I_CONSIDERACIONES_GENERALES

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I. CONSIDERACIONES GENERALES
1. Concepto y planteamiento general
Se denomina interacción farmacológica a la acción que
un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste experi-
mente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efec-
tos. En toda interacción hay, pues, un fármaco cuya ac-
ción es modificada y otro u otros que actúan como
precipitantes o desencadenantes de la interacción. En al-
gunos casos, la interacción es bidireccional.
En ocasiones, al asociar fármacos, se potencian sus
efectos terapéuticos, ocurriendo este fenómeno con tal
frecuencia que utilizamos esta interacción para obtener,
mediante su asociación, un beneficio terapéutico (p. ej.,
diurético más b-bloqueante en la hipertensión arterial,
corticoide más agonista b2 inhalados en el asma o azatio-
prina más ciclosporina para la inmunodepresión postras-
plante). En estos casos, la incidencia de interacción se
acerca al 100 % de los casos.
Sin embargo, las interacciones que más preocupan,
porque complican la evolución clínica del paciente, son
aquellas cuya consecuencia no resulta beneficiosa sino
perjudicial, bien porque originan efectos adversos por ex-
ceso, bien porque tienen una respuesta insuficiente por
defecto. En este caso resulta difícil obtener datos de in-
cidencia. Por su misma naturaleza, la posibilidad de que
aparezcan es tanto mayor cuanto mayor sea el número de
fármacos que se administren simultáneamente. Así, la
tasa de efectos adversos en pacientes hospitalizados pasa
del 4 %, entre los pacientes que reciben de 0 a 5 medica-
mentos, al 28 % entre los que reciben de 11 a 15, y al 54 %
entre los que tienen prescritos de 16 a 20 medicamentos.
Este crecimiento, casi exponencial, en la incidencia de
efectos adversos, responde, entre otros factores, a la exis-
tencia de interacciones farmacológicas. Para tratamien-
tos controlados por los niveles séricos de fármacos, como
es el caso de los antiepilépticos, se considera que hasta el
6 % de los casos de toxicidad pueden estar relacionados
con interacciones farmacológicas.
Es interesante conocer la frecuencia con que una in-
teracción tiene consecuencias desfavorables para el pa-
ciente, por toxicidad o por ineficacia; esta frecuencia va
a definir, junto con otras características, la importancia
clínica de esa interacción. El otro aspecto de vital impor-
tancia es la gravedad del efecto de la interacción, parti-
cularmente aquellas interacciones con riesgo potencial
para la vida del paciente, como son gran parte de las in-
teracciones que afectan los fármacos anticoagulantes o
los hipoglucemiantes.
El médico, por lo tanto, debe conocer qué fármacos,
entre los que prescribe, experimentan interacciones con
mayor frecuencia y, en particular, aquellas interacciones
que pueden ser graves. Como guía orientativa el lector
dispone al final de este capítulo de una tabla que recoge
una serie de interacciones con posible repercusión clí-
nica. Los datos obtenidos a partir de estudios in vitro, con
animales de experimentación e incluso de individuos sa-
nos son meramente orientativos y deben llevarnos a es-
tablecer una estrecha vigilancia del paciente cuando re-
cibe fármacos potencialmente interactivos. Además, la
posibilidad de que aparezca una interacción no significa
que lo haga de manera constante, ya que son muchos los
factores que pueden influir, unos dependientes de los fár-
macos y otros de las características y situación del pa-
ciente.
2. Tipos de interacciones y mecanismos
fundamentales
a) De carácter farmacéutico: se refieren a las incom-
patibilidades de tipo físico-químico, que impiden mezclar
dos o más fármacos en una misma solución. Los servicios
de farmacia son indispensables para establecer y preparar
correctamente las soluciones que hay que inyectar o in-
fundir, y dictar las normas de una correcta administración.
b) De carácter farmacodinámico: se deben a modifi-
caciones en la respuesta del órgano efector, dando origen
a fenómenos de sinergia, antagonismo y potenciación.
Esta interacción puede ser realizada: a) en los receptores
farmacológicos (fenómenos de antagonismo, agonismo
parcial, hipersensibilización y desensibilización de recep-
tores); b) en los procesos moleculares subsiguientes a la
activación de receptores, y g) en sistemas fisiológicos dis-
tintos que se contrarrestan o se contraponen entre sí.
c) De carácter farmacocinético: se deben a modifica-
ciones producidas por el fármaco desencadenante sobre
los procesos de absorción, distribución y eliminación del
165
10
Interacciones de fármacos y sus implicaciones clínicas
M. A. de Cos
otro fármaco cuyo efecto es modificado. En definitiva, lo
que cambia es el número de moléculas que han de actuar
en el órgano efector: aumentará la presencia de un fár-
maco en su sitio de acción si se favorece la absorción, dis-
minuirá la unión a proteínas, disminuirán los mecanismos
de eliminación o aumentará la formación de metabolitos
activos, mientras que disminuirá dicha presencia si ocu-
rren los mecanismos contrarios.
3. Fármacos implicados más frecuentemente
La importancia de una interacción depende de varios
factores, unos relativos a los fármacos en cuestión y otros
a la propia enfermedad en tratamiento. En cuanto a los
fármacos, la importancia depende en buena parte de la
magnitud del cambio producido en la acción del fármaco
y de su índice terapéutico. Si el índice es pequeño, cam-
bios pequeños pueden provocar reacciones adversas; por
el contrario, si el índice es grande, son tolerables modifi-
caciones mayores. En cuanto a la enfermedad, si ésta es
grave, mayor significación tendrá una interacción que re-
duzca la acción del fármaco.
3.1. Fármacos potencialmente desencadenantes
de interacción
a) Los que muestran una alta afinidad a proteínas y,
por lo tanto, pueden desplazar con más facilidad a otros
fármacos de sus sitios de fijación; es el caso de muchos
antiinflamatorios no esteroideos.
b) Los que alteran el metabolismo de otros fárma-
cos, porque lo estimulan o porque lo inhiben. Estimu-
lantes bien conocidos son algunos antiepilépticos y la ri-
fampicina; inhibidores más usados son la cimetidina, el
metronidazol y otros imidazoles, el alopurinol, la fenil-
butazona y afines.
c) Los que alteran la función renal y el aclaramiento
renal de otros fármacos; es el caso de los diuréticos, los
aminoglucósidos y algunos uricosúricos.
3.2. Fármacos que potencialmente son objeto
de interacción
Los fármacos que con más frecuencia sufren la acción
del desencadenante y provocan el efecto no deseado sue-
len ser: a) aquellos que tienen una curva dosis-efecto de
gran pendiente, de forma que cambios pequeños en la do-
sis producen grandes cambios en el efecto, lo cual es par-
ticularmente importante en interacciones que reducen el
efecto del fármaco; b) los que dependen para su elimina-
ción de vías metabólicas autoinducibles o fácilmente sa-
turables, y c) aquellos que tienen un índice terapéutico
pequeño y originan toxicidad a causa de la interacción.
En estos casos se encuentran los fármacos hipoglu-
cemiantes, anticoagulantes orales, antiepilépticos, anti-
arrítmicos, glucósidos cardiotónicos, anticonceptivos
orales, aminoglucósidos, antineoplásicos e inmunode-
presores, y diversos fármacos que actúan en el sistema
nervioso central.
4. Detección y prevención de las interacciones
Dadas las dificultades para establecer el riesgo real de
que se desarrolle una interacción determinada, es nece-
sario identificar, en la medida de lo posible, las situacio-
nes en las que este riesgo es mayor. Para ello puede ser
útil seguir las siguientes reglas prácticas:
a) Conocer bien las características de los fármacos
que con más frecuencia producen interacción, en espe-
cial aquellos fármacos que más se utilizan.
b) Tener en cuenta de forma especial las interaccio-
nes que dan origen a situaciones más graves (crisis hi-
pertensoras, caídas bruscas de la presión arterial, hemo-
rragias, convulsiones, arritmias e hipoglucemia).
c) Evitar las asociaciones de fármacos que están con-
traindicadas (p.ej., inhibidores de la MAO con inhibi-
dores de la captación de serotonina).
d) Considerar siempre la situación de aquellos órga-
nos cuya enfermedad puede originar más frecuentemente
una interacción (insuficiencia renal e insuficiencia hepá-
tica).
e) Tratar de reducir siempre al mínimo el número de
medicamentos que deben administrarse. 
f) Considerar la posibilidad de una interacción
cuando la respuesta del paciente no es la esperada (efecto
tóxico y falta de respuesta).
g) Observar cuidadosamente la acción terapéutica y
tóxica, cuando en un tratamiento se adicionen o se su-
priman fármacos.
h) Medir los niveles de fármaco cuando se sospeche
interacción y la concentración del fármaco objeto se
pueda determinar (antiepilépticos, antiarrítmicos e in-
munodepresores).
i) Sustituir el fármaco desencadenante por otro del
mismo grupo, pero con menos potencial interactivo (p.
ej., cimetidina por ranitidina, famotidina o nizatidina).
II. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
DE INTERÉS CLÍNICO
Es relativamente fácil, desde un punto de vista acadé-
mico, delimitar la trascendencia clínica de las múltiples
interacciones farmacológicas que se describen: tienen o
no tienen consecuencias para el paciente. Sin embargo,
al enfrentarnos a los pacientes concretos que reciben tra-
tamiento con fármacos cuya interacción es potencial-
mente grave, se nos plantea un dilema difícil de resolver:
por una parte, debemos evitar las graves consecuencias
de la posible interacción y, por la otra, evitar una reac-
ción sistemática modificando el tratamiento en todos los
166 Farmacología humana
casos en que se prescribe la asociación; pues, aunque la
interacción se produzca, sólo en un porcentaje de casos,
a priori no siempre identificables, se va a acompañar de
consecuencias clínicamente relevantes, merecedoras de
una intervención que, además, deberá ser temprana. En
este sentido, la tabla que figura al final del capítulo re-
coge una serie de ejemplos de interacciones entre las múl-
tiples posibles, seleccionadas por la mayor frecuencia con
que provocan alteraciones clínicas o requieren modifica-
ciones en el tratamiento.
El conocimiento de los distintos mecanismos de pro-
ducción de las interacciones farmacológicas ayudará a
perfilar el criterio de actuación más adecuado a cada caso.
A continuación se describen algunas interacciones clasi-
ficadas según el mecanismo.
1. Interacciones de carácter farmacocinético
1.1. Absorción
Las interacciones en la absorción gastrointestinal pue-
den deberse a diferentes causas: cambios en el pH o en
la motilidad, formación de complejos insolubles, interac-
ción con los alimentos y alteraciones en el metabolismo
intestinal. Sin embargo, la importancia clínica es en con-
junto escasa, salvo algunas excepciones.
Las modificaciones pueden consistir en una alteración
de la velocidad de absorción, o en un cambio en la canti-
dad total de fármaco absorbido, o en ambos efectos a la
vez. En el primer caso cambiará la Cmáx, lo cual sólo es
importante si se busca un efecto rápido del fármaco (p.
ej., analgésicos o hipnóticos) o para fármacos con semi-
vida muy corta. En el segundo caso se modifica la con-
centración estable.
El vaciamiento gástrico y en consecuencia la absorción
intestinal pueden ser enlentecidos por los opioides y por
los muchos fármacos que poseen propiedades antimus-
carínicas. Las resinas de intercambio iónico (colestira-
mina y colestipol) forman complejos inabsorbibles con
warfarina, digoxina y otros. Los antiácidos también pue-
den interferir en la absorción de algunos fármacos (v.
cap. 4).
En general, este tipo de interacciones se evitan sepa-
rando la administración de ambos fármacos el tiempo su-
ficiente.
1.2. Distribución
Los fármacos pueden competir entre sí por los sitios
de unión en las proteínas plasmáticas, aumentando en
consecuencia la fracción libre del fármaco desplazado, lo
cual en teoría puede acompañarse de un aumento en sus
efectos. En la práctica, las interacciones por desplaza-
miento de la unión a proteínas plasmáticas no suelen te-
ner consecuencias clínicas. Sólo los fármacos cuya unión
a proteínas es alta (90 % o más) y cuyo volumen de dis-
tribución es pequeño pueden llegar a ser objeto de inter-
acción por este mecanismo. Sin embargo, hay que tener
presente que el aumento de fracción libre va a incre-
mentar la eliminación renal o hepática del fármaco, por
lo que el efecto de la interacción, si se observa, va a ser
transitorio (v. cap. 4, IV, 3.3).
Pueden ser objeto de este tipo de interacción la war-
farina (unión a proteínas del 99 %; Vd: 9 l), la tolbuta-
mida (unión a proteínas del 96 %, Vd: 10 l), la fenitoína
(unión a proteínas del 90 %; Vd: 35 l). Estos fármacos,
que dependen del metabolismo hepático para su elimi-
nación, tienen una fracción de extracción hepática pe-
queña, por lo que su aclaramiento depende de la fracción
libre en plasma y aumenta proporcionalmente al aumento
de fracción libre. Así, como consecuencia de la interac-
ción, se llega a un nuevo equilibrio en que la concentra-
ción de fármaco libre es igual a la que había antes de ser
desplazado de la unión a proteínas, la fracción de fármaco
libre es mayor y la concentración total de fármaco es me-
nor (no se debe ajustar la dosis de acuerdo con la con-
centración total sino en función de la respuesta clínica y,
si es posible, determinando la concentración de fármaco
libre). Como fármacos que producen desplazamiento
suelen comportarse los salicilatos, las sulfamidas y la fe-
nilbutazona.
Las sustancias que modifican el pH de la sangre tam-
bién pueden cambiar la distribución de algunos fármacos
al SNC al variar su grado de ionización.
Un último tipo de interacción por cambio en la distri-
bución es el que tiene lugar en ciertos tejidos o células.
Hay fármacos que dificultan la penetración o la salida de
otros en su sitio específico de acción, impidiendo en unos
casos y favoreciendo en otros que ejerzan su efecto. Por
ejemplo, la rifampicina inhibe la entrada de warfarina al
hepatocito y, aunque éste no es el mecanismo funda-
mental de la interacción entre estos dos fármacos, se suma
al efecto inductor de la rifampicina para disminuir la efi-
cacia del anticoagulante. Los fármacos inhibidores de la
glucoproteína P de membrana (v. cap. 3, I, C, 4) bloquean
el transporte de algunos fármacos antineoplásicos hacia
el exterior de la célula, facilitando así su acción en el in-
terior celular (v. cap. 61, I, 4).
1.3. Biotransformación
En el capítulo 5 se han explicado los mecanismos por
los que algunas enzimas que metabolizan fármacos pue-
den ser incluidas o inhibidas por otros fármacos. Las in-
teracciones por alteraciones en el metabolismo son las
que con más frecuencia tienen repercusión clínica.
La estimulación del metabolismo de los fármacos au-
menta su aclaramiento y, en consecuencia, disminuye su
concentración en la fase estacionaria y su eficacia tera-
péutica. El proceso de inducción es gradual tanto en su
inicio, al introducir el fármaco inductor, como en su des-
aparición, al retirar dicho fármaco. Su duración se rela-
ciona con la semivida del fármaco inductor; el proceso se
10. Interacciones de fármacos y sus implicaciones clínicas 167
prolonga en el tiempo con inductores, como el fenobar-
bital, de semivida larga, en relación con inductores de se-
mivida corta, como la rifampicina.
La inhibición del metabolismo de un fármaco incre-
menta su vida media y su nivel estable, aumenta la inten-
sidad de su efecto y la probabilidad de que produzca toxi-
cidad. La mayoría de las interacciones por inhibición
enzimática afectan el sistema de oxidasas del citocromo
P-450 (CYP); los fármacos inhibidores pueden afectar una
isoenzima concreta del sistema sin afectar las demás (v. en
la tabla 10-1 la relación de algunos fármacos con distintos
isoenzimas del citocromo P-450; consúltese también las ta-
blas 5-2 y 5-3). El proceso de inhibición suele establecerse
de forma rápida y tiene su máxima expresión cuando el in-
hibidor alcanza su nivel estable. Otras enzimas,cuya inhi-
bición es fuente de interacción, son la xantín-oxidasa, la
alcohol-deshidrogenasa o la monoaminooxidasa.
1.4. Excreción renal
La interferencia tiene lugar principalmente en los me-
canismos de transporte en el túbulo renal. Aparte ello, los
cambios en el pH de la orina pueden modificar el grado
de ionización de los fármacos y alterar así la intensidad de
los procesos de reabsorción pasiva (v. cap. 4, IV, 2.1 y 3.6).
La probenecida inhibe la secreción de penicilina; la
quinidina, la amiodarona y el verapamilo inhiben la se-
creción tubular de digoxina, pudiendo elevar su nivel
plasmático, con el consiguiente peligro de intoxicación
digitálica. Los salicilatos inhiben la secreción activa de
metotrexato, aumentando su toxicidad. Los diuréticos, al
inhibir la reabsorción de sodio, favorecen la retención de
litio; la furosemida reduce la eliminación de gentamicina
y aumenta su toxicidad.
2. Interacciones de carácter farmacodinámico
2.1. En receptores farmacológicos
Las interacciones son múltiples conforme se van iden-
tificando los receptores de los diversos grupos farmaco-
lógicos y de elementos endógenos, y se van obteniendo
antagonistas cada vez más específicos (v. caps. 2 y 3). El
lector las irá analizando a lo largo de los diversos capítu-
los. Son ejemplos con aplicación terapéutica el antago-
nismo de la naloxona para revertir la sobredosificación
opioide, o del flumazenilo para las benzodiazepinas.
2.2. Por sinergias funcionales
Pueden tener aplicaciones terapéuticas o consecuen-
cias tóxicas.
a) En el sistema nervioso central. Se observan con fre-
cuencia situaciones de sinergia de efectos depresores:
anestésicos y opioides; hipnóticos, ansiolíticos y alcohol;
neurolépticos y opioides; neurolépticos y anestésicos. Si-
nergias de efectos estimulantes: antidepresivos, anfeta-
minas e inhibidores de la MAO; levodopa, anfetaminas
e inhibidores de la MAO. Existen también antagonismos
funcionales: neurolépticos y anfetaminas, neurolépticos
y levodopa.
b) En el aparato circulatorio. Son muy útiles las si-
nergias entre fármacos antihipertensores, por acción a
distintos niveles o por suprimir mecanismos compensa-
dores. Igualmente, las sinergias entre fármacos antiangi-
nosos que actúan por mecanismos distintos o entre fár-
macos antiarrítmicos por acción a distintos niveles. En
relación con los cardiotónicos, algunas sinergias pueden
168 Farmacología humana
Tabla 10-1. Sustratos, inductores e inhibidores de varias isoenzimas del citocromo P-450
Isoenzima Sustratos Inductores Inhibidores
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2E1
CYP2D6
CYP3A4
Omeprazol, rifampicina y
tabaco
Rifampicina
Rifampicina
Alcohol e isoniazida
?
Carbamazepina, corticoi-
des, fenobarbital, feni-
toína y rifampicina
Cimetidina, ciprofloxacino, diltiazem,
eritromicina y fluvoxamina
Amiodarona, cimetidina, cotrimoxazol,
fluconazol, metronidazol, fluvastatina
y fenilbutazona
Felbamato, fluoxetina, fluvoxamina y
omeprazol
Disulfiram
Amiodarona, fluoxetina, haloperidol,
paroxetina, propafenona, quinidina,
tioridazina
Cimetidina, omeprazol, claritromicina,
eritromicina, diltiazem, quinidina, flu-
conazol, itraconazol, ketoconazol, mi-
conazol, fluoxetina y narigenina
Cafeína, clozapina, tacrina y teofilina
Amitriptilina, imipramina, diclofenaco,
ibuprofeno, fenitoína y tolbutamida
Diazepam, mefenitoína y omeprazol
Alcohol, paracetamol e isoniazida
Amitriptilina, clomipramina, codeína, ha-
loperidol, paroxetina, risperidona, tiori-
dazina, flecainida, propafenona, propra-
nolol y timolol
Alprazolam, diazepam, midazolam, triazo-
lam, astemizol, terfenadina, cisaprida,
carbamazepina, corticoides, ciclospori-
na, eritromicina, diltiazem, verapamilo,
nifedipino, felodipino, lidocaína, quini-
dina, lovastatina y sinvastatina
169
Tabla 10-2. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantesa
Fármaco en uso Fármaco interactuante Posibles consecuencias Prevención de la interacción y/o control de sus consecuencias
Analgésicos
Ácido acetilsalicílico y sa-
licilatos
Paracetamol
Opioides en general
Codeína
Petidina
Metadona
Antibióticos
Ampicilina y amoxicilina
Cefalosporinas (cefaman-
dol, cefoperazona, ce-
fotetam y moxalactam)
Aminoglucósidos
Antiácidos (hidróxido de
aluminio, de magnesio
y carbonato cálcico)
Corticosteroides
Etanol
Etanol (uso crónico)
Etanol, butirofenonas, fe-
notiazinas, hipnóticos,
antidepresivos tricícli-
cos
Quinidina
Barbitúricos y fenitoína
Clorpromazina
IMAO
Rifampicina, carbamaze-
pina, fenobarbital y fe-
nitoína
Diazepam, eritromicina y
fluvoxamina
Alopurinol
Etanol
Vancomicina, anfoterici-
na B, cefalotina, clinda-
micina y ciclosporina
AINE
Diuréticos del asa
Si es posible, no usar antiácidos cuando se precisen con-
centraciones antiinflamatorias. Alternativa: cambiar
de AINE
Valorar la necesidad de dosis más altas de salicilatos.
Vigilar clínica de toxicidad al reducir el corticoide
Evitar la asociación
Advertir al paciente de sus riesgos
Evitar dosis altas y tratamientos prolongados en bebe-
dores importantes. Si es preciso, asociar acetilcisteína
Evitar ingesta de alcohol. Evitar la conducción de ve-
hículos 
Modificar dosis de neurolépticos si es preciso
Utilizar otros analgésicos
Vigilar síntomas de toxicidad al suspender la quinidina
Ajustar la dosis de uno o ambos fármacos
Vigilar la aparición de estos efectos y ajustar la dosis
Evitar. Es preferible usar morfina como analgésico,
aunque también con precaución
Aumentar la dosis de metadona si aparecen síntomas
de privación. Reajustar la dosis al retirar el inductor
Evitar si es posible. Valorar posible toxicidad opioide
al asociar este fármaco o bien depuración al retirarlo
Evitar la asociación
No tomar alcohol durante el tratamiento y hasta 2-3 días
después de finalizarlo
Vigilar la función renal si es necesaria la asociación.
Controlar las concentraciones séricas de vancomicina
y aminoglucósidos
Controlar los niveles de aminoglucósidos y ajustar las
dosis si es necesaria esta asociación
Si es preciso asociarlos, mantener la dosis mínima efi-
caz y vigilar la función renal y auditiva
Sólo es perceptible a dosis antiinflamatorias
Alcalinización de la orina y aumento de la excreción de
salicilato
Aumentan la eliminación de salicilatos: al reducir la do-
sis de corticoides, aumenta la concentración de sali-
cilato y puede aparecer toxicidad. Mayor riesgo de úl-
cera gastrointestinal
Mayor riesgo de lesiones de mucosa gástrica. Se pro-
longa el tiempo de hemorragia
Aumenta el riesgo de hepatotoxicidad
Potenciación de los efectos depresores del SNC. Alte-
raciones de la psicomotricidad
Inhibe el metabolismo de codeína a morfina y dismi-
nuye su efecto analgésico
Disminución del efecto analgésico y aumento de la to-
xicidad de la normeperidina
Hipotensión y excesiva depresión del SNC
Reacciones adversas graves (síndrome serotonérgico)
Síndrome de privación
Aumenta la eliminación de metadona por inducción en-
zimática
Aumento de la concentración de metadona. Toxicidad
opioide
Aumenta la incidencia de erupción cutánea
Reacción de tipo disulfiram
Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad y en el caso de la
vancomicina, también el de ototoxicidad
Disminuyen el aclaramiento renal de los aminoglucósi-
dos con riesgo de nefrotoxicidad en neonato pretér-
mino y en ancianos
Aumenta el riesgo de ototoxicidad en pacientes con in-
suficiencia renal
170
Tabla 10-2. (Continuación.)
Fármaco en uso Fármaco interactuante Posibles consecuencias Prevención de la interacción y/o control de sus consecuencias
Fluoroquinolonas
Rifampicina
Isoniazida (INH)
Antihipertensores
Todos los antihipertenso-
res
IECA
Bloqueantes b-adrenérgi-
cos
Bloqueantes de los cana-
les del calcio
Antiácidos, didanosina,
sulfato ferroso y sucral-
fato
Antiácidos, didanosina,
ketoconazol e itracona-
zol
Fenobarbital
Hidróxido de Al
Metilprednisolona
AINE
Diuréticos ahorradores
de potasio y suplemen-
tos de potasio
Azatioprina
Diltiazem, verapamilo y
disopiramida
Glucósidos digitálicos
CimetidinaRifampicina, barbitúrico
y carbamazepina
Cimetidina
Rifampicina
Fenobarbital, carbamaze-
pina y fenitoína
Evitar la asociación siempre que sea posible. En caso
contrario distanciar la administración entre los fár-
macos tanto como sea posible
Administrar los antiácidos o la didanosina al menos
2 horas depués de la rifampicina. El ketoconazol y el
itraconazol deben distanciarse de la rifampicina tanto
como sea posible. Si es necesario un tratamiento cró-
nico, será preciso aumentar las dosis de rifampicina
Aumentar las dosis de rifampicina
Administrar la INH al menos 1 hora antes que los an-
tiácidos
Aumentar la dosis de INH
Controlar la cifra de presión arterial y si es necesario,
aumentar la dosis de antihipertensor. El sulindaco al
parecer es el AINE con menor grado de interferen-
cia
Evitar esta asociación; si es posible, controlar las cifras
de potasio sérico
Controlar el recuento de leucocitos. La neutropenia ge-
neralmente aparece dentro de los 3 primeros meses
Emplear dosis más bajas. Vigilar la aparición de insufi-
ciencia ventricular o bradiarritmia. No asociar en pa-
cientes con enfermedad del seno, bradicardia sinusal
o bloqueo AV
Controlar ECG
Sustituir cimetidina por ranitidina, famotidina o nizati-
dina. El atenolol puede ser una alternativa
Cambiar a atenolol, nadolol y sotalol
Vigilar la presión arterial y si es preciso, reducir la do-
sis del antagonista del calcio o cambiar de anti-H2 (la
ranitidina también aumenta la biodisponibilidad de
las dihidropiridinas)
Evitar la asociación. Utilizar otros antihipertensores
Vigilar la presión arterial y si es preciso, aumentar la do-
sis del antagonista del calcio
Disminuyen la absorción del antibiótico con riesgo de
ineficacia. La leche, el yogur y la alimentación ente-
ral también pueden reducir su absorción
Disminuyen la absorción de la rifampicina
Disminución marcada de las concentraciones de rifam-
picina, probablemente por inducción enzimática
Disminución de la absorción de INH
Disminución de las concentraciones de INH probable-
mente por inducción del metabolismo
Disminuye el efecto hipotensor
Aumenta el riesgo de hiperpotasemia particularmente
en pacientes con insuficiencia renal
Aumenta el riesgo de neutropenia
Disminución de la contractilidad miocárdica y de la ve-
locidad de conducción AV
Aumenta el riesgo de bradicardia y bloqueo AV
Aumenta la concentración sérica y los efectos de alpre-
nolol, metoprolol, propranolol y oxprenolol
Disminuyen la concentración sérica y la eficacia de pro-
pranolol, metoprolol y alprenolol
Aumento de las concentraciones séricas y los efectos de
verapamilo, diltiazem y nifedipino. Disminuye su
aclaramiento y aumenta su biodisponibilidad
Disminución importante de los niveles séricos y del
efecto de diltiazem, verapamilo y nifedipino
Disminución del efecto del verapamilo y el nifedipino
por inducción enzimática
171
Antiarrítmicos
Amiodarona
Digoxina
Antihistamínicos
Terfenadina y astemizol
Antihistamínicos sedan-
tes (prometazina, di-
fenhidramina y clorfe-
niramina)
Anticoagulantes
Anticoagulantes orales
(acenocumarol y warfa-
rina)
b-Bloqueantes
Diltiazem y verapamilo
Diuréticos perdedores de
potasio, anfotericina B
y carbenoxolona
Amiodarona, verapamilo,
diltiazem, propafenona,
quinidina, sulfasalazina
y ciclosporina
Colestiramina
Eritromicina, claritromi-
cina, troleandomicina,
fluoxetina, itraconazol
y ketoconazol
Hipnóticos y etanol
Salicilatos y otros AINE
Cefalosporinas (moxalac-
tam, cefoperazona, ce-
famandol, cefotetán y
cefmetazol)
Eritromicina, fluorquino-
lonas, fluconazol y ke-
toconazol
Cotrimoxazol
Metronidazol
Evitar la asociación. Si fuera necesario asociar un b-blo-
queante, debe hacerse en el hospital y monitorizando
la actividad cardíaca
Vigilar signos de cardiotoxicidad
Controlar la concentración sérica de K y Mg. Aportar
potasio o magnesio si es preciso. Asociar diuréticos
ahorradores de K
Controlar los niveles séricos y ajustar la dosis de digo-
xina. Vigilar la aparición de bradicardia o bloqueo AV
Separar la administración, mínimo 2 horas. Vigilar sig-
nos de ineficacia
Evitar estas asociaciones. Utilizar otros antihistamíni-
cos u otros antiinfecciosos
Evitar la ingesta de alcohol. No realizar actividades con
riesgo de accidente, al menos al inicio del tratamiento
Evitar. Si fuera preciso un salicilato, sustituir el AAS
por un salicilato no acetilado. Para reducir el riesgo
de hemorragia digestiva, asociar misoprostol. En los
pacientes que precisen AINE es mejor usar indome-
tazina, ibuprofeno o naproxeno que no aumentan la
hipoprotrombinemia, aunque persiste el riesgo de he-
morragia
Evitar estas cefalosporinas en pacientes en tratamiento
con anticoagulantes orales
Controlar tiemp de protrombina (TP) al introducir y al
retirar el antibiótico
Si es posible, se debe evitar el uso de cotrimoxazol en
los pacientes tratados con anticoagulantes orales
Disminuir la dosis de anticoagulantes, vigilar TP du-
rante varios días o, si es posible, utilizar otro antibió-
tico
Bradicardia, paro cardíaco o fibrilación ventricular
Bradicardia y disminución del gasto cardíaco
La hipopotasemia y la hipomagnesemia predisponen al
desarrollo de toxicidad
Aumentan los niveles séricos de digoxina, disminu-
yendo el aclaramiento y algunos aumentando la bio-
disponibilidad. Los antagonistas del calcio suman sus
efectos a la altura del nodo AV
Disminuye la absorción con riesgo de ineficacia
Aumento importante de las concentraciones del an-
tihistamínico que origina prolongación del intervalo
QT, con riesgo de arritmias ventriculares
Depresión del SNC con afectación de la psicomotrici-
dad y de la capacidad de respuesta
Se suma la acción antiagregante. Aumenta el riesgo de
hemorragia digestiva (también con heparina)
Producen hipoprotrombinemia, inhibiendo la síntesis
de factores de la coagulación dependientes de la vi-
tamina K
Potenciación marcada en algunos pacientes
Potencia la acción por inhibición del metabolismo del
anticoagulante y quizá desplazándolo de su unión a
proteínas plasmáticas
Potenciación importante del efecto anticoagulante
172
Tabla 10-2. (Continuación.)
Fármaco en uso Fármaco interactuante Posibles consecuencias Prevención de la interacción y/o control de sus consecuencias
Amoxicilina e itraconazol
Cimetidina
Omeprazol
Clofibrato, gemfibrozilo y
lovastatina
Amiodarona
Quinidina
Sulfinpirazona
Paroxetina
Hormonas tiroideas
Danazol y esteroides ana-
bolizantes
Rifampicina
Barbitúricos, fenobarbi-
tal y primidona
Fenitoína
Carbamazepina
Vigilar el efecto anticoagulante en los pacientes en que
se inicie tratamiento con este antibiótico
Evitar esta asociación. Sustituir la cimetidina por otro
anti-H2 (ranitidina, famotidina y nizatidina)
Vigilar el efecto anticoagulante cuando se asocie
Controlar TP y reducir la dosis del anticoagulante. Con
pravastatina no se ha descrito esta interacción
Controlar con frecuencia tiempo de protrombina (TP),
durante varias semanas al inicio de la asociación y du-
rante varios meses al retirar la amiodarona. Ajustar
la dosis acorde con los resultados
Evitar esta asociación. Utilizar otros antiarrítmicos
(procainamida y sotalol)
Si fuese necesaria la asociación, vigilar estrechamente
la hipoprotrombinemia
Reducir las dosis de anticoagulante vigilando la evolu-
ción del TP diariamente al inicio de la asociación
Evitar la asociación siempre que sea posible. Si se aso-
cian, además de controlar TP y ajustar la dosis de an-
ticoagulante, se debe vigilar estrechamente los posi-
bles signos de hemorragia
Ajustar la dosis según el TP. En ciertos pacientes es di-
fícil conseguir un nivel adecuado de anticoagulación
y, si es posible, es mejor evitar la asociación
La introducción, retirada o cambio de dosis de un bar-
bitúrico debe realizarse con un estudio-control de la
respuesta hipoprotrombinemiante. No utilizar barbi-
túricos como hipnóticos
Si es posible, evitar la asociación
Ajustar la dosis según la variación del TP
Caso aislado de aumento del efectocon cuadro de he-
morragia
Potenciación del efecto anticoagulante en grado varia-
ble
Potenciación del efecto en algunos pacientes
Potenciación o en un elevado número de pacientes
Riesgo de hipoprotrombinemia excesiva y hemorragia.
La amiodarona inhibe el metabolismo de los anti-
coagulantes orales
El hipertiroidismo (que puede producir la amiodarona),
por sí mismo, aumenta la susceptibilidad a la acción
anticoagulante
Potenciación importante
Potenciación importante, sobre todo por inhibición del
metabolismo del anticoagulante. Además tiene ac-
ción antiagregante y puede desplazar el anticoagu-
lante de su unión a proteínas
Aumenta el riesgo de hemorragia. Se desconoce el me-
canismo
Potencian el efecto anticoagulante prácticamente en to-
dos los pacientes
Potencian el efecto del anticoagulante y aumentan la ac-
tividad fibrinolítica. Riesgo de hemorragia aun con
valores de TP adecuados
Reduce el efecto anticoagulante en la mayoría de los pa-
cientes, por inducción del metabolismo
Disminuyen el efecto anticoagulante. Riesgo de hemo-
rragia al retirar el barbitúrico
Inicialmente aumenta la acción anticoagulante, pero en
1-2 semanas disminuye. La fenitoína puede provocar
el metabolismo, desplazar al anticoagulante de su
unión a proteínas e incluso producir hipoprotrombi-
nemia por sí misma
Disminuye el efecto anticoagulante por inducción enzi-
mática del microsoma hepático
173
Ansiolíticos e hipnóticos
Benzodiazepinas en ge-
neral
Midazolam
Antidepresivos
Antidepresivos tricíclicos
(amitriptilina, imipra-
mina, etc.)
IMAO no selectivos (fe-
nelzina, tranilciptomi-
na, etc.)
Colestiramina
Antitiroideos (propiltio-
uracilo y metimazol)
Antihistamínicos (algu-
nos), analgésicos opioi-
des, antidepresivos, an-
tipsicóticos y etanol
(ingesta aguda)
Cimetidina, ranitidina, dil-
tiazem, eritromicina, ve-
rapamilo, ketoconazol e
itraconazol
Adrenalina y otras ami-
nas simpaticomiméti-
cas de acción directa
Cimetidina, quinidina, la-
betalol y neurolépticos
Fluoxetina, fluvoxamina,
paroxetina y sertralina
IMAO no selectivos
Moclobemida
Etanol
Carbamazepina, fenitoí-
na y barbitúricos
Efedrina, fenilefrina, seu-
doefedrina, levodopa,
anfetaminas, éxtasis,
cocaína y alimentos con
tiramina
Antidepresivos tricíclicos
Fluoxetina, sertralina y
otros ISRS
Petidina
Evitar la asociación siempre que sea posible. Si es ne-
cesario, distanciar la administración al menos 6 horas
y controlar el TP para ajustar la dosis
Vigilar el TP al introducir, retirar o cambiar la dosis del
antitiroideo y ajustar las dosis según el resultado
Advertir al paciente. Evitar el alcohol. Evitar, al menos
inicialmente, las actividades con riesgo de accidente
Evitar la asociación
Evitar siempre que sea posible
Vigilar la aparición de efectos adversos y reducir la do-
sis si es preciso. La cimetidina se puede sustituir por
ranitidina, famotidina o nazitidina
Reducir la dosis de tricíclico antes de la asociación. Con-
trolar los niveles del antidepresivo
No iniciar IMAO hasta pasados 7 días de suspender el
tricíclico, salvo que se inicien simultáneamente a do-
sis reducidas. Con la amitriptilina hay menos riesgo
No asociar. Esperar 2 semanas después de suspender el
antidepresivo tricíclico
No tomar bebidas alcohólicas
Valorar síntomas de depresión. Los pacientes pueden
requerir dosis más altas
Evitar la asociación. La crisis hipertensiva se puede tra-
tar con fentolamina
No iniciar el tricíclico hasta 2 semanas después de ha-
ber suspendido el IMAO
Esperar 2 semanas, después de retirar el IMAO, para
iniciar el inhibidor selectivo de la recaptación de la
serotonina (ISRS)
Evitar esta asociación. Si se precisa analgesia intensa,
usar morfina con precaución
Disminuye la absorción del anticoagulante
La acción antitiroidea se acompaña de una disminución
del catabolismo de los factores de la coagulación
Aumento de los efectos depresores del SNC, bien por
efecto central bien por inhibición del metabolismo
Aumento de la concentración de midazolam prolon-
gando la duración de la sedación
Riesgo de hipertensión arterial y arritmias
Pueden aumentar la concentración sérica del antide-
presivo y aumentar sus efectos. Los neurolépticos su-
man la acción anticolinérgica
Aumentan, de manera importante en algunos casos, las
concentraciones del antidepresivo, con riesgo de to-
xicidad
Agitación, temblor, fiebre y coma
Síndrome serotonérgico que puede ser grave
Depresión del SNC y riesgo de íleo paralítico
Disminuyen las concentraciones, por acción inductora
del metabolismo
Crisis hipertensiva (cefalea, hipertensión arterial y he-
morragia subaracnoidea)
Agitación, temblor, fiebre y coma
Síndrome serotonérgico (calambres abdominales, mio-
clonías, confusión, sudoración, taquicardia e hiper-
tensión)
Excitación, rigidez, hipo o hipertensión, sudoración y
coma
Tabla 10-2. (Continuación.)
Fármaco en uso Fármaco interactuante Posibles consecuencias Prevención de la interacción y/o control de sus consecuencias
ISRS (fluoxetina, fluvo-
xamina, paroxetina y
sertralina)
Antiepilépticos
Fenitoína
Fenobarbital
IMAO no selectivos, mo-
clobemida (IMAO-A),
selegilina (IMAO-B),
tricíclicos y litio
Carbamazepina
Cimetidina, isoniazida, flu-
conazol, fluoxetina, sul-
fonamidas, dicumarol,
amiodarona y etanol (in-
gesta aguda)
Fenobarbital
Salicilatos
Rifampicina y vigabatrina
Antiácidos y nutrición en-
teral (sonda nasogás-
trica)
Etanol (crónico)
Fenitoína y ácido val-
proico
Etanol
Esperar 5 semanas tras retirar el ISRS para iniciar el
IMAO no selectivo o 2 semanas para iniciar moclo-
bemida o tricíclico. Si hay que asociar, vigilar signos
serotonérgicos y suspender si aparecen
Vigilar la aparición de efectos adversos. Considerar la
opción de usar otros antiepilépticos
Controlar el nivel y los efectos tóxicos, ajustar la dosis
si es preciso. Evitar dosis altas de alcohol
Controlar niveles y ajustar dosis al introducir y al reti-
rar el fenobarbital
Interpretar adecuadamente el nivel de fenitoína con do-
sis altas de salicilatos
Controlar los niveles y ajustar dosis al introducir, cam-
biar dosis o retirar la rifampicina o la vigabatrina
Separar la administración del antiácido al menos 2 ho-
ras. Con nutrición enteral mejora la biodisponibilidad
dando la dosis en una única toma separada (p. ej., por
la noche)
Mantener una ingesta moderada y controlar niveles
Controlar niveles y si es preciso, ajustar dosis. Vigilar
toxicidad
Evitar la asociación siempre que sea posible. Controlar
los niveles
Síndrome serotonérgico
Síndrome serotonérgico en algunos pacientes
Aumentan los niveles séricos de fenitoína, con riesgo de
toxicidad
Efecto variable. Inicialmente puede aumentar los nive-
les y en el tratamiento crónico los disminuye
Disminuyen el nivel sérico total, sin modificar la feni-
toína libre, por desplazamiento de la unión a las pro-
teínas
Disminuyen los niveles séricos de fenitoína
Disminuyen la concentración de fenitoína
Disminuyen los niveles en bebedores importantes
Aumentan los niveles de fenobarbital, con riesgo de to-
xicidad en algunos pacientes. También aumenta el fe-
nobarbital derivado de la primidona
La intoxicación aguda aumenta los niveles por inhibi-
ción del metabolismo. Crónicamente tiene efecto in-
ductor. Se suman los efectos en SNC
174
175
Carbamazepina (CBZ)
Ácido valproico (VPA)
Lamotrigina
Hipoglucemiantes
Sulfonilureas
Fenitoína y fenobarbital
Ácido valproico y lamo-
trigina
Isoniazida, eritromicina,
claritromicina, diltia-
zem, verapamilo y fluo-
xetina
Fenitoína, fenobarbital y
carbamazepina
Salicilatos
Fenobarbital y fenitoína
Ácido valproico
b-Bloqueantes
Antiácidos, antihistamí-
nicos-H2 y omeprazol
Salicilatos
Clofibrato
Fluoxetina e IMAO no se-
lectivos
Sulfonamidas y sulfinpi-
razona
Controlar los niveles de ambos. Determinar la 10,11-
epoxiCBZ si se sospecha toxicidad con niveles nor-
males de CBZ
Controlar niveles y ajustar dosis
Controlar los niveles y ajustar la dosis, tanto al introdu-
cir como al retirar o modificarla dosis del fármaco in-
teraccionante. Vigilar toxicidad al asociar o ineficacia
al retirar. Valorar otros antagonistas del calcio u otros
antibióticos
Controlar niveles y ajustar dosis al asociar, retirar o cam-
biar dosis de alguno de estos fármacos
Vigilar la evolución del paciente si se instaura un trata-
miento crónico con salicilatos
Monitorizar niveles y ajustar dosis cuando sea preciso
Control del nivel y ajuste de la dosis si aparece toxici-
dad
Si es necesario, será preferible un b-bloqueante cardio-
selectivo
Si no se puede evitar la asociación, vigilar estrechamente
la posible hipoglucemia
Controlar la glucemia y los síntomas de hipoglucemia
Reducir la dosis del hipoglucemiante
Vigilar glucemia y sintomatología
Reducir la dosis del hipoglucemiante
Controlar la glucemia al asociar el antidepresivo
Evitar la asociación
Disminuyen la concentración de carbamazepina y au-
mentan las de 10,11-epoxicarbamazepina
Aumentan las concentraciones de 10, 11-epoxiCBZ, con
toxicidad
Aumento de las concentraciones y toxicidad. En mu-
chos casos, por inhibición del metabolismo hepático.
Con INH, la toxicidad aparece con dosis superiores a
200 mg/día, en la mayoría de los pacientes al 1.o-2.o
días de asociarlo. La fluoxetina puede producir par-
kinsonismo y síndrome serotonérgico
Disminuyen los niveles, por la acción inductora del me-
tabolismo hepático
Aumentan la fracción libre de VPA, produciendo toxi-
cidad en algunos pacientes
Reducción marcada de los niveles séricos de lamotri-
gina
Aumento de los niveles
Ocultan ciertos síntomas de hipoglucemia, retrasan la
recuperación de la hipoglucemia y pueden desenca-
denar hipertensión
Aumento en la absorción de tolbutamida, glibenclamida
y glipizida, que puede producir hipoglucemia
Aumento de la acción hipoglucemiante, particular-
mente de la clorpropamida
Hipoglucemia, en algunos casos graves, al asociarlo con
tolbutamida
Aumentan o prolongan el efecto hipoglucemiante
Hipoglucemia. Disminuyen la eliminación de tolbuta-
mida, clorpropamida, glipizida y glibenclamida
a Por la frecuencia de utilización de los fármacos, la necesidad de utilizarlos crónicamente o por la potencial gravedad de las consecuencias de la interacción. Para más información, véase el capítulo correspondiente.
favorecer la toxicidad; por ejemplo, los diuréticos que fa-
cilitan la pérdida de K+o los adrenérgicos que aumentan
la sensibilidad a las arritmias.
c) En el sistema renal y endocrino. Es posible redu-
cir la pérdida de K+que algunos diuréticos producen me-
diante la acción de otros diuréticos que retienen K+. La
acción hipoglucemiante de la insulina puede ser reducida
por algunos fármacos (tiazidas, esteroides corticales y an-
ticonceptivos orales) o incrementada por otros (b-blo-
queantes).
d) En la terapéutica anticoagulante. Se provocan ac-
ciones sinérgicas entre anticoagulante, antiagregante, fár-
macos que reducen la flora bacteriana intestinal y su pro-
ducción de vitamina K.
e) En la terapéutica antineoplásica. Se producen im-
portantes sinergias al administrar fármacos que actúan
por mecanismos distintos y en sitios diferentes del ciclo
celular.
f) En la terapéutica antiinfecciosa. Aunque es prefe-
rible administrar antibióticos específicos en función del
germen patógeno, existen asociaciones muy bien funda-
mentadas que actúan por mecanismos sinérgicos. Serán
analizadas en los correspondientes capítulos.
En la tabla 10-2 se exponen las interacciones que se
considera que tienen mayor trascendencia clínica para su
rápida localización. A lo largo de los capítulos del libro
se indicarán las interacciones de los distintos grupos far-
macológicos.
BIBLIOGRAFÍA
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mate the Likelihood of Metabolic Pharmacokinetic Interactions.
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dated Guide. Drug Saf 1995; 12: 393-452.
176 Farmacología humana
	Índ. Capítulos
	Índ. Alfabético
	Interacciones de fármacos y sus implicaciones clínicas
	I. CONSIDERACIONES GENERALES 
	1. Concepto y planteamiento general
	2. Tipos de interacciones y mecanismos fundamentales
	3. Fármacos implicados más frecuentemente
	3.1. Fármacos potencialmente desencadenantes de interacción
	3.2. Fármacos que potencialmente son objeto de interacción
	4. Detección y prevención de las interacciones
	II. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE INTERÉS CLÍNICO
	1. Interacciones de carácter farmacocinético 
	1.1. Absorción
	1.2. Distribución
	1.3. Biotransformación
	1.4. Excreción renal
	2. Interacciones de carácter farmacodinámico 
	2.1. En receptores farmacológicos
	2.2. Por sinergias funcionales