Inhibidores del sistema renina-angiotensina doc

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INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
E
l papel del sistema renina-angiotensina es pivotal en la regulación de la presión sanguínea. El
sistema es una cascada enzimática que resulta en la formación de angiotensina II. Las etapas
principales son la trasformación del angiotensinógeno en angiotensina I (catalizado por la
renina, con mecanismo de regulación a nivel renal) y el paso de angitensina I a angiotensina
II (catalizado por el enzima angiotensina-convertasa: ECA).
La angiotensina II mantiene la presión sanguínea por dos mecanismos principales, cada uno
de los cuales responde a una serie compleja de acciones farmacológicas. A nivel vascular
produce vasoconstricción. A nivel renal inhibe la excreción de agua e ión sodio.
Se han identificado dos tipo de receptores celulares de la angiotensina II, denominados AT1 y
AT2. La totalidad de las acciones fisiológicas que nos interesan se ejercen a través del receptor
AT1.. Las funciones del receptor AT2 son mal conocidas en estos momentos.
La angiotensina II puede incrementar el tono simpático general, mediante la activación de
receptores AT1 presinápticos localizados en las terminaciones nerviosas simpáticas. La
estimulación de estos receptores incrementa la liberación de noradrenalina, colaborando así en
los efectos vasoconstrictores directos de la angiotensina.
Por consiguiente, el bloqueo de la acción de la angiotensina II resulta en descenso de la
presión sanguínea. Hasta ahora se han aplicado dos mecanismos farmacológicos para lograrlo:
♦ Impedir el paso de angiotensina I a angiotensina II inhibiendo el enzima
angiotensina-convertasa.
♦ Antagonizar la acción de la angiotensina II sobre el receptor AT1.
C02B4A. Inhibidores de la angiotensina convertasa (enzima
convertidor de angiotensina o ECA)
Benazeprilo
Captoprilo
Cilazaprilo
Enalaprilo
Espiraprilo
Fosinoprilo
Lisinoprilo
Perindoprilo
Quinaprilo
Ramiprilo
Trandolaprilo
El captoprilo fue el primero que se introdujo en terapéutica. Poco después apareció el
enalaprilo, en un intento de mejorar el perfil de efectos adversos del captoprilo, que se
atribuyeron a la presencia de un grupo sulfhidrilo en la molécula. El enalaprilo marcó la pauta
que han seguido el resto de los medicamentos del grupo y que es la siguiente:
♦ Sustitución del grupo sulfhidrilo por un grupo carboxilo * . Un radical ácido es1
imprescindible en cualquier caso, porque sirve para ligar el medicamento a un ión zinc de
la molécula de la angiotensina-convertasa.
♦ Para que la absorción oral sea buena, el grupo carboxilo ha sido esterificado. Por tanto,
el enalaprilo y la mayoría de sus congéneres son profármacos que deben ser hidrolizados
en el hígado a la forma activa (enalaprilato, ramiprilato, etc.). La necesidad de activación
hepática implica que la duración de la acción es mayor, y también que el efecto se
modifica en mayor o menor grado si hay disfunción hepática.
No es posible señalar grandes diferencias entre los inhibidores de la ECA, y las que hay
aparecen sobre todo a nivel de efectos secundarios y de farmacocinética. En eficacia
terapéutica parecen todos muy similares, aunque el captoprilo y el enalaprilo son con mucho
los fármacos más experimentados del grupo.
A efectos de comparación sólo cabe dividir a los inhibidores de ECA en el captoprilo (con
radical sulfhidrilo) y el resto (con radical carboxilo). La mayor parte de los efectos
secundarios que aparecieron inicialmente con el captoprilo eran dependientes de dosis y no se
producen con las dosificaciones actuales, pero aún así presenta una indicencia superior de
efectos como alteraciones del gusto y erupciones cutáneas respecto a los inhibidores de ECA
de radical carboxílico (6% frente a 1-2%). En cambio la tos, un efecto adverso frecuente (ver
recuadro de advertencias) no ha disminuido con la introducción de los nuevos inhibidores de
la ECA, o si acaso ha aumentado por la mayor duración de acción.
En cuanto a la farmacocinética, el captoprilo tiene un inicio de acción mas rápida y duración
más corta que la de los demás. Tiene que administrarse dos veces al día, lo cual es un ligero
inconveniente en sus aplicaciones usuales, porque todos los medicamentos posteriores tienen
la comodidad de la toma única diaria. En cambio, es el inhibidor de ECA de elección en
urgencias hipertensivas (ver introducción al grupo C02) por la rapidez de acción.
Aplicaciones: Las aplicaciones fundamentales de los inhibidores de la ECA son el
tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca congestiva. Se está estudiando su
utilidad en la prevención de la mortalidad postinfarto y de la nefropatía diabética. En este
sentido, algunos IECA, como el benazeprilo, han sido autorizados para el tratamiento de la
insuficiencia renal crónica.
RECUERDE
TOS INDUCIDA POR INHIBIDORES DE ECA
Todos los inhibidores de ECA pueden producir como efecto secundario cuadros de tos seca
persistente, por lo general más molesta que incapacitante. Aparece con cierto retraso (de una
semana a seis meses del inicio del tratamiento) y suele desaparecer a los 1-4 días de la suspensión
del tratamiento. Vuelve a presentarse al administrar otra vez un inhibidor de ECA, bien sea el mismo
u otro fármaco del grupo.
La incidencia no está bien determinada, barajándose cifras de entre el 5% y el 20%. No está
demasiado claro el mecanismo por el que producen este efecto, aunque parece ser que son capaces
de estimular las fibras C de los nervios sensoriales que trasportan los estímulos tusígenos aferentes
hacia el centro medular de la tos. También se ha sugerido que la inhibición del proceso de
transformación de angiotensina I en angiotensina II (catalizado por la angiotensina convertasa)
podría traducirse en un cierto acúmulo de angiotensina I, la cual es un mediador bioquímico capaz
de provocar broncoconstricción, proceso que a su vez es susceptible de provocar tos.
1* El fosinoprilo no tiene radical carboxilo, sino un grupo de ácido fosfínico. Sin embargo se diferencia muy poco del enalaprilo y
congéneres, y lo incluimos entre ellos a todos los efectos prácticos.
Para determinar si un cuadro de tos de origen desconocido está causado por un medicamento de
este grupo, suspenda el tratamiento durante cuatro días. En dicho período la tos suele remitir. La tos
por inhibidores de ECA suele ser refractaria a tratamiento con antitusígenos.
Los bloqueantes de receptores AT1 de angiotensina no parecen producir este efecto, o al menos lo
hacen con una incidencia menor que los IECA.
C02B4B. Bloqueantes de receptores de angiotensina
Los medicamentos de este grupo son bloqueantes selectivos de receptores AT1. Los fármacos
de este grupo actualmente comercializados en España son: Candesartán, eprosartán,
irbesartán, losartán y valsartán. El primero de ellos en ser registrado fue el losartán.
No existen diferencias clínicamente importantes entre los miembros del grupo. No obstante,
algunos de ellos, como candesartán y losartán son en realidad profármacos que deben ser
transformados previamente en el hígado para ser activos. Por el contrario, eprosartán y
valsartán no precisa transformación previa, lo cual le confiere la ventaja de poder ser
utilizado teóricamente con más seguridad en caso de insuficiencia hepática. El candesartán,
telmisartán y eprosartán no tienen estructura de péptido, lo que parece ser responsable de la
ausencia de efecto agonista parcial sobre los receptores AT1, si bien esto no parece tener
demasiada trascendencia en clínica. Más interesante es que sólo precisan una única
administración diaria, frente a lo que sucede con sus competidores.
En teoría, bloquear los receptores de angiotensina tiene dos ventajas sobre inhibir la ECA.
♦ No se produce acumulación de cininas (en especial, bradicinina) ni de angiotensina I, por
lo cual se evitan los posibles efectos adversos derivados del fenómeno.
♦ El bloqueo es más completo, porque no sólo antagoniza la angiotensina II producida por
la ECA, sino también la generada por vías enzimáticas alternativas.
También en teoría, puede tenerel inconveniente de que si la acumulación de productos
intermedios forma parte de la acción beneficiosa de los inhibidores de la ECA, esta acción se
pierde. En la experiencia práctica hasta el momento, se presentan como medicamentos de
acción antihipertensiva equivalente a los IECA y con menos efectos adversos sobre todo en la
producción de tos.
El losartán ha recibido la autorización para ser utilizado en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca y, previsiblemente, otro tanto sucederá con el resto de los fármacos del grupo. Está
todavía por determinar si estos fármacos son eficaces en las otras aplicaciones de los IECA.