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Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación Presente y futuro en neurociencias Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación Presente y futuro en neurociencias Isaac Túnez Fiñana Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba Álvaro Pascual Leone Catedrático de Neurología, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard University © 2014 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21 08021 Barcelona, España Las imágenes de las guardas son obra del Prof. Dr. José Peña Amaro. Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información. ISBN (versión impresa): 978-84-9022-497-7 ISBN (versión electrónica): 978-84-9022-692-6 Depósito legal (versión impresa): B. 26.159 - 2013 Depósito legal (versión electrónica): B. 26.158 - 2013 Coordinación y producción editorial: GeaConsultoría Editorial, s.l. Las imágenes del interior de la cubierta y contracubierta son obra del Prof. Dr. José Peña Amaro. Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor ix Prefacio La estimulación magnética transcraneal (EMT) o, en inglés, transcranial magnetic stimulation (TMS) es una técnica neuro- fisiológica basada en los principios de inducción electromagnética. En la EMT, se aplica un pulso electromagnético sobre la cabeza del sujeto; la radiación magnética penetra la piel y el cráneo y llega al cere- bro, donde las estructuras nerviosas se sir- ven de una especie de bobinas secundarias y la radiación electromagnética induce en ellas una corriente eléctrica secundaria. Dicha corriente eléctrica secundaria puede ser suficiente para inducir potenciales de membrana neuronales. Así pues, el proceso crítico en la EMT es la inducción de una corriente eléctrica secundaria, por lo que, en realidad, la EMT debería ser concep- tualizada como «estimulación eléctrica cerebral no invasiva (transcraneal) por inducción electromagnética». El campo magnético simplemente sirve como puente entre la corriente que pasa por la bobina de estimulación y la corriente inducida en el cerebro del sujeto. La gran ventaja de este método no solo es su carácter no-invasivo (es decir, que no requiere cirugía), sino que es prácticamente indoloro. El primer dispositivo, desarrollado por Anthony Barker en 1985, solo emitía pulsos simples; sin embargo, actualmente existen equipos más sofisticados que han hecho posible la introducción de la llamada «estimulación repetitiva» (EMTr o rTMS), que es la emisión de pulsos repetidos sobre una misma área cerebral. Esto permite no solo estimular, sino también modular de forma sostenida la actividad en un área concreta de la corteza cerebral, y abre así la puerta a las aplicaciones terapéuticas de la EMT. El efecto biológico de la EMT depende de muchos factores, por ejemplo los si- guientes: a) la geometría del cuerpo; b) el tamaño; c) la orientación respecto del cam- po incidente; d) la polarización del campo; e) la frecuencia y el tipo de fuente de la radiación; f) el entorno y el tiempo en que se produce la exposición; g) la radiación incidente; h) su intensidad, e i) cómo esté modulada. De las diferentes posibilidades de conjugación y configuración de todos estos (y otros) parámetros, nacen las posi- bilidades de aplicación de esta nueva he- rramienta diagnóstico-terapéutica. Inicialmente, la EMT fue utilizada como una técnica útil para comprender la fisiología y fisiopatología de complejos procesos cerebrales. Actualmente, la EMT también es considerada una herramienta terapéutica. Algunos de los usos en los cuales se ha comprobado su eficacia son los siguientes: la depresión, la epilepsia, el dolor neuropático y migrañoso, el trastorno motor en la enfermedad de Parkinson, las alucinaciones en la esquizofrenia y en otras psicosis, la función cognitiva en las demen- cias, la recuperación de funciones motoras y de lenguaje tras infartos cerebrales, etc. En el presente libro queremos presentar una introducción a la EMT, discutir sus virtudes y limitaciones en neurociencia bá- sica y clínica, y revisar la evidencia de sus aplicaciones terapéuticas. Los profesores y doctores que han contribuido a la ela- boración de esta revisión poseen amplios Prefacio x y profundos conocimientos en su área, y ofrecen una apropiada explicación de sus usos, fundamentos y mecanismos mole- culares, junto con su repercusión clínica. Todos ellos son expertos profesionales en el conocimiento de la fisiología cerebral, la neuromodulación y, específicamente, la EMT. El profesor Álvaro Pascual Leone es uno de los pioneros de prestigio internacio- nal en el desarrollo de las técnicas de es- timulación cerebral y, particularmente, de la EMT. Junto a su equipo de investigación, ha contribuido con más de 500 artículos en las principales revistas científicas y es- tá considerado un líder indiscutible en la aplicación neurológica, psiquiátrica, neuro- rrehabilitadora y cognitiva de la EMT. Por otro lado, el Dr. Túnez lleva trabajando en esta área desde hace algo más de una déca- da, analizando en modelos experimentales el efecto de la EMT sobre fenómenos de neuroplasticidad como la neurogénesis y la sinaptogénesis, la evolución de procesos neurodegenerativos en modelos experi- mentales y su potencial terapéutico. Como directores del curso «Estimula- ción Magnética Transcraneal y Neuromo- dulación: Presente y Futuro en Neurocien- cias», origen del presente libro, queremos agradecer la ayuda de nuestros colegas y el apoyo de nuestras instituciones, y desea- mos que el curso sea de utilidad para todos los participantes. Esperamos que la abun- dante y actualizada información presentada ayude al conocimiento y aplicación de la EMT para entender mejor el funcionamien- to del cerebro y reducir el sufrimiento de los pacientes con trastornos neurológicos, psiquiátricos y degenerativos. Isaac Túnez Fiñana Álvaro Pascual Leone xi Autores Eduardo Agüera Morales, Médico Adjunto, Unidad de Gestión Clínica de Neurología, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España Miguel Alonso Alonso, Instructor en Neurología, Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation,Division of Cognitive Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA Pablo Arias Rodríguez, Investigador Post doctoral, Departamento de Medicina, Instituto Nacional de Educación Física (INEF)-Galicia, Grupo de Neurociencia y Control Motor (NEUROcom), Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Universidad de A Coruña, A Coruña, España David Bartrés-Faz, Profesor Contratado Doctor, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica (Sección Medicina), Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona, Barcelona, España Michela Campolo, Investigadora, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España Joan A. Camprodon Giménez, Professor, Department of Psychiatry, Harvard Medical School; Director, Translational Research, Divison of Neurotherapeutics, Laboratory for Neuropsychiatry & Neuromodulation Clinical Service of TMS, Massachusetts General Hospital and McLean Hospital, Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA M.ª del Carmen Carrasco López, Investigadora, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España F. Javier Cudeiro Mazaira, Catedrático de Fisiología, Departamento de Medicina, Instituto Nacional de Educación Física (INEF)-Galicia; Director, Grupo de Neurociencia y Control Motor (NEUROcom), Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Universidad de A Coruña, A Coruña, España René Drucker-Colin, Titular de Ciencia, Tecnología e Innovación del Distrito Federal, Investigador Emérito, Departamento de Neurociencias, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM); Secretario de Ciencia y Tecnología, Gobierno del D.F., México D.F., México Nelson Espinosa Vergara, Investigador, Departamento de Medicina, Instituto Nacional de Educación Fícisa (INEF)-Galicia; Grupo de Neurociencia y Control Motor (NEUROcom), Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), Universidad de A Coruña, A Coruña, España Mauro García-Toro, Profesor Contratado Doctor, Departamento de Psicología, Institut Universitari d’Investigació en Ciènces de la Salut (IUNICS), Red de Investigación en Actividades Preventivas y Promoción de la Salud (RedIAPP), Universitat de les Illes Balears, Palma de Mallorca, España Autores xii Margalida Gili Planas, Profesora Titular, Departamento de Psicología, Institut Universitari d’Investigació en Ciènces de la Salut (IUNICS), Red de Investigación en Actividades Preventivas y Promoción de la Salud (RedIAPP), Universitat de les Illes Balears, Palma de Mallorca, España Ignacio Jimena Medina, Profesor Titular, Departamento de Ciencias Morfológicas (Sección de Histología), Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España Ricardo López-Martos, Investigador, Departamento de Ciencias Morfológicas (Sección de Histología), Facultad de Medicina, Universidad de Córdoba, Córdoba, España Evelio Luque Carabot, Profesor Titular, Departamento de Ciencias Morfológicas (Sección de Histología), Facultad de Medicina, Instituto de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España Francisco J. Medina Fernández, Investigador, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España Helena Mondragón Llorca, Psicóloga-Neuropsicóloga, Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation Division of Cognitive Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Harvard University, Boston, Massachussets, USA Laura Mordillo Mateos, Investigadora, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España Antonio Oliviero, Jefe de Sección, Neurología y Neurofisiología; Director, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España Álvaro Pascual Leone, Catedrático de Neurología, Vicedecano para la Investigación Clínica y Traslacional, Harvard Medical School; Director, Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation, Division of Cognitive Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Asesor, Instituto Guttmann, Barcelona, España José Peña Amaro, Catedrático de Universidad, Departamento de Ciencias Morfológicas (Sección de Histología), Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España Cleofé Peña-Gómez, Investigadora, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona, Barcelona, España Miguel Roca Bennasar, Departamento de Psicología, Institut Universitari d’Investigació en Ciènces de la Salut (IUNICS), Red de Investigación en Actividades Preventivas y Promoción de la Salud (RedIAPP), Universitat de les Illes Balears, Palma de Mallorca, España Belén Rubio Morell, Médica Adjunta, Unidad de Psiquiatría Infanto-Juvenil, Complejo Hospitalario Universitario de Canarias (CHUC), La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España Autores xiii Fernando Sánchez López, Jefe de Sección, Unidad de Gestión Clínica de Neurología, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España Vanesa Soto León, Investigadora, Directora del Laboratorio, Functional Exploration and Neuromodulation of Nervous, System Investigation (FENNSI) Group, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo, España Inmaculada Tasset Cuevas, Investigadora, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España Isaac Túnez Fiñana, Catedrático de Universidad, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Universitario Reina Sofía/Universidad de Córdoba, Córdoba, España Josep Valls-Solé, Profesor Titular, Departamento de Medicina, Universitat de Barcelona; Consultor Senior y Director, Unitat d’EMG, Servicio de Neurología, Hospital Clínic, Institud d’Investigació Augusti Pi i Sunyer (IDIBAPS)/ Universitat de Barcelona; Asesor, Instituto Guttmann, Barcelona, España Leticia Verdugo-Díaz, Profesora Titular, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México D.F., México 1© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos Capítulo 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina Leticia Verdugo-Díaz, René Drucker-Colin* Resumen Los campos electromagnéticos (CEM) se encuentran presentes en la naturaleza y en todos los seres vivos. Durante el siglo pasado, la exposición ambiental a CEM se ha incre mentado notablemente, debido al aumento en la demanda de electricidad. Potenciales efectos de los CEM sobre la materia viva han sido materia de múltiples estudios, particu larmente en los últimos 30 años. En especial, los CEM de extrema baja frecuencia (EBF) han sido considerados por mucho tiempo como inocuos por la baja energía que transportan. Dentro de estas frecuencias (<300 Hz) se ubican la mayor parte de los dispositivos de generación, transmisión y uso de los aparatoseléctricos que se utilizan en las oficinas, casas e industrias. En la actualidad, se realizan es tudios desde el nivel molecular hasta epide miológicos sobre el efecto producido por la exposición aguda y crónica a CEM de EBF. Los trabajos publicados respecto al efecto producido por los CEM de EBF en los sis temas biológicos muestran en ciertos casos resultados contradictorios. Un buen número de ellos muestran efectos dañinos y deleté reos, otros no observan ningún cambio y algunos más muestran efectos denominados «benéficos o positivos». Considerando estos últimos, el presente capítulo se enfoca en revisar algunos de los resultados donde se encuentran efectos «positivos» de los CEM, desde estudios experimentales hasta algunas aplicaciones terapéuticas. Las terapias con estimulación magnética transcraneal (EMT) se utilizan con gran éxito en diversos padecimientos neurológicos y psiquiátricos. Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) son, entre otros, los más beneficiados con esta terapia. La mayoría de los pacientes con EP muestran, al recibir EMT, mejorías en uno de sus principales problemas motores, la bradicinesia. Recientemente, en nuestro grupo de trabajo hemos demostrado, en un grupo de 10 pacientes con EP, que es tas mejorías motoras se asocian con cambios neuronales y bioquímicos, observaciones rea lizadas por medio de resonancia magnética funcional. Al finalizar 12 semanas de EMT, se observaron cambios en la conectividad funcio nal entre las áreas prefrontales y el área mo tora suplementaria. En un modelo animal de hemiparkinsonismo se observó que la estimu lación con CEM durante 2 meses impide que el deterioro motor de los animales continúe, como sucede en los animales no estimulados. Por otro lado, también se ha publicado que la EMT induce efectos antidepresores, diferencia ción de células progenitoras intracerebrales y neuroprotección. En conjunto, estos resultados indican que los CEM pueden ser una nueva, no invasiva y efectiva forma de terapéutica para el uso en padecimientos como el dolor crónico y las enfermedades neurodegenerativas. Palabras clave Estimulación magnética transcraneal, estrés oxidativo, enfermedades neurodegenerati vas, diferenciación. *Correspondencia: Dpto. de Neuropatología Molecular, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, Apdo. Postal 70-600, 04510-México D.F., México. Fax: ++5550-0064; e-mail: drucker@servidor.unam.mx mailto:drucker@servidor.unam.mx Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación2 INTRODUCCIÓN Toda la materia viva produce fenómenos eléctricos, y algunas de las corrientes eléc- tricas generadas por los seres vivos pro- ducen a su vez campos magnéticos, los cuales pueden ser registrados en la parte externa del organismo. Ejemplos de estos son los magnetocardiogramas (MCG) y los magnetoencefalogramas (MEG). El bioelectromagnetismo se enfoca en el estudio tanto de los campos electro- magnéticos generados por los seres vivos como de la forma en que los organismos vivos interactúan con los campos electro- magnéticos externos. En este capítulo, haremos primero un resumen de los principios básicos del electromagnetismo y se mencionarán algunos de los estudios científicos sobre los principales efectos que inducen los campos electromagnéticos de extrema baja frecuencia sobre los organismos. En particular, se describe el efecto induci- do por la estimulación magnética trans- craneal en algunos modelos animales de enfermedades neurodegenerativas y en pacientes con padecimientos tales como la enfermedad de Parkinson, la de Hun- tington y la depresión. BASES FÍSICAS DE LOS CAMPOS ELECTROMAGNÉTICOS Un campo electromagnético (CEM) contiene tanto un campo eléctrico como un campo magnético. Ambos campos se caracterizan por su longitud de onda, su frecuencia y su energía. Los tres paráme- tros se encuentran relacionados entre sí: la frecuencia, la longitud de onda y el nivel de energía que transmiten. La frecuencia es el número de oscilaciones en cierto tiempo y su unidad es el hercio (Hz; 1 Hz = 1 ciclo en cada segundo). La longitud de onda es la distancia recorrida por la onda en cada oscilación o ciclo. Una onda electromagnética consiste en pequeños paquetes de fotones. La energía que estos transportan está en proporción directa a la frecuencia de la onda; es decir, a mayor frecuencia, mayor cantidad de energía en cada fotón. Las corrientes eléctricas en movimiento producen campos magnéticos. Los campos magnéticos inducidos viajan en dirección perpendicular a la corriente eléctrica. En el caso de que la corriente eléctrica fluya a través de un cable, se produce un campo magnético en el espacio que rodea al cable. Si la corriente eléctrica es una corriente directa (CD), esta fluye en una sola direc- ción y el campo magnético inducido es es- table. Si la corriente eléctrica es pulsátil o fluctuante (corriente alterna [CA]), el flujo de corriente cambia constantemente de di- rección y, por lo tanto, el campo magnético resultante también fluctúa. La fuerza de un campo magnético se puede expresar con dos unidades dife- rentes: las teslas (T) y los gauss (G). La conversión entre las dos unidades corres- ponde a 1 T = 10.000 G. La fuerza de un campo eléctrico se expresa en una unidad llamada voltio (V). La fuerza del campo magnético de- pende de la cantidad de corriente que fluya a través del cable: a mayor corrien- te, más fuerte será el campo magnético. Otra característica importante de estas fuerzas es que los campos eléctricos se pueden aislar o disminuir su influencia de forma relativamente fácil. A diferencia de los campos eléctricos, los campos magnéticos atraviesan todos los ma- teriales y son mucho más difíciles de bloquear. Sin embargo, ambos campos disminuyen su energía rápidamente conforme la distancia aumenta desde su fuente de producción. Todos los aparatos electrodomésticos, las líneas de trans- misión y los equipos eléctricos producen ambos tipos de campos. El espectro electromagnético es la cla- sificación que se utiliza para agrupar a los 3Capítulo | 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina © E ls ev ie r. F ot oc op ia r si n au to ri za ci ón e s un d el ito . campos electromagnéticos dependiendo de su frecuencia de oscilación y de su energía. De acuerdo a esta clasificación, el espectro tiene dos grandes tipos de radiaciones: las de tipo ionizante y las no ionizantes. Estas últimas van desde la CD de extrema baja frecuencia (EBF), de baja frecuencia, las radiofrecuencias (RF), las microondas y el infrarrojo, hasta la luz visible que delimita las radiaciones ionizantes que comprenden la luz ultravioleta, los rayos X y los rayos gamma. Los CEM de EBF (<300 Hz) incluyen los campos que emiten las líneas eléc- tricas (50-60 Hz), los cuales transportan poca energía, no tienen efectos ionizantes y usualmente no tienen efectos térmicos. En esta subclase se encuentran todos los dispositivos de generación, transmisión y uso de la electricidad. Sin embargo, al- gunos equipos producen simultáneamente diferentes frecuencias electromagnéticas. Por ejemplo, los hornos de microondas producen campos de 50-60 Hz, pero también crean energías de frecuencias de las microondas dentro del horno (2.450 MHz). Los CEM de EBF se relacionan en gran parte con fuentes de emisión producidas por el hombre, a diferencia de otras, como los campos eléctricos y magnéticos estáti- cos o de CD, que se relacionan en ciertas ocasiones con los que se encuentran en la naturaleza. La Tierra produce un campo magnético de alrededor 500 mG o 50 mT. Se ha calculado que la exposición prome- dio de la población humana debida a los dispositivos eléctricos domésticos es de 1-10 mT. Los campos electromagnéticos emitidos por los aparatos electrodomés- ticos son generalmente no detectables a una distancia de 1 m (1). En la tabla 1-1 mencionamosalgunos ejemplos de apa- ratos frecuentemente usados en las casas y la intensidad de flujo magnético y de fuerza eléctrica detectada a una distancia de 30 cm (2). Los efectos biológicos inducidos por los campos electromagnéticos dependen de su frecuencia y magnitud. Los campos de extrema baja frecuencia acarrean poca energía y poseen grandes longitudes de onda, por lo cual se consideran que depositan pequeñas cantidades de energía TABLA 1-1 Promedio de la intensidad de los campos eléctrico y magnético de algunos dispositivos usados en las casas, medidos a una distancia de 30 cm desde la fuente Dispositivo Campo eléctrico (V/m)* Campo magnético (mT)* Refrigerador 120 0,010,25 Secador de pelo 80 0,017 Manta eléctrica 250 1,33,3 Vídeo 74 0,130,3 TV 60 0,042 Batidora 100 10 Aspiradora 16 220 Estéreo 180 <2 Plancha 120 0,120,3 Tostador 80 0,3 Cafetera 60 0,1 Horno eléctrico 8 0,150,5 *Datos obtenidos en: http://www.who.int/peh-emf/about/WhatisEMF/en/index3.html http://www.who.int/peh-emf/about/WhatisEMF/en/index3.html Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación4 en los cuerpos sobre los que inciden. Por estas características, durante mucho tiem- po se consideró que este tipo de campos no tenían influencia sobre los sistemas biológicos; sin embargo, en las últimas décadas se han encontrado variados efec- tos. Los trabajos publicados respecto al efecto producido por los CEM de EBF en los sistemas biológicos muestran, en ciertos casos, resultados contradictorios. Un buen número de ellos muestran efectos dañinos y deletéreos, otros no observan ningún cambio y algunos más muestran efectos denominados «benéficos o posi- tivos». Considerando estos últimos, en el presente capítulo se comentarán algunos de los resultados donde se han encontrado efectos «positivos» de los CEM, desde es- tudios experimentales hasta algunas apli- caciones terapéuticas. Los dispositivos utilizados para rea- lizar los estudios experimentales y las terapias con CEM son variados y produ- cen campos magnéticos que van desde in- tensidades de microteslas hasta de teslas. En la figura 1-1 se muestra un dispositivo usado por nuestro grupo de trabajo para realizar investigaciones en cultivos de células y en animales. En la misma fi- gura se puede observar un estimulador magnético transcraneal con una bobina en forma de ocho que es utilizado en la clínica. ESTUDIOS IN VITRO La mayoría de los resultados experimen- tales obtenidos en los estudios in vitro indican que los CEM de EBF inducen diversos tipos de cambios en las células. FIGURA 1-1 Se ilustran diferentes dispositivos utilizados para estimular con campos electromagnéticos. A. Aparato compuesto de un par de bobinas. B. Bobinas colocadas dentro de incubadora (estudios in vitro). C. Estimulación in vivo. D. Bobina en forma de ocho de un estimulador magnético transcraneal. E. Esquema de la EMT en pacientes. 5Capítulo | 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina © E ls ev ie r. F ot oc op ia r si n au to ri za ci ón e s un d el ito . Estos efectos son muy variados, como cambios genotóxicos, en la expresión de genes, en la transducción de señales y en la proliferación y diferenciación celular (3-5). A continuación solo mencionamos algunos resultados representativos de los cambios celulares inducidos por la estimulación electromagnética. Numerosos estudios muestran que la estimulación con CEM incrementa la proliferación celular, lo cual puede rela- cionarse con la progresión de cáncer, pero hasta el momento los resultados han sido inconsistentes. Por la importancia de es- tos resultados, muchas investigaciones se han enfocado en el sistema inmune; esto se debe a la función protectora que este sistema desempeña contra la invasión de patógenos, así como para contrarrestar la formación y el crecimiento de tumores. Desde la década de los ochenta del siglo xx, los cambios inducidos por los CEM de EBF sobre las células inmunes fueron un modelo de estudio muy importante en el área del bioelectromagnetismo, y en parti- cular los modelos experimentales in vitro de estas células (6-8). Los resultados más importantes publicados en esa época res- pecto a los efectos de los CEM sobre las células del sistema inmune fueron sobre desregulación en la división celular y en el metabolismo del calcio, además de cam- bios en la síntesis y transcripción del ARN y en la síntesis de ADN (5). Recientemen- te, los experimentos que se están llevando a cabo muestran cambios en el crecimien- to y ciclo celular de las células inmunes (9-11), en la producción de citocinas (12) y en el transporte de calcio (11, 13, 14), y en especial se realizan estudios sobre los mecanismos responsables de la in- ducción de apoptosis por estos campos en células inmunes y la posibilidad de que esto pueda modularse y aplicarse en ciertas enfermedades inflamatorias (15). Para apoyar esta hipótesis, estos autores crearon ratas con artritis experimental. Los animales muestran en la fase crónica de la enfermedad elevados niveles de pros- taglandinas de tipo E2 e inhibición de la actividad de la ATPasa dependiente de calcio (ATPasa-Ca2+) localizada en la membrana plasmática de los linfocitos sanguíneos, además de disminución en las enzimas antioxidantes. Cuando se ex- ponen a estos animales durante 90 min a CEM pulsantes (5 Hz y 4 mT), se observa que los parámetros bioquímicos alterados se recuperan. La interpretación propuesta de este efecto antiinflamatorio considera que se encuentra mediado, al menos en forma parcial, con una acción estabiliza- dora de los CEM sobre las membranas, lo cual se ve reflejado por el restableci- miento de la actividad de la ATPasa-Ca2+ y en los niveles de calcio intracelular de los linfocitos. El efecto de los CEM de EBF también se ha relacionado con la inhibición de la proliferación celular (16, 17). Este hecho ha sido descubierto en algunas células de líneas carcinogénicas, lo que ha dado pie a proponer terapias con este tipo de estimulación para inhibir el crecimiento de tumores. Cuando se probaron diversas densidades de flujo magnético (de 2 a 13 mT), la inducción de apoptosis e inhibi- ción de la proliferación se obtuvo solo con campos de entre 6 y 10 mT (18). Una de las conclusiones de los autores de este trabajo fue que se deben explorar detenidamente, dependiendo de la línea celular estudiada, los parámetros efectivos, ya que existen algunos que no producen ningún cambio (v. más adelante las denominadas «venta- nas de estimulación»). Los campos electromagnéticos pueden producir cambios en la proliferación y diferenciación celular al influir en la ex- presión de determinados genes y proteí- nas (19). Ventura y cols. (20) mostraron que la diferenciación de células troncales embrionarias hacia cardiomiocitos era un fenómeno producido por estimulación con Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación6 CEM, que inducía la expresión de genes específicos del linaje cardíaco. Por otro lado, las células cromafines expuestas 2 h diarias durante 7 días a un CEM de 60 Hz desarrollan un fenotipo neuronal que se correlaciona con la expresión de genes de ese linaje (21). La diferenciación celular inducida por los CEM ha sido ampliamente estudiada en varios tipos celulares, como células gliales (22), cardíacas (23, 24), nerviosas (25-29), cromafines y de la línea PC12 (30-32). Con base en estos resultados, algunos autores han explorado la posi- bilidad de utilizar la estimulación elec- tromagnética para inducir regeneración de tejido nervioso (33-35) o reparar otro tipo de heridas (36-38). Otro fenómeno interesante provenien- te del estudio de los efectos de los CEM de EBF son las denominadas «ventanas de intensidad y frecuencia» (39, 40). Este fenómeno se refiere a que las respuestas fisiológicas solo se observan con deter- minados parámetros de estimulación, es decir, que las respuestas biológicasa la estimulación electromagnética no son lineales. Las «ventanas de estimu- lación» se han encontrado en la mayoría de los modelos donde se han explorado, tanto en estudios in vitro como in vivo, y deben ser consideradas al comparar los resultados publicados por diferentes laboratorios. Por ejemplo, se observa inducción de procesos neuríticos en las células cromafines en ciertas frecuencias de estimulación, pero no en otras (41). Las neuronas en cultivo muestran una respuesta diferencial dependiendo de la frecuencia o intensidad a la que hayan estado sometidas (42, 43). Una conclu- sión que surge de todos estos resultados es que la respuesta biológica a exposicio- nes electromagnéticas depende, además del tipo celular y de su estado homeos- tático, de las características del estímulo que reciban las células. Todas las células reciben continua- mente estímulos externos que actúan como señales que modulan la actividad celular a través de mensajeros citoplas- máticos; a esta secuencia de eventos se la denomina «transducción de señales» y es un mecanismo regulador fundamental de la fisiología celular. Por tal motivo tam- bién se ha investigado si la exposición a CEM afecta a la transducción de señales, en particular a aquellas que involucran a los iones de calcio. Eichwald y Kaiser (44) consideran que el acoplamiento entre el estímulo electromagnético y las oscilaciones del Ca2+ intracelular puede ser un posible mecanismo de acción. Con base en esta propuesta existen estudios que exploran el papel de los CEM en el transporte de calcio, el cual aumenta tanto en células normales como en linfocitos leucémicos al ser estimulados por CEM de EBF (13), en la expresión de canales de calcio en cultivos de células cromafines (45), en células T humanas (14), en célu- las transformadas (11), etc. Como puede observarse en la figu- ra 1-2, las células cromafines en cultivo muestran cambios morfológicos y elec- trofisiológicos en respuesta a un CEM si- nusoidal de 60 Hz y 0,7 mT. Un poco más del 30% de las células expuestas durante una semana (2 h diarias) desarrollan un fenotipo de tipo neuronal (v. fig. 1-2, A1), es decir, crecimiento de procesos neuríti- cos con varicosidades y microfilamentos (v. fig. 1-2, A2 y A3). Este proceso está re- lacionado con la entrada de calcio a través principalmente de canales de tipo L, como puede observarse en los histogramas de las medidas morfométricas realizados a cultivos expuestos a diversos fármacos que bloquean (nifedipina) o aumentan la entrada de calcio (Bay K-8644) a través de estos canales. Las células diferencia- das morfológica y bioquímicamente por el estímulo electromagnético presentan características electrofisiológicas más 7Capítulo | 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina © E ls ev ie r. F ot oc op ia r si n au to ri za ci ón e s un d el ito . parecidas a las células diferenciadas con el factor de crecimiento nervioso (NGF) que a las células cromafines no diferen- ciadas (control). Un ejemplo de estas características se observa en los trazos típicos de las corrientes de calcio mos- trados en la figura 1-2. Se sabe que los radicales libres son producidos constantemente por las células y juegan un papel como mediadores de variadas vías metabólicas. Así, una de las hipótesis que recientemente ha sido ex- plorada por varios laboratorios de inves- tigación es la que propone que los CEM FIGURA 1-2 Fotomicrografías de células cromafines cultivadas durante 7 días y estimuladas 2 h diariamente con campos electromagnéticos (CEM) de 60 Hz y 0,7 mT. Célula inmunorreactiva a tirosina hidroxilasa (A1). Célula examinada con microscopia electrónica (A2 y A3). Obsérvense las extensiones neuríticas rectas con varicosidades a lo largo de la misma (A2), con vacuolas y mitocon- drias en el interior de las varicosidades y con microtúbulos a lo largo de la neurita (A3). Los estudios morfométricos se muestran en los histogramas de la parte central (porcentaje de células que presentan procesos neuríticos y promedio de longitud de las mismas). Estos resultados fueron obtenidos de tres cultivos diferentes y se graficaron las medias más el error estándar de la media (EEM) y las diferencias significativas (* p < 0,01 frente a control). La última columna muestra, en su parte superior, los regis- tros típicos de corrientes de calcio bajo las tres condiciones experimentales (control, CEM y NGF) y, en su parte inferior, el promedio de la densidad de corriente de calcio (I Ca ) en la población de células (cambios significativos * p < 0,05 frente a control). Cabe destacar que, cuando se bloquean los canales de calcio tipo L con nifedipina, el número de neuritas disminuye. EBF, extrema baja frecuencia. Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación8 interfieren en el balance oxidativo de las células, induciendo múltiples vías, en las cuales pueden estar involucrados los radicales libres en forma directa o indirec- tamente (46). Se ha publicado que la expo- sición aguda y/o crónica de CEM de EBF inhibe la lipoperoxidación en ratones (47), reduce el estrés oxidativo en sinaptosomas de corteza cerebral (48, 49) y en tejidos periféricos de rata (50). Estos resultados confirman la hipótesis de que los CEM inducen cambios en el estatus oxidativo de las células, cambios que dependen es- pecíficamente del tipo celular y de estatus en que se encuentren los tejidos. En resumen, los resultados descritos respecto a los efectos inducidos por los CEM sobre diversos modelos in vitro son muy importantes y alentadores, ya que su- gieren que la investigación en el área debe continuar siendo explorada y en particu- lar con los resultados obtenidos se pueden de- sarrollar nuevas aplicaciones terapéuticas de este tipo de estimulación. ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL La estimulación magnética transcraneal (EMT; en inglés: transcranial magnetic stimulation [TMS]) es un potente tipo de estimulación cerebral con gran potencial terapéutico. Entre las ventajas de esta téc- nica están las siguientes: no es invasiva, es segura y, hasta el momento, no se ha encon- trado ningún efecto colateral negativo (51). La posibilidad de interconectar circuitos subcorticales-límbicos y de producir efectos inmediatos, intermedios y a largo plazo son algunas de sus ventajas de uso. Sin embar- go, es necesario entender las formas en las cuales la EMT produce esos cambios en la función neuronal, lo cual ayudará tanto en el estudio de las neurociencias como en el tratamiento de ciertas enfermedades. Muchos investigadores han usado la EMT para influir en las funciones cere- brales y explorar la forma en que trabaja el cerebro. Por ejemplo, podemos men- cionar algunos de los estudios donde, usando EMT sobre seres humanos, se han valorado funciones como la motri- cidad (52), la percepción visual (53), la memoria (54), el lenguaje (55) y el estado de ánimo (56). Numerosos modelos animales han sido importantes para tratar de entender los mecanismos de acción de la EMT. Así, por ejemplo, usando monos rhesus implan- tados con electrodos intracraneales se ha comprobado que la EMT repetitiva (EMTr; en inglés: repetitive transcranial magne- tic stimulation [rTMS]) induce corrientes eléctricas (57). En roedores, se han hallado efectos antidepresivos después de la es- timulación transcraneal (58, 59) y mejorías en pacientes con diversos tipos de dolores, como migraña (60), dolor neuropático (61) y tinnitus (62). A continuación describiremos algunos ejemplos de las aplicaciones de la EMT en ciertos padecimientos o enfermedades del sistema nervioso, como son la depresión y las enfermedades neurodegenerativas (Huntington, Alzheimer y Parkinson). Depresión Entre los desórdenes neuropsiquiátricos, la depresión es uno de los padecimientos con mayor incidencia. La Organización Mundial de la Salud ha publicado que la depresión es una de las primeras causas depérdida de estabilidad de la salud humana a lo largo de todo el mundo. En la última década, varios grupos de investigación han probado que la EMT es una terapia alternativa, no invasiva, para usarse en pacientes con desórdenes conductuales, entre ellos la depresión profunda, los desórdenes bipolares y la esquizofrenia (63, 64). ¿Cuál es la forma en que la EMT puede mejorar los síntomas de los pacientes con 9Capítulo | 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina © E ls ev ie r. F ot oc op ia r si n au to ri za ci ón e s un d el ito . depresión? Esta es una de las interrogantes que surgen cuando el uso de terapias alter- nativas ha mostrado mejoras prometedoras. En nuestro grupo de investigación hemos iniciado una serie de experimentos con modelos animales, con el fin de contribuir a responder a dichas preguntas. Debido a que existe una serie de es- tudios que dan evidencias de la pérdida neuronal en correlación con estados oxidativos en pacientes con depresión (65, 66) y a resultados experimentales que demuestran efectos en el balance oxi- dativo inducidos por la EMT (50, 67, 68), se determinó estudiar en un modelo ani- mal con problemas oxidativos el efecto que induce la EMT tanto en el balance oxidativo como en algunas conductas. Para ello se usó un modelo de depresión obtenido en ratas, en el cual se lesionó bilateralmente el bulbo olfatorio por mé- todos químicos; modelo del que previa- mente se había demostrado que desarrolla un intenso estrés oxidativo (48, 49, 69). A los animales bulbectomizados se les aplicó un estímulo magnético transcraneal de 60 Hz y 0,7 mT de intensidad, durante 2 h por la mañana y otras 2 h por la tarde a lo largo de 14 días. Al finalizar estas dos semanas, se observó que el tratamiento con EMT revierte casi a la normalidad los biomarcadores de estrés oxidativo y de apoptosis analizados en el cerebro de los animales, los cuales fueron los pro- ductos de lipoperoxidación, el contenido de glutatión reducido (GSH), la enzima superóxido dismutasa (SOD) y la caspasa 3 (70). En otro estudio que usó el mismo modelo animal, se evaluó la depresión de los animales a través de pruebas con- ductuales clásicas y se observó que los efectos antidepresivos producidos por la EMT en animales carentes del bulbo olfatorio eran similares a los producidos por la administración de nicotina (71). Respecto a los resultados obtenidos en pacientes con problemas de depresión tratados con EMT, existen en la actualidad gran número de estudios con resultados efectivos (72). Uno de los grupos que más ha explorado el efecto de la EMT en pacientes con depresión es el grupo de Pascual-Leone. En 1996, este gru- po publicó (73) que la estimulación en la corteza dorsolateral prefrontal con EMTr de 17 pacientes con depresión resistente a medicamentos redujo de forma significa- tiva la depresión, medida por la escala de Hamilton y otros cuestionarios. La gran cantidad de resultados positivos obtenidos en diversos países permitió, a partir del mes de octubre del 2008, que la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. aproba- ra el uso de la EMTr para el tratamiento de la depresión mayor resistente y refractaria en adultos (72). Enfermedad de Huntington La enfermedad de Huntington (EH) es un desorden neurodegenerativo asociado a la pérdida progresiva de las neuronas de los ganglios basales, específicamente las neuronas del núcleo estriado (74). Es una enfermedad hereditaria cuyos signos son: desórdenes psiquiátricos, deficiencias cognoscitivas y problemas motores (75). A pesar de ser una enfermedad heredita- ria, existen otros factores que aceleran el desarrollo de la enfermedad, entre ellos la alteración de la actividad de la enzima succinato deshidrogenasa (SDH). Un inhi- bidor de esta enzima, el ácido 3-nitropro- piónico, se utiliza como un modelo para producir estrés oxidativo, muerte neuronal y cambios neuroquímicos similares a los de la EH (76). Recientemente se aplicó la estimula- ción magnética transcraneal en este modelo animal de la EH con el fin de evaluar sus posibles efectos benéficos. Específicamen- te se estudiaron los efectos inducidos en el estrés oxidativo de sinaptosomas del es- triado y de la corteza cerebral de ratas sin Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación10 bulbo olfatorio (48, 49). El ácido nitropro- piónico produce un incremento significati- vo en los grupos carbonilo de las proteínas y en los productos de lipoperoxidación de los sinaptosomas del estriado de ratas. De forma similar, el neurotóxico produce una reducción en el contenido de GSH y en la actividad de las enzimas catalasa, SOD y glutatión peroxidasa (GSH-Px). Todos es- tos efectos fueron tanto prevenidos como revertidos por la estimulación magnética transcraneal, es decir, tanto cuando la estimulación se aplica 4 días antes de la aplicación de la toxina como en el caso de que la estimulación electromagnética haya comenzado una vez iniciada la apli- cación del ácido. La citología neuronal observada por medio de violeta de cresilo muestra que el ácido nitropropiónico produce menor densidad neuronal y las mismas neuronas presentan formas rugosas o con pequeños núcleos, en los cuales se ve cromatina condensada y citoplasma con turgencias. Además, en los cortes se presenta una mar- cada gliosis reactiva. La cuantificación de la densidad neuronal mostró una disminu- ción del 41% en el estriado inducido por la droga, pero cuando los animales fueron expuestos a EMT, esta pérdida celular se previene. Como marcador de necrosis se utilizó la cuantificación de los nive- les de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) en el estriado. Los niveles de LDH se encontraron aumentados en los anima- les tratados con la toxina y la EMT previno o revirtió, al menos en forma parcial, este deterioro celular. Aún existen informes controvertidos respecto a la influencia de la EMT en las funciones motoras de pacientes con EH (77). En un estudio donde se compararon los efectos de una estimulación con 5 Hz sobre el área motora del primer músculo dorsal interóseo de pacientes con EH y sujetos sanos (11 en cada grupo), se ob- servó que la EMTr produce potenciales evocados motores (PEM) que aumentan de amplitud en los sujetos controles, mientras que, en los pacientes con EH, no hay cambios en los potenciales (78). Sin embargo, durante las contracciones voluntarias, la EMT aumenta la duración de los períodos silentes en ambos grupos. Los autores sugieren que la EMTr dismi- nuye la excitabilidad de las interneuronas intracorticales en pacientes con EH, lo cual mejoraría los mecanismos corticales de facilitación de estos pacientes. Estos resultados demuestran los efectos benéficos de la EMT y sus posibles apli- caciones terapéuticas, en especial en el desarrollo de una terapia neuroprotectora, así como para ser usados como un agente exógeno que permita aumentar la sobrevida de las neuronas. Enfermedad de Alzheimer La patogénesis de la enfermedad de Al- zheimer (EA) involucra diferentes me- canismos, uno de los más consistentes es la deficiencia en el sistema colinérgico (79). La aplicación de EMT en pacientes con EA ha mostrado ciertas mejorías en funciones motoras (80, 81) y cognosciti- vas (82, 83). Estudios in vitro e in vivo han demos- trado que la EMTr puede tener efectos neuroprotectores (84). Los autores infor- man de un aumento en la liberación de la proteína precursora de la b-amiloide (sAPP) en el líquido cefalorraquídeo de ratas expuestas durante 11 semanas a EMTr. En este estudio también se realiza- ron cultivos de células de hipocampo, las cuales, al ser estimuladas en forma simi- lar a las ratas, mostraron un incremento en su viabilidad y una protección contra estímulos oxidantes como el glutamato. Así, los autores sugieren que los efectos neuroquímicos inducidos por la EMTr no reducen la viabilidad neuronal y más bien puedenreducir los efectos dañinos 11Capítulo | 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina © E ls ev ie r. F ot oc op ia r si n au to ri za ci ón e s un d el ito . provocados por el estrés oxidativo en neu- ronas, lo cual puede ayudar en pacientes con EA. Efectos protectores y potenciadores cognoscitivos por la exposición a CEM se encontraron tanto en ratones normales como en transgénicos, los cuales mues- tran un deterioro cognoscitivo similar a los que desarrollan los pacientes con EA (85). Una exposición de larga duración (de 7 a 9 meses) protege a los animales y hasta revierte las deficiencias cognos- citivas; además, disminuye la agregación de la proteína amiloide b (Ab). A raíz de sus resultados, los autores sugieren que esta exposición puede ayudar en las tera- pias de los enfermos con EA, en particular aumentar su memoria. Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden motor que se produce cuando se pierden las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra, las cuales proyectan su axón hacia el núcleo estriado. Sus princi- pales síntomas son el temblor, la rigidez, la bradicinesia y la inestabilidad postural. Es- tos síntomas son el resultado de una com- pleja reorganización de los circuitos mo- tores responsables de la actividad motora, inducido por la deficiencia de dopamina, al morir las neuronas de la sustancia nigra. La hiperactividad característica de estos pacientes se produce por los cambios del núcleo subtalámico y del globo pálido, y por los cambios en la tasa de disparo de los ganglios basales. La aplicación de EMT repetitiva (EMTr) en pacientes con EP ha sido utilizada desde hace un par de décadas por varios grupos clínicos (86-88). Al- gunos de ellos muestran efectos benéfi- cos y otros negativos, por lo cual aún no es una terapia del todo aceptada. Muchas de las inconsistencias en los resultados publicados se deben a las diferencias en los parámetros de estimulación utilizados y de la zona de estimulación. Estas con- tradicciones muestran la importancia de realizar nuevos protocolos que combinen la EMTr con técnicas funcionales y de imagenología con el fin de correlacionar los resultados obtenidos con los mecanis- mos neuronales subyacentes. Así, recien- temente se han realizado varios estudios que conjuntan la EMTr con neuroimáge- nes obtenidas con PET (del inglés posi- tron emission tomography), SPECT (del inglés single photon emission computed tomography) y RMf (89-91). Uno de los más recientes trabajos que explora el efec- to de la EMTr en pacientes con EP y lo complementa con RMf muestra mejorías en los síntomas motores tras 3 meses de estimulación (92). Diez pacientes reci- bieron 10 trenes de 100 pulsos de EMTr de 25 Hz sobre ambas áreas de la corteza motora M1, durante 16 min. Las sesiones se realizaban la primera semana de las tres que duró el estudio (5 sesiones por sema- na). Como controles, se estimuló a siete pacientes con EP en el lóbulo occipital. A ambos grupos de pacientes se les hicieron RMf mientras realizaban ciertas pruebas motoras. La EMTr mejoró la bradicinesia, mientras las imágenes neuronales mos- traron diferentes patrones de activación en la corteza prefrontal (fig. 1-3). Cam- bios relativos en la conectividad entre las áreas prefrontales y el área motora suplementaria también se presentaron después de la estimulación transcraneal. Estos resultados apoyan la idea de que la EMTr tiene efectos benéficos sobre uno de los principales síntomas motores de la EP: la bradicinesia. Al igual que para otras enfermedades neurodegenerativas, se han desarrollado modelos animales que reproducen algu- nas de las características neuroquímicas y motoras de la enfermedad de Parkin- son. Uno de los modelos más utilizado para la EP es la inyección unilateral en Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación12 el cerebro de roedores de la neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Esto pro- duce la muerte específica de las neuronas dopaminérgicas e induce un desequili- brio motor que puede ser medido con el fin de evaluar el daño producido por la toxina y también los cambios inducidos por diferentes terapias (93). Usando es- te modelo en ratas de la cepa Wistar, se ha probado el efecto de la estimulación transcraneal con CEM de EBF (60 Hz, 0,7 mT). En un estudio preliminar se usa- ron células cromafines provenientes de un donante cadáver y se trasplantaron en el núcleo caudado de una paciente con EP (94). Las células habían sido previamente cultivadas en presencia de CEM de EBF y presentaban características morfoló- gicas, electrofisiológicas y bioquímicas similares a las neuronas dopaminérgicas (32, 45, 95). Durante los 7 meses pos- trasplante que se evaluó a la paciente, se observaron mejorías clínicas notorias, las cuales fueron medidas con la escala unifi- cada para EP (UPDRS, del inglés Unified Parkinson's Disease Rating Scale), que se correlacionaron con una disminución de 70% de la medicación de l-Dopa que tomaba antes del trasplante. Además, las imágenes obtenidas con PET mostraron cambios significativos en el metabolismo de la glucosa de casi todas las áreas cere- brales analizadas (promedio de aumento: 20,45% pre- frente a postrasplante) y en los receptores del tipo D2. Varios grupos de investigación a nivel mundial han afirmado que la estimulación electromagnética induce cambios en el sistema nervioso de muy diversos tipos: electrofisiológicos (96, 97), liberación de neurotransmisores (98, 99), neuropro- tección (84) e inducción de neurogénesis FIGURA 1-3 Mapa paramétrico estadístico de la prueba de reconocimiento simple (A) y de reco- nocimiento complejo (B). Se muestran los cambios en la activación que se presentan después de la estimulación transcraneal (EMT) en el núcleo caudado (A) y en el área motora suplementaria (B). Los histogramas muestran los parámetros estimados del contraste obtenido de estas imágenes para los pacientes con EMT en la corteza primaria (pacientes experimentales) y en el lóbulo occipital (pacientes control). * p < 0,05. Nótese que existe estimulación en los pacientes estimulados en la corteza primaria y no así en los estimulados en el lóbulo occipital. 13Capítulo | 1 Campos magnéticos: usos en la biología y la medicina © E ls ev ie r. F ot oc op ia r si n au to ri za ci ón e s un d el ito . (100-102). Usando el modelo animal de la EP y la EMT, en nuestro grupo de in- vestigación describimos la inducción de neurogénesis en la zona subventricular de ratas adultas (103). Además de obser- var un aumento en el número de células en las paredes de los ventrículos laterales, se observó que una parte de esas células eran inmunorreactivas a marcadores de neuronas maduras y específicamente del tipo dopaminérgico. El estudio, además de explorar las características inmuno- químicas después de 2 meses de estimu- lación magnética transcraneal, muestra los resultados conductuales de los animales. La prueba se basa en evaluar el dese- quilibrio motor inducido por el modelo, es decir, al inyectar en forma unilateral la neurotoxina se provoca la pérdida de las neuronas dopaminérgicas únicamente en ese lado del cerebro. Así, si se expone al animal a situaciones de mucho estrés o con fármacos que exacerben ese desequili- brio, se puede cuantificar la conducta de giro inducida. La figura 1-4 muestra los porcentajes de cambio en el número de giros inducidos por anfetamina en ratas con lesión en la vía nigroestriatal y con diferentes tratamientos. Como puede ob- servarse en la mencionada figura, la EMT por sí sola impide que el deterioro motor de los animales continúe como sucede en los animales no estimulados. CONCLUSIÓN Los estudios descritos en este capítulo muestran que la estimulación magnética transcraneal puede modificar ciertas conductas motoras y otros síntomas asociados con enfermedades neurode- generativas y neuropsiquiátricas,por ejemplo, la depresión, el dolor neuropá- tico, accidentes cerebrovasculares y las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington. La mayoría de los resultados experi- mentales de estudios in vitro indican que los campos electromagnéticos inducen numerosos tipos de cambios en las cé- lulas. De entre esta variedad de efectos, aquellos denominados «positivos» son los que más posibilidades ofrecen para ser explorados con el propósito de ser apli- cados en protocolos terapéuticos usando campos electromagnéticos de extrema baja frecuencia; en especial la estimula- ción magnética transcraneal, por ser un método no invasivo, eficaz y sin efectos colaterales conocidos. FIGURA 1-4 Gráfica donde se muestran los cambios en la conducta de giro inducida con apomorfina en ratas lesionadas unilateralmente en la vía nigroestriatal y estimuladas diaria- mente con campos electromagnéticos (CEM) (j) o sin estímulo (). El punto cero se obtuvo como el promedio de los giros obtenidos de tres pruebas previas al inicio de la estimulación. A partir de este valor, se calcula el porcentaje de cambio en el número de giros cada 15 días. Un cambio positivo indica un aumento en el número de giros y, por lo tanto, el deterioro de la asimetría motora. El número de giros in- crementa en el grupo no estimulado (lesión sin CEM). *p < 0,01 en comparación con el grupo estimulado. EBF, extrema baja frecuencia. Estimulación magnética transcraneal y neuromodulación14 Abstract Magnetic fields are present in nature and in all living organisms. During the past century, ambient exposure to magnetic fields has increased notably, due to an increase in the demand of electricity. Potential effects of magnetic fields on live material have been the subject of multiple studies during the past 30 years. Magnetic fields of extremely low frequency have been particularly considered throughout as innocuous due to the low energy they transport. Within these frequencies (<300 Hz) we can find the majority of gadgets that generate their transmission as well as the use of electric equipment in offices, houses or industries. To this date, there is a wide variety of studies from the molecular up to the epidemiologic level which study the effects produced by the acute or chronic exposition to magnetic fields of extremely low frequency. The various studies published on this topic show in some cases contradictory results. A number of them demonstrate negative effects, others reveal no change, while yet some others show possible effects. In the present chapter we will focus upon reviewing the reports that show positive effects of magnetic fields. Therapy with transcraneal magnetic stimulation is used with success in a variety of neurological and psychiatric pathologies. Patients with Parkinson disease are, amongst others, the most benefited by this therapy. The majority of such patients show significant improvements in motor problems related to hypokinesia. Our group has recently demons trated motor improvement, correlated with neuronal changes observed through functional magnetic resonance. In the rodent animal model of Parkinson disease, it has been reported that magnetic stimulation prevents deterioration of motor activity. On the other hand, it has also been reported that magnetic stimulation has antidepressive effects, is capable of differentiating cells and induces neuroprotection. In sum, all these results suggest that magnetic fields represent a new, noninvasive and effective therapeutic procedure that can be used as an alternative in several incapacitating disorders. Key words Differentiation, Neurodegenerative diseases, Oxidative stress, Transcranial magnetic stimulation. BIBLIOGRAFÍA 1. Lacy-Hulbert A, Metcalfe JC, Hesketh R. Biological responses to electromagnetic fields. FASEB J 1998;12:395-420. 2. Jovanović J, Đinđić B, Dušan Sokolović D, Dejan Krstić D, Dejan Petković D, Petar Babović P, et al. The damaging effects of exposure to extremely low frequences of elec- tromagnetic fields. Acta Medica Medianae 2010;49:54-8. 3. Kato M. Electromagnetics in Biology. Japón: Springer Verlag; 2006. 4. Dini L, Abbro L. Bioeffects of moderate- intensity static magnetic fields on cell cul- tures. Micron 2005;36:195-217. 5. Santini ML, Rinaldi G, Indovina PL. Cellular effects of extremely low frequency (ELF) electromagnetic fields. Int J Radiat Biol 2009;85:294-313. 6. Cossarizza A, Monti D, Bersani F, Cantini M, Cadossi R, Sacchi A, et al. 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