que de otro modo permitirían a los hepatocitos resistir la 
infección vírica. 
En la infección crónica por el VHC, el ARN del VHC 
circulante persiste en el 90% de los pacientes a pesar de la 
presencia de anticuerpos neutralizantes (v. fig. 16.12). Por 
ello deben realizarse pruebasde detección de ARN del VHC 
con el fin de confirmar el diagnóstico de la infección crónica 
por el virus. Una manifestación clínica característica de la 
infección crónica por el VHC es la de las elevaciones episódi-
cas de las an1inotransferasas séricas separadas por períodos 
de normalidad o casi de las concentraciones de enzimas. Sin 
embargo, incluso los pacientes infectados por el Vlli con tran-
saminasas normales tienen un riesgo elevado de sufrir una 
lesión hepática perman ente, y cualquiera con ARN de VHC 
•
Cubierta lipídica 
Nucleocápside 
(+) ARN 
~===========; 
Hepatocito 
Endocitosis 
~ Fusión y separación 
1,r--..::::,-,.....-:::;,- - ~ ~--
Poliproteína Proteínas víricas 
Traducción y procesamiento de proteínas 
lnhlbldores 
ARN deARN 
(+) ARN polimerasa polimerasa 
~~~ 
Sfntesis de plantillas de 
(-) ARN no codificante 
~ (+)ARN 
Replicación de ARN 
{.~ -~ Ensamblaje 
del virus 
Figura 16.1 1 Ciclo vital de la hepatitis C. Se muestran la entrada, la replica-
ción, el ensamblaje y el brote de los virus, subrayando los pasos que pueden 
abordarse eficazmente con fármacos antivirales. 
detectable en el suero necesita h·atamiento y un seguimiento 
médico prolongado. 
Afortunadamente, los últimos años han sido testigos de 
mejoras espectaculares en el tratamiento de la infección por 
el VHC que nacen del desarrollo de fármacos que se dirigen 
específicamente contra la proteasa, la polimerasa del ARN y la 
PERÍODO DE ENFERMEDAD 
INCUBACIÓN AGUDA 
Marcador 
sérico 
Transaminasas 
séricas 
A 
j ICTERICIA 1 
j SÍNTOMAS j 
RECUPERACIÓN PERÍODO DE 
INCUBACIÓN 
ENFERMEDAD 
AGUDA 
j ICTERICIA 1 
1 SÍNTOMAS j 
Marcador 
sérico 
Transaminasas 
séricas 
B 
Enfermedades infecciosas 647 
ENFERMEDAD 
CRÓNICA 
D D 
2-26 semanas 
(media 6-12) 
1-3 semanas De meses a años 2-26 semanas 
(media 6-12) 
1-3 semanas De meses a años 
Figura 16.1 2 Cambios temporales en los marcadores serológicos de la hepatitis C. (A) Infección aguda con resolución. (B) Progresión a la infección crónica. 
proteína NSSA del virus, todas necesarias para la producción 
del virus (v. fig. 16.11). El tratamiento combinado con estos 
fármacos (una estrategia semejante a la del triple tratamiento para 
el VIH.) ha resultado muy eficaz. El objetivo del tratamiento ac-
tual es erradicar el ARN del VHC, lo que se define por la ausen-
cia de ARN detectable del VHC en la sangre 6 meses después 
de suspenderse el tratamiento y se asocia a una elevada pro-
babilidad de cura. En la actualidad, alrededor del 95% de las 
infecciones por el VHC son curables, y es de esperar que esta 
cifra aumente a medida que dispongamos de nuevos fármacos 
anti víricos. El principal inconveniente de este avance es su alto 
coste; un curso curativo de tratamiento farmacológico cuesta 
unos 100.000 dólares, y se calcula que el h·atamiento de las 
infecciones por el VHC puede generar solo en EE.UU. un gasto 
de más de 50.000 millones de dólares en los siguientes 5 años. 
Virus de la hepatitis D (VHD) 
También denominado agente delta (5), el VHD es un virus 
ARN único que depende de su ciclo vital en el VHB. La 
üúección por el VHD surge en los siguientes marcos: 
• Coinfección por el VHD y el VHB. Primero debe estable-
cerse el VHB para proporcionar HBsAg, necesario para 
la producción de viriones completos de VHD. La coinfec-
ción por el VHB y el VHD se asocia a mayores cifras de 
hepatitis aguda grave y de insuficiencia hepática fulmi-
nante, en particular en los consumidores de drogas por 
vía intravenosa, y cifras altas de progresión a la infec-
ción crónica, que a menudo se ve complicada por la apa-
rición del cáncer hepático. 
• La superinfeccíón de un portador crónico del VHB por el 
VHD. La superinfección se presenta 30-50 días después 
en forma de una hepatitis aguda grave en un portador 
no detectado antes del VHB o como una exacerbación 
de una hepatitis B crónica previa. La infección crónica 
por el VHD se produce en el 80-90% de tales pacientes. 
La superinfección puede tener dos fases: una fase aguda 
con replicación activa del VHD y supresión del VHB con 
concenh·aciones altas de ALT, seguida de una fase crónica 
en la que disminuye la replicación del VHD, aumenta la 
replicación del VHB, las concenh·aciones de ALT fluctúan 
y la e1úermedad progresa a la cirrosis y el cáncer hepa-
tocelular. 
La infección por el VHD se produce en todo el mundo 
y afecta a unos 15 millones de sujetos (alrededor del 5% 
de los 300 millones de sujetos infectados por el VHB). Su 
prevalencia varía, y es más alta en la cuenca amazónica, 
África, Oriente Medio y sur de Italia, y menor en el sudeste 
de Asia y China. En la mayoría de los países occidentales, se 
limita en gran medida a los consumidores de drogas por vía 
intravenosa y a aquellos que han recibido múltiples trans-
fusiones sanguíneas. 
El ARN del VHD es detectable en la sangre y en el hígado 
en el momento del comienzo de la enfermedad sintomáti-
ca aguda. La IgM anti-VHD es un marcador fiable de una 
exposición reciente al VHD, pero suele ser de corta duración. 
La coinfección aguda por el VHD y el VHB se asocia a la 
presencia de IgM frente a HDAg y HBcAg (lo que denota una 
nueva infección por hepatitis B). Con la hepatitis D crónica 
que surge de una superinfección por el VHD, hay HBsAg en 
el suero y los anticuerpos anti-VHD (IgG e IgM) persisten 
durante meses o más. Debido a su dependencia del VHB, la 
infección por el VHD se previene mediante la vacunación 
frente al VHB. 
Virus de la hepatitis E (VHE) 
El VHE provoca una infección de transmisión entérica a 
través del agua que suele producir una enfermedad autoli-
mitada. El virus suele infectar a adultos jóvenes o de mediana 
edad. El VHE es una enfermedad zoonótica con reservorios 
animales entre los que se encuenh·an monos, gatos, cerdos y 
perros. Se han descrito epidemias en Asia y el subcontinente 
indio, África subsahariana y México, y se han visto casos 
esporádicos en naciones occidentales, en particular allí donde 
abundan las granjas porcinas, y en los viajeros que vuelven 
de regiones con una elevada incidencia. De mayor impor-
tancia, la infección por el VHE es responsable del 30-60% 
de los casos de hepatitis aguda esporádica en la India, lo que 
supera la frecuencia del VHA. Una característica particular 
de la infección por el VHE es su elevada mortalidad en las 
648 C A P Í TU LO 16 Hígado y vesícula biliar 
mujeres embarazadas, que se acerca al 20%. En la mayoría de 
los casos, el VHE no se asocia a ninguna enfermedad hepática 
crónica ni a una viremia p ersistente . El período medio de 
incubación tras la exposición es de 4 a 5 semanas. 
Descubierto en 1983, el VHE es un virus ARN de cadena 
positiva y sin cubierta del género Hepevirus. Los viriones se 
eliminan en las heces durante la enfermedad aguda. Antes del 
comienzo de la enfermedad clínica pueden detectarse ARN 
del VHE y viriones del VHE mediante PCR en las heces y el 
suero. El comienzo de la elevación de las aminoh·ansferasas en 
el suero, la enfermedad clínica y la elevación de los títulos de 
lgM anti-VHE son prácticamente simultáneos. Los síntomas se 
resuelven en 2 a 4 semanas, tiempo dw·ante el cual los títulos 
de IgM disminuyen y los de IgG anti-VHE aumentan. 
Síndromes clínico-patológicos de la hepatitis vírica 
Como ya se ha expuesto, la infección por los virus de la hepa-
titis produce una amplia variedad de resultados. La infec-
ción aguda por cada uno de los virus hepatótropos puede 
ser sintomática o asintomática. El VHA y el VHE no causan 
una hepatitis crónica, y solo un pequeño número de adultos 
infectados por el VHB presentan una hepatitis crónica. Por el 
contrario, el VHC es notorio por producir infecciones crónicas. 
La hepatitis fulminante es inusual y se ve sobre todo en las 
infecciones por el VHA, el VHB o el VHD. Aunque el VHB y el 
VHC son responsables de la mayoría de los casos de hepatitis 
crónica, hay otras muchas causas de presentaciones clínico-
patológicas análogas, como la hepatitisautoinmunitaria y las 
hepatitis inducidas por fármacos y toxinas (se expondrán más 
adelante). Por lo tanto, los estudios serológicos y moleculares 
son esenciales para el diagnóstico de la hepatitis vírica y dis-
tinguir los diferentes tipos. 
Infección asintomática aguda con recuperación. Los 
pacientes de este grupo son identificados de forma accidental 
por unas transaminasas séricas elevadas o la presencia de 
anticuerpos antivíricos. Las infecciones por el VHAy el VHB, 
en particular en la infancia, son con frecuencia subclfnicas. 
Infección sintomática aguda con recuperación. Cualquiera 
que sea el virus implicado, la enfermedad aguda sigue un curso 
similru~ que consiste en: 1) un período de incubación de duración 
variable (v. tabla 16.2); 2) una fase preictérica sintomática; 3) w1a 
fase ictérica sintomática, y 4) la convalecencia. La infectividad 
máxima tiene lugar durante los últimos días asintomáticos 
del período de incubación y los primeros días de los síntomas 
agudos. 
Insuficiencia hepática fulminante. La hepatitis vírica es 
responsable de en torno a1 12% de los casos de insuficiencia 
hepática fulminante; de ellos, dos tercios se deben a la infec-
ción por el VI-1B y el resto, por el VHA. La supervivencia 
durante más de 1 semana puede permitir la recuperación por 
medio de la replicación de los hepatocitos residuales. La acti-
vación de las células progenitoras en los conductos de Hering 
da lugar a reacciones tubulares muy prominentes que suelen 
ser insuficientes para conseguir una restitución completa. La 
insuficiencia hepática fulminante que sigue a una hepatitis 
vírica aguda se trata con medidas de apoyo. El trasplante 
hepático es la única opción en los pacientes cuya enfermedad 
no se resuelve, ya que la muer te por infecciones secundarias y 
fracaso de otros órganos es de otro modo inevitable. 
Hepatitis crónica. La hepatitis crónica se define como una 
enfermedad hepática persistente o recidivan te d urante un 
período de más de 6 meses. Las características clínicas son 
sumamente vai·iables y no predicen el resultado. En algunos 
pacientes, los únicos signos de la enfermedad crónica son 
las elevaciones de las transaminasas séricas. Los estudios 
de laboratorio también pueden revelar la prolongación del 
tiempo de protrombina y, en algunos casos, hiperglobuline-
mia, hiperbilirrubinemia y elevaciones leves de las concen-
traciones de fosfatasa alcalina. En los sujetos sintomáticos, 
el hallazgo más frecuente es la astenia; con menor frecuencia 
hay malestar general, pérdida del apetito y brotes de ictericia 
leve. En la hepatitis crónica precirrótica, los hallazgos físicos 
son escasos, y los más frecuentes son los angiomas en araña, el 
eritema palmai~ la hepatomegalia leve, el dolor a la palpación 
hepática y uha esplenomegalia leve. En ocasiones, en los casos 
de VHB y VHC se produce w1a e1úermedad por inmunocom-
plejos que da lugar a una vasculitis (subcutánea o visceral; 
v. capítulo 10) y una glomerulonefritis (v. capítulo 14). Se 
encuentra una crioglobulinemia en alrededor del 35% de los 
sujetos con hepatitis C crónica. 
Estado de portador. Un portador es un sujeto con una infec-
ción crónica por un virus hepatótropo que no tiene signos de 
hepatopatía o tiene signos subclínicos de ella. En ambos casos, 
en particular el último, estos sujetos constituyen reservorios 
de la infección. En el caso del VHB, los «portadores san os» 
suelen tener estudios séricos que muestran la falta de HBeAg, 
la presencia de anti-HBe, unas aminoh·ansferasas normales 
y ADN de VHB en el suero bajo o indetectable, y biopsias 
hepáticas que revelan la falta de inflamación significativa o 
de lesión parenquima tosa. La infección por el VHB adquirida 
en las primeras fases de la vida en regiones endémicas (como 
el sudeste de Asia, China y África subsahariana) da lugar a 
un estado de portador en más del 90% de los casos, mientras 
que en regiones no endémicas el estado de portador es muy 
inusual. Por el contrai'io, se ha estimado que la infección por el 
VHC en EE.UU. produce un estado de portador en el 10-40% 
de los casos. 
VIH y hepatitis vírica crónica. Debido a los modos de 
transmisión similares y factores de riesgo solapados, la coin-
fección por el VIH y los virus de la hepatitis es un problema 
clínico frecuente. En EE.UU., el 10% de los sujetos i1úectados 
por el VlH están coiJúectados por el VHB y el 25% por el VHC, 
y, cuando no se tratan, las infecciones crónicas por el VHB y 
el VHC son causas importai1tes de morbilidad y mortalidad 
en los sujetos infectados por el VIH, incluso en aquellos que 
reciben tratamiento eficaz contra el VII-1. De forma análoga, 
en sujetos que progresan al síndrome de la inmunodeficien-
cia adquirida (sida), la hepatopatía es la segunda causa más 
frecuente de muerte. Sin embargo, en los pacientes inmuno-
competentes infectados por el VIH y adecuadamente tratados, 
la gravedad y la progresión de la ilúección por el VHB y el 
VHC y la respuesta al tratamiento del virus de la hepatitis se 
parecen a las de los sujetos no infectados por el VIH. 
MORFOLOG(A 
La evaluación cllnica de la hepatitis crónica exige en ocasiones 
una biopsia hepática además de los datos clínicos y serológicos. 
La biopsia hepática es útil para confirmar el diagnóstico clínico, 
excluir trastornos concomitantes frecuentes (p. ej .. hepatopatía 
grasa, hemocromatosis), evaluar características histológicas aso-
ciadas a un mayor riesgo de neoplasia maligna (lo que se expone 
más adelante), graduar la extensión de la lesión e inflamación 
de los hepatocitos y estadificar la progresión de la cicatriz. Des-
de el punto de vista histórico, la graduación y la estadificación 
histológicas de la hepatitis crónica en las muestras de biopsia 
hepática han sido centrales para determinar si intentar o no el 
tratamiento de la enfermedad subyacente; sin embargo, con los 
nuevos tratamientos antivíricos dirigidos muy eficaces de la hepa-
titis C se están realizando menos biopsias antes del tratamiento. 
Las características morfológicas generales de la hepatitis 
vírica aguda y crónica se muestran de manera esquemática en 
la figura 16.13. Los cambios morfológicos en la hepatitis 
vírica aguda y crónica son compartidos por los virus 
hepatótropos y pueden parecerse a los de las reacciones 
farmacológicas o la hepatitis autoinmunitaria. 
Hepatitis vírica aguda. A simple vista, los hígados afectados 
por una hepatitis aguda leve tienen un aspecto normal o ligeramente 
moteado. En el otro extremo del espectro, la necrosis hepática 
masiva puede producir un hígado muy contraído, como se expuso 
anteriormente. Microscópicamente, hay un solapamiento morfo-
lógico considerable en la hepatitis aguda causada por varios virus 
hepatótropos. Como es típico en muchas infecciones víricas, las 
células mononucleares predominan en todas las fases de la hepatitis 
vírica. Una diferencia sutil es que el infiltrado mononuclear en la 
hepatitis A puede ser especialmente rico en células plasmáticas. La 
mayor parte de la lesión parenquimatosa está dispersa a lo largo del 
lobulillo hepático en forma de «necrosis en puntos» o hepatitis 
lobulillar. La inflamación portal en la hepatitis aguda es mínima o 
nula. Como se expuso anteriormente, la lesión del hepatocito puede 
dar lugar a una necrosis o apoptosis. En la primera, el citoplasma 
parece vacío, con solo briznas dispersas de restos citoplásmicos, y 
la rotura final de las membranas celulares conduce a una «pérdida» 
de hepatocitos. Allí permanece por debajo la estructura sinusoidal 
colapsada de reticulina y colágeno junto con macrófagos carroñeros. 
HEPATITIS AGUDA 
Degeneración 
con a bomba mie nto 
• 0-Apoptos is 
ffi .. ~:t• 
Agregados ----W.,-
de macrófagos ~ • 
• 
Vena centra l 
Enfermedades infecciosas 649 
Con la apoptosis, los hepatocitos se encogen, se hacen intensamente 
eosinófilos y sus núcleos se hacen picnóticos y fragmentados; puede 
haber linfocitos T efectores en la vecindad inmediata. 
En la hepatitisaguda grave, se observa una necrosis confluente 
de los hepatocitos alrededor de las venas centrales. En estas 
zonas, puede haber restos celulares, fibras de reticulina colapsadas, 
congestión/hemorragia e inflamación variable. Con el aumento de 
la gravedad, hay una necrosis en puente central-portal seguida del 
colapso parenquimatoso. En su forma más grave, surgen la necrosis 
hepática masiva y la insuficiencia hepática fulminante. 
Hepatitis vírica crónica. La característica histológica 
definidora de la hepatitis vírica crónica es el infiltrado 
portal mononuclear. Puede ser leve o intenso y variable de 
un espacio porta a otro. Hay a menudo también una hepatitis 
de interfase, además de una hepatitis lobulillar, que se distingue 
por su localización en la interfase situada entre el parénquima 
hepatocelular y el estroma del espacio porta. La característica 
de este daño hepático crónico progresivo es la cicatrización. Al 
principio, solo los espacios porta exhiben fibrosis, pero, en algunos 
pacientes, con el tiempo, se extenderán tabiques fibrosos - bandas 
de cicatriz densa- entre los espacios porta. En los casos más gra-
ves, la cicatrización continua y la formación de nódulos conducen 
al desarrollo de la cirrosis, como se expuso anteriormente. 
Ciertas características histológicas apuntan a etiologías víricas 
específicas en la hepatitis crónica. En la hepatitis B crónica, los 
hepatocitos «en vidrio esmerilado» ( células con retículo 
endoplásmico llenas de HBsAg) son una característica diagnós-
tica, y la presencia de antígeno vírico en estas células puede 
confirmarse mediante una inmunotinción (fig. 16. 14). Las biop-
sias hepáticas afectadas por la hepatitis C crónica muestran con 
Fibrosis 
portal 
HEPATITIS CRÓNICA 
Infiltrado mononuclear denso 
1 
e n pue nte 
n tubula r 
Apoptosis ~ • 
Células e n vidrio 
esme rilado (he patitis B) 
••• Linfocitos / ~ 
»t-.•' 
Agregados.,,,.♦.!' • • 
de macrófagos 
Ve na centra l 
Figura 16. 13 Características morfológicas de la hepatitis aguda y crónica. Hay muy poca infiltración portal mononuclear en la hepatitis aguda (o, en ocasiones, 
ninguna), mientras que en la hepatit is crónica los infiltrados portales son densos y prominentes: la característica definidora de la hepatitis crónica. La necrosis 
en puente y la fibrosis se muestran solo en el caso de la hepatitis crónica, pero la necrosis en puente también puede darse en la hepatitis aguda más grave. 
Las reacciones tubulares en la hepatitis crónica son mínimas en las primeras fases de la cicatrización, pero se hacen extensas en las últimas fases. 
650 C A P Í TU LO 16 Hígado y vesícula biliar 
r-----~ 
Figura 16.14 Hepatocitos en vidrio esmerilado en la hepatitis B crónica, 
causados por la acumulación de antígeno de superficie de la hepatitis B. La 
tinción con hematoxilina-eosina muestra la presencia de abundantes inclu-
siones citoplásmicas rosas finamente granulares; la inmunotinción (recuadro) 
con un anticue rpo específico confirma la presencia del antígeno de superficie 
(marrón). 
bastante frecuencia agregados linfocíticos grandes (fig. 16.15). 
La hepatitis C, en particular el genotipo 3, se asocia a menudo 
a cambios grasos en hepatocitos dispersos. La lesión de la vía 
biliar también es notable en algunos casos de hepatitis C y puede 
imitar los cambios histológicos observados en la colangitis biliar 
primaria (v. más adelante), pero los parámetros clínicos distinguen 
fácilmente estas dos enfermedades. 
• RESUMEN 
=iit+iiiUMl•i®-
• En el alfabeto de los virus hepatótro pos pueden ser útiles algu-
nas reglas mnemotécnicas: 
• Las vocales (hepatitis A y E) nunca causan hepatitis crónica, 
solo hepatitis aguda. 
Figura 16.1 S Hepatitis vírica crónica debida al VHC que muestra la expan-
sión característica del espacio porta por un infiltrado linfocít ico denso. 
• Solo las consonantes (hepatitis B, C, D) pueden causar una 
enfermedad crónica (C por ~onsonante y por ~rónica). 
• La hepatitis B puede transmitirse por la sangre (b}ood), el parto 
(hirthing) y las relaciones sexuales (/2onking, como se expresa 
en el Reino Unido). 
La hepatitis C es el único virus que es más a menudo crónico 
que no (casi nunca se detecta en casos agudos; el 85% o más 
de los pacientes sufren hepatitis ~rónica, el 20% de los cuales 
sufrirán ~irrosis). 
La hepatitis D, el agente gelta, es un virus gefectuoso que 
exige la coinfecció n po r la hepatitis B para poder infectar 
y replicarse. 
La hepatitis E es endémica en regiones gcuatoriales y frecuen-
temente gpidémica. 
• Las células inflamato rias en la hepatitis vírica aguda y crónica 
son sobre todo linfocitos T; es el patrón de lesión el que es 
diferente, no la naturaleza del infiltrado. 
• Los pacientes con infecciones prolongadas por elVHB o elVHC 
tienen un mayor riesgo de sufrir CHC. 
Infecciones bacterianas, parasitarias y helmínticas 
Múltiples microorganismos pueden infectar el hígado y el 
árbol biliar, incluidos bacterias, hongos, helmintos y otros 
parásitos y protozoos. Los microorganismos infecciosos pue-
den alcanzar el hígado por varias vías: 
• Infección ascendente, a través del intestino y la vía biliar 
( colangi tis ascendente). 
• Siembra vascular, sobre todo a través del sistema portal a 
través del tubo digestivo. 
• Invasión directa, desde una fuente adyacente (p. ej., colecis-
titis bacteriana) . 
• Lesión penetrante. 
Las bacterias que pueden establecer una infección en 
el hígado a través de la sangre son Staphylococcus aureus en el 
síndrome del shock tóxico, Salmonella tt¡phi en la fiebre tifoidea 
y Treponema pallidum en la sífilis secundaria o terciaria. Las 
infecciones ascendentes son más frecuentes en el marco de la 
obsh·ucción parcial o completa de la vía biliar y suelen deberse 
a la flora intestinal, que puede colonizar la bilis estancada 
en los conductos. Cualquiera que sea la fuente de bacterias, 
con los microorganismos piógenos pueden surgir abscesos 
intrahepáticos, que producen fiebre, dolor en el hipocondrio 
derecho y hepatomegalia dolorosa. Aunque el tratamiento 
antibiótico puede esterilizar abscesos pequeños, a menudo es 
necesario el drenaje quirúrgico de las lesiones más grandes. 
Con mayor frecuencia, las itúecciones bacterianas exh·ahepá-
ticas, en particular la septicemia, inducen una inflamación 
hepática leve y grados variables de colestasis hepatocelular de 
forma indirecta, sin llegar a establecer ningún nido infeccioso 
en el lúgado. 
Otros microorganismos infecciosos no víricos causan una 
hepatopatía con características patógenas importantes o inu-
suales que merecen un comentario específico. Entre ellos están 
los siguientes: 
• La esquistosomiasis, más frecuente en Asia, África y Suda-
mérica, es una de las causas más frecuentes de hipertensión 
portal no cirrótica en todo el mundo. Los gusanos adultos 
presentes en el intestino depositan numerosos huevos, 
algunos de los cuales llegan a la circulación portal, donde 
se alojan e inducen una reacción granulomatosa asociada 
a una fibrosis acentuada. 
• Entamoeba histolytica, una causa importante de disentería 
(v. capítulo 15), asciende en ocasiones al hígado a través 
de la circulación portal y produce focos secundarios 
de infección que pueden progresar a zonas necrosadas 
grandes llamadas abscesos ameboides hepáticos. Los abs-
cesos ameboides son más frecuentes en el lóbulo derecho 
del hígado. La cavidad del absceso contiene hepatocitos 
necrosados, pero, al contrario que los abscesos piógenos, 
no hay neutrófilos. 
• La infección hepática por trematodos, sobre todo en el 
sudeste de Asia, se asocia a una elevada frecuencia de 
colangiocarcinoma. Los microorganismos responsables 
son Fasciola hepatica, especies de Opistlwrchis y Clonorchis 
sinensis. 
• Las infecciones por equinococos pueden dar lugar a la 
formación de quistes hidatídicos intrahepáticos que pro-
ducen síntomas debido a la presión que ejercen sobre las 
estructuras vecinas o a su rotura. 
HEPATITISAUTOINMUNITARIA 
La hepatitisautoinmunitaria es una hepatitis crónica progre-
siva con todas las características generales de las enfermeda-
des autoinmunitarias: la predisposición génica, la asociación 
a otras enfermedades autoinmunitarias, la presencia de 
autoanticuerpos y la respuesta terapéutica a la inmunode-
presión. El riesgo de hepatitis autoinmunitaria se asocia a 
ciertos alelos del HLA, como el alelo DRBl * en los sujetos 
de raza blanca, pero en otros h·astornos autoinrnun.itarios no 
está clara la base de esta relación. Los desencadenantes de 
la reacción inmunitaria pueden ser las infecciones víricas o la 
exposición a fármacos o toxinas. 
Características clínico-patológicas 
La incidencia anual es mayor entre los europeos septentriona-
les con una cifra de 1,9 por cada 100.000, pero todos los gru-
pos étnicos tienden a padecerla. Hay un predominio femenino 
(78% ). La hepatitis autoinmunitaria se clasifica en dos tipos, 
en función de los patrones de anticuerpos circulantes. 
• El tipo 1, más frecuente en sujetos de mediana edad y 
mayores, se caracteriza por la presencia de anticuerpos 
antinucleares (ANA), contra la actina del músculo liso 
(SMA), antimitocondriales (AMA) y contra el antígeno 
soluble hepático/hepático-pancreático (anti-SLA/LP). 
• El tipo 2, que suele verse en niños y adolescentes, se carac-
teriza por la presencia de anticuerpos contra el microsoma 
1 hepático-renal y contra el citosol 1 hepático. 
Aunque la hepatitis autoinmunitaria comparte patrones de la 
lesión con la hepatitis vírica aguda o crónica, el curso tempo-
ral de la progresión histológica difiere. En la hepatitis vírica, la 
fibrosis suele seguir a muchos años de lesión parenquimatosa de 
acumulación lenta, mientras que en la hepatitis autoinmunitaria 
hay una fase temprana de destrucción parenquimatosa intensa 
seguida rápidamente de cicatrización. Por razones que no están 
claras, esta onda temprana de daño del hepatocito es a menudo 
subcllnica. Las siguientes características son típicas de la hepatitis 
autoinmunitaria: 
Necrosis e inflamación, indicadas por hepatitis extensa de 
la interfase o focos de necrosis confluente (perivenular o en 
puente) o colapso del parénquima. 
lesión hepática inducida por fármacos y toxinas 651 
• Predominio de células plasmáticas en los infiltrados infla-
matorios mononucleares. 
• «Rosetas» de hepatocitos en áreas de mucha actividad. 
Una presentación frecuente es una enfermedad clínica 
aguda (40%); a veces la enfermedad es fulminante, que pro-
gresa a la encefalopatía hepática en menos de 8 semanas tras 
su inicio. La mortalidad de los pacientes con una hepatitis 
autoin.munitaria grave no tratada es aproximadamente del 
40% en los 6 meses siguientes al diagnóstico, y la cirrosis 
aparece en al menos el 40% de los supervivientes. Por ello, el 
diagnóstico y la intervención son imperativos. El tratamiento 
inmunodepresor suele ser eficaz y lleva a la remisión en el 80% 
de los pacientes posibilitando una supervivencia prolongada. 
La enfermedad terminal es una indicación para el trasplante 
hepático. La supervivencia a los 10 años tras un trasplan-
te hepático es del 75%, pero se produce la recidiva en el órgano 
trasplantado en el 20% de los casos. 
' RESUMEN 
=13fü111W+i•ii•iiiil®IIU444-
• Hay dos tipos principales de hepatitis autoinmunitarias: 
• La hepatitis autoinmunitaria del tipo I suele verse en mujeres 
de mediana edad y se asocia de forma característica a anti-
cuerpos antinucleares y contra el músculo liso. 
La hepatitis autoinmunitaria del tipo 2 suele verse en niños 
o adolescentes y se asocia a autoanticuerpos contra el micro-
soma renal y hepático. 
La hepatitis autoinmunitaria puede surgir como una enfermedad 
aguda rápidamente progresiva o seguir un curso más lento; si 
no se tratan, es probable que ambas conduzcan a la insuficiencia 
hepática. 
Las células plasmáticas son un componente destacado y carac-
terístico del infiltrado inflamatorio en las muestras de biopsia 
de la hepatitis autoinmunitaria. 
LESIÓN HEPÁTICA INDUCIDA 
POR FÁRMACOSYTOXINAS 
Como principal órgano metabolizador de fármacos y des-
toxificador del cuerpo, el hígado está sujeto al padecimien-
to de lesiones por una serie enorme de sustancias químicas 
terapéuticas y ambientales. La lesión puede ser por toxici-
dad directa, puede ocurrir por una conversión hepática de 
un compuesto xenobiótico en una toxina activa o producirse 
por mecanismos inmunitarios, como es el caso del fármaco 
o del metabolito que actúan como haptenos para convertir 
una proteína celular en un inmunógeno. Puede hacerse un 
diagnóstico de lesión hepática inducida por fármacos o 
toxinas en función de una asociación temporal de la lesión 
hepática a la exposición a los fármacos o las toxinas, la recu-
peración (habitualmente) tras la eliminación de la sustancia 
causal y la exclusión de otras posibles causas. La exposi-
ción a una toxina o sustancia terapéutica debe incluirse 
siempre en el diagnóstico diferencial de cualquier forma de 
hepatopatía. 
Los principios de la lesión por fármacos y toxinas se 
exponen en el capítulo 8. Aquí es suficiente señalar que las 
C A P Í TU LO 16 Hígado y vesícula biliar 
Tabla 16.3 Patrones de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos y toxinas 
Patrón de la lesión 
Colestásico 
Hepatitis colestásica 
Hallazgos morfológicos 
Colestasis hepatocelular blanda, sin inflamación 
Colestasis con necrosis lobulillar e inflamac ión; 
Ejemplos de agentes asociados 
Anticonceptivos y esteroides anabólicos, antibióticos,TARGA 
Antibióticos, fenotiacinas, estatinas 
puede mostrar destrucción de conductos biliares 
Necrosis hepatocelular 
Hepatopatla grasa 
Necrosis parcheada de hepatocitos 
Necrosis masiva 
Hepatitis crónica 
Gotlculas de grasa grandes y pequeñas 
«Esteatosis microvesicularn (gotlculas de grasa 
pequeñas difusas) 
Esteatohepatitis con cuerpos de Mallory-Denk 
Fibrosis periportal y pericelular Fibrosis y cirrosis 
Granulomas 
----
Granulomas epitelioides no caseificantes 
Granulomas con anillo de fibrina 
Metildopa, difenilhidantoína 
Paracetamol, halotano ----
lsoniacida 
Etanol, corticoesteroides, metotrexato, nutrición parenteral total 
Valproato, tetraciclina, ácido acetilsalicílico (síndrome de Reye), 
TARGA 
Etanol, amiodarona 
Alcohol, metotrexato, enalapril, vitamina A y otros retinoides 
Sulfamidas, amiodarona, isoniacida 
Alopurinol 
Lesiones vasculares Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad 
venooclusiva): obliteración de venas centrales 
Dosis altas de quimioterapia, té de rooibos 
Síndrome de Budd-Chiari Anticonceptivos orales 
Peliosis hepática: cavidades llenas de sangre Esteroides anabólicos, tamoxifeno 
que no están recubiertas de células endoteliales 
TARGA, tratamiento antirretroviral de gran actividad. 
Adaptado de Washington K: Metabolic and toxic conditions of the liver. In lacobuzio-Donahue CA, Mo ntgomery EA, editors: Gastrointestinal ond Uver pathology, Philadelphia, 2005, 
Churchill Livingstone. 
reacciones a los fármacos pueden ser predecibles (intrínsecas) 
o impredecibles (idiosincrásicas). Las reacciones predecibles a 
fármacos o toxinas afectan a todos los sujetos de forma depen-
diente de la dosis. Las reacciones impredecibles dependen 
de idiosincrasias del huésped, en particular de la tendencia 
a montar una respuesta inmunitaria al estímulo antigénico o 
la velocidad con la que la sustancia puede ser metabolizada. 
Ambas clases de lesión pueden ser inmediatas o tardar de 
semanas a meses en producirse (tabla 16.3). 
• Una hepatotoxina clásica y predecible es el paracetamol, 
ahora la causa más frecuente de insuficiencia hepática 
aguda que exige trasplante en EE. UU. La sustancia tóxi-
ca no es el propio paracetainol, sino metabolitos tóxicos 
producidos por el sistema del citocromo P-450. El daño 
comienza en los hepatocitos centrolobulillares, pero se 
extiende hasta englobar a todos los lobulillos en los casos 
más graves. 
• Ejemplos de fármacos que pueden causar reacciones