AMINOGLUCOSIDOS (OK) doc

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AMINOGLUCOSIDOS
Son policationes y su polaridad es la que explica muchas de sus propiedades
farmacocinéticas, por ejemplo, no se absorben por vía oral y no se detectan en el LCR
concentraciones adecuadas y todos se excretan rápidamente por los riñones.
Se utilizan para tratar infecciones causadas por bacterias gramnegativas aerobias, e
interfieren en la síntesis de proteínas de los microorganismos sensibles. Son fármacos
importantes en la terapéutica, pero de alta toxicidad vestibular, coclear y renal.
Familias de aminoglucósidos:
● De la neomicina:
⇒ Neomicina B
⇒ Paromomicina
● De la kanamicina:
⇒ Kanamicinas A y B
⇒ Tobramicina
⇒ Amikacina
● De la gentamicina:
⇒ Gentamicinas C1 y C2
⇒ Sisomicina
⇒ Netilmicina
● Estreptomicina
● Espectinomicina
Mecanismo de acción:
Los aminoglucósidos difunden por los canales acuosos de la membrana externa de las
bacterias gram- (porinas), y de este modo penetran en el espacio periplásmico. El transporte
ulterior a través de la membrana interna depende del transporte de electrones (fase 1
dependiente de energía). Esta fase es bloqueada por cationes divalentes como calcio y
magnesio, disminución del Ph y condiciones anaerobias (estos fármacos no son útiles en el
entorno anaerobio de un absceso, orina ácida hiperosmolar y en otras condiciones
parecidas). Una vez en el interior de la bacteria, se unen a la subunidad ribosomal 30 S
donde inducen una lectura errónea de la plantilla del RNA mensajero, incorporándose
aminoácidos incorrectos en las cadenas de polipéptidos en crecimiento. De esta forma se
producen “proteínas aberrantes”, las cuales se insertan en la membrana citoplasmática y
alteran la permeabilidad facilitando el paso de mayor cantidad de aminoglucósido (fase 2
dependiente de energía); esto provoca también la fuga de pequeños iones seguido de
moléculas de mayor tamaño y de proteínas de la bacteria, lo que produce la lisis del
gérmen.
Resistencia microbiana a los aminoglucósidos:
Las bacterias pueden ser resistentes a la actividad de estos AB porque los mismos no
puedan penetrar o se retrase su paso a través de las porinas; además, porque una vez en el
espacio periplásmico puedan ser inactivados por enzimas del gérmen (este es el mecanismo
más importante de resistencia a estos fármacos y el está implicado en mayor medida en la
insensibilidad de muchos gram- en el entorno intrahospitalario lo cual reduce la utilidad
clínica de los aminoglucósidos con excepción de la amikacina que posee cadenas laterales
moleculares protectoras, y por tanto, es el medicamento preferido de este grupo para tratar
infecciones nosocomiales por gram-). Un último mecanismo de resistencia puede ser que el
AB muestre escasa afinidad por el ribosoma bacteriano.
Actividad antibacteriana de los aminoglucósidos:
● Bacilos aerobios gramnegativos
(E. Coli, Enterobacter, Pseudomonas, Enterococos, Klebsiella): son los más sensibles a la
acción de estos medicamentos. La kanamicina, a semejanza de la estreptomicina, tiene un
espectro más limitado en comparación con otros aminoglucósidos y no debe utilizarse en
particular para tratar infecciones por Serratia o P. Aeruginosa.
Bacilos anaerobios: no son sensibles a la acción de los aminoglucósidos debido a que el
transporte de estos fármacos a través de la membrana interna es un proceso activo que
depende de oxígeno y estos microorganismos carecen del sistema de transporte necesario
para ello.
Bacterias grampositivas: acción limitada. La actividad se intensifica, especialmente contra
enterococos y estreptococos, cuando se asocian a un AB betalactámico o a la vancomicina;
esta es la base del tratamiento combinado con estos fármacos para tratar infecciones graves
producidas por estos gérmenes, como la endocarditis infecciosa. En caso de utilizar esta
combinación, los fármacos no deben mezclarse en la misma jeringa o solución porque se
produce antagonismo por inactivación de los aminoglucósidos por los betalactámicos.
Farmacocinética:
Estos AB son cationes fuertemente polares y de este modo, en las vías gastrointestinales, su
absorción es pobre; sin embargo, si se administran por vía oral durante tiempo
prolongado, se acumulan en el intestino hasta llegar a concentraciones tóxicas en personas
con insuficiencia renal. Cuando se inyectan por vía IM se absorben con rapidez de los
sitios de depósito.
Por su naturaleza polar estos fármacos alcanzan pequeñas concentraciones en secreciones
y tejidos (tienen un Vd= 25% del peso corporal magro, cifra cercana a la del volumen
extracelular). Se alcanzan cifras elevadas únicamente en la corteza renal y en la perilinfa y
endolinfa del oído interno, lo que contribuye a la nefrotoxicidad y ototoxicidad de estos
fármacos
; es poca la penetración en las secreciones respiratorias. La difusión en el líquido pleural y
sinovial es lenta; sin embargo, luego de administración repetida, se alcanzan
concentraciones parecidas a las del plasma. La inflamación incrementa la penetración en
cavidades peritoneal y pericárdica.
La concentración en el LCR es baja (se obtienen cifras subterapéuticas para tratar las
meningitis por gram-). En ocasiones se recurrió a la administración intrarraquídea o
intraventricular de los aminoglucósidos, pero actualmente esta práctica es infrecuente por la
disponibilidad de las cefalosporinas de tercera generación.
Los aminoglucósidos se excretan casi por completo por filtración glomerular. Las vidas
medias de todos estos fármacos son semejantes y varían de 2-3 horas en pacientes con
función renal normal; sin embargo, se detectan cifras pequeñas 10-20 días después de
culminado el tratamiento porque se produce una eliminación muy lenta del fármaco a partir
de los tejidos (este “retraso” en la eliminación se ha relacionado con el efecto
post-antibiótico que muestran estos medicamentos).
La incidencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad de estos fármacos es dependiente de la dosis
de sostén, por lo que es imprescindible realizar ajuste de estas dosis en pacientes con
deficiente función renal
(depuración de creatinina menor de 80-100 ml/minuto).
Algoritmo para reducción de dosis de aminoglucósidos con base a la depuración de
creatinina calculada:
Depuración de creatinina
(ml/min)
% de la dosis diaria
máxima
Frecuencia de
dosificación
100 100 Cada 24 horas
75 75 Cada 24 horas
50 50 Cada 24 horas
25 25 Cada 24 horas
20 80 Cada 48 horas
10 60 Cada 48 horas
Menos de 10 40 Cada 48 horas
La magnitud de la dosis individual, el intervalo entre una y otra dosis, o ambos factores
pueden alterarse, aunque no hay datos concluyentes del mejor procedimiento e incluso se
han cuestionado los márgenes terapéuticos que se utilizan en la actualidad. Las
concentraciones plasmáticas más constantes se alcanzan cuando la dosis inicial se calcula
en miligramos por kilogramo de peso corporal magro o esperado y no por el peso que
presenta el paciente porque los aminoglucósidos se distribuyen escasamente en el tejido
graso.
La medición de las concentraciones plasmáticas es una pauta esencial para administrar de
manera apropiada estos fármacos.
Recientemente se preconiza el uso de una dosis única diaria de aminoglucósidos, debido al
efecto post-antibiótico que presentan estos fármacos y a que la actividad bactericida de los
mismos depende de la concentración. Se ha demostrado que la dosis única diaria es igual de
eficaz que las dosis repetidas cada 8 o 12 horas y que la toxicidad en riñón y oído interno es
menor porque el daño de estas estructuras depende de la acumulación del fármaco y esta
última, a su vez, depende de las concentraciones plasmáticas y del período de exposición.
Por ejemplo:
Se considera que una concentración plasmática de gentamicina por debajo de 2 ug/ml es
segura; por encima de dicha concentración se incrementa la probabilidad de acumulación
y toxicidad del medicamento en la corteza renal y el oído interno.
Cuando se utiliza una dosis de gentamicina de 3-5 mg/kg en 24 horas dividida cada 8 horas,
se alcanza una concentración inicial de aproximadamente 10 ug/ml, la cual declina por
debajo de2 ug/ml en unas siete horas, una hora después se administra una nueva dosis y las
concentraciones vuelven a aumentar como se comentó; posteriormente se administra otra
dosis para completar el tratamiento en 24 horas (recuérdese que se dan tres dosis cada 8
horas que hacen las 24 horas). Con este régimen de tratamiento las concentraciones
plasmáticas solamente están por debajo de la cifra de umbral de toxicidad (2 ug/ml) durante
3 horas; por tanto el medicamento se acumula más.
Sin embargo, si se administra una dosis única diaria de 5.1 mg/kg en un período de 30-60
minutos, inicialmente se alcanza una concentración plasmática de 30 ug/ml que
gradualmente va disminuyendo hasta caer por debajo de 2 ug/ml en un período de 12 horas;
debido al efecto post-antibiótico comentado, el fármaco continúa presentando efecto
bactericida y por otra parte, el paciente presenta concentraciones plasmáticas por debajo de
2 ug/ml por un período aproximado de 12 horas (hasta el momento de suministrar la otra
dosis). Lo explicado constituye la razón de por qué la dosis única diaria es menos tóxica e
igual de eficaz que las dosis que se administran de forma repetida cada 8 o cada 12 horas.
La utilización de una dosis única diaria está contraindicada en el embarazo, infecciones
neonatales, tratamiento de la endocarditis bacteriana y en pacientes con depuración de
creatinina menor de 20-25 ml/min.
Efectos adversos de los aminoglucósidos:
Ototoxicidad: cualquiera de los aminoglucósidos puede ocasionar disfunción vestibular o
auditiva (se ha demostrado que se acumulan progresivamente en la endolinfa y perilinfa del
oído interno). Esta acumulación depende de la dosis y la difusión retrógrada hacia la
corriente sanguínea es lenta y va a depender de la disminución de la concentración del
medicamento en el plasma (las vidas medias de los aminoglucósidos en los líquidos del
oído son 5-6 veces mayores que las del plasma). Este efecto adverso es consecuencia de la
destrucción progresiva de las neuronas sensitivas vestibulares o cocleares, que son muy
sensibles a sufrir daño por estos AB. El daño puede ser irreversible si se prolonga la
exposición de altas concentraciones porque las neuronas sensitivas no se regeneran; ocurre
degeneración retrógrada del nervio auditivo y sordera. Los ancianos son más susceptibles al
daño auditivo porque presentan un número menor de neuronas sensitivas.
Se plantea que la estreptomicina y la gentamicina originan más efectos adversos
vestibulares, y que los demás aminoglucósidos afectan en mayor grado la función auditiva,
con excepción de la tobramicina que afecta ambas funciones por igual.
Nefrotoxicidad: es consecuencia de la acumulación y la retención del aminoglucósido por
las células tubulares proximales. Luego de varios días de tratamiento se afecta la capacidad
de concentración del riñon, aparece proteinuria leve y también cilindros hialinos y
granulosos; la filtración glomerular disminuye después de unos días más. En raras
ocasiones aparece necrosis tubular aguda y grave, pero el dato importante más frecuente es
el aumento leve de la creatinina sérica. La insuficiencia de la función renal casi siempre es
reversible porque las células tubulares proximales poseen capacidad de regeneración. La
toxicidad guarda relación con la cantidad total de fármaco administrado, y por tanto, es
muy probable que surja con ciclos terapéuticos largos. Actualmente se plantea que se
produce menor nefrotoxicidad, sin pérdida de eficacia, cuando los fármacos de esta
categoría se administran en una sola dosis diaria.
Se ha sugerido que la neomicina presenta mayor potencial de toxicidad renal y por tanto no
debe administrarse por vía sistémica. La estreptomicina no se concentra en la corteza renal
y por ello es la menos nefrotóxica. El resto de los aminoglucósidos muestra toxicidad renal
semejante.
Bloqueo neuromuscular: es muy infrecuente en la actualidad; casi siempre aparece cuando
se instilan grandes dosis del aminoglucósido en cavidad pleural o peritoneal, aunque en
ocasiones ha surgido luego de la administración por cualquier vía. La incidencia de esta
reacción adversa se incrementa durante la anestesia o cuando se utilizan fármacos de
bloqueo neuromuscular. La explicación de este fenómeno parece residir en que los
aminoglucósidos inhiben la liberación presináptica de la acetilcolina, y además, aminoran
la sensibilidad postsináptica a dicho neurotransmisor. El tratamiento de esta complicación
radica en la administración de una sal de calcio por vía IV. El grado decreciente para
producir bloqueo es: neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina.
Otros efectos adversos: la estreptomicina puede provocar disfunción del nervio óptico y
parestesias en la cara y las manos; también provoca hipoacusia y sordera en recién nacidos
a cuyas madres se les administró este fármaco durante la gestación. Por otra parte, en
términos generales, los aminoglucósidos poseen escaso potencial alergénico y son
infrecuentes la anafilaxia y las erupciones cutáneas.
Consideraciones particulares de algunos aminoglucósidos:
Estreptomicina:
Hoy en día se le utiliza en algunas infecciones poco comunes, por lo regular en
combinación con un betalactámico. Es menos activa que otros miembros de esta clase
contra bacilos gramnegativos aerobios.
Aplicaciones terapéuticas:
Endocarditis bacteriana: se origina un efecto sinérgico cuando se combina la estreptomicina
con la penicilina G para tratar esta infección cuando es causada por enterococos y
estreptococos (aunque la gentamicina la ha sustituido casi por completo en esta
indicación). De todas formas se puede administrar la estreptomicina en dosis de 500mg dos
veces al día por vía IM o la gentamicina 1mg/kg tres veces al día junto con la penicilina G
(esta última es ineficaz cuando se utiliza como monoterapia en la endocarditis por
enterococos). El tratamiento dura por lo general entre 4-6 semanas.
Peste: la estreptomicina es uno de los compuestos más eficaces en el tratamiento de todas
las formas de peste (también son beneficiosas las tetraciclínas y el cloramfenicol). Se utiliza
en dosis de 1-4g, en dos o cuatro fracciones durante 7-10 días.
Tuberculosis: se utiliza asociada a otros antituberculosos. En este caso la dosis es de
15mg/kg/día en una sola inyección IM durante 2-3 meses, y luego se continúa 2-3 veces por
semana después de ese plazo.
Gentamicina:
Constituye el aminoglucósido de primera elección por su bajo costo y su actividad fiable
contra casi todos los aerobios gramnegativos; sin embargo, existe una resistencia creciente
a este AB, sobre todo en medios hospitalarios.
La dosis inicial es de 2 mg/kg seguido de 3-5mg/kg/día repetido cada 8 horas; si se utiliza
una dosis única al día se administran 5.1 mg/kg en un período de 30-60 minutos por vía IM
o IV.
Tobramicina:
Presenta actividad superior que el resto de los aminoglucósidos contra P. Aeruginosa; sus
dosis son iguales a las de la gentamicina. También se distribuye en forma de pomadas y
soluciones oftálmicas.
Amikacina:
Presenta el espectro de actividad antimicrobiana más amplio de todos los aminoglucósidos,
y es especialmente útil en hospitales donde prevalecen microorganismos resistentes a la
gentamicina y la tobramicina.
La dosis recomendada es de 15mg/kg/día en una sola dosis o en dos o tres fracciones
iguales.
Kanamicina:
Su espectro de actividad antimicrobiana es menor que el resto de los aminoglucósidos. La
dosis es de 15mg/kg/día en dos o cuatro fracciones iguales, con un máximo de 1.5g al día.
Netilmicina:
Su actividad contra aerobios gramnegativos es bastante amplia. A semejanza con la
amikacina no es metabolizada por la mayor parte de las enzimas inactivadoras de
aminoglucósidos y puede mostrar actividad contra bacterias resistentes a la
gentamicina.
La dosis recomendada en infecciones complicadas de las vías urinarias en los adultos
es de 1.5-2mg/kg cada 12 horas. En infecciones sistémicas graves se utiliza una dosis
diaria total de 4-6.5mg/kg en una sola dosis o en dos o tres fracciones iguales.Neomicina:
Se distribuye en el mercado en presentación oral y local en forma de pomadas y
generalmente combinada con otros AB y corticoesteroides, aunque no existen pruebas
de que dichos preparados locales acorten el lapso necesario para la cicatrización de
heridas o que los productos que incluyan un esteroide sean más eficaces.
Aplicaciones terapéuticas de los aminoglucósidos:
En general, estos fármacos no deben ser utilizados como monoterapia y, cuando se utilice
un régimen de dosificación de 2-3 veces al día, es necesario cuantificar las concentraciones
plasmáticas máxima y mínima.
Se puede utilizar indistintamente gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina,
aunque se prefiere la primera, en casi todas las infecciones siguientes:
Infecciones complicadas de vías urinarias: en la pielonefritis aguda se puede utilizar el
aminoglucósido solo (según las dosis antes expuestas) o en combinación con un
betalactámico (generalmente ampicilina 1-2g cada 6 horas por vía IV).
Neumonía de origen nosocomial: generalmente causada por aerobios gramnegativos. En
estos casos se asocian a betalactámicos. No se deben emplear los aminoglucósidos en el
tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad porque esta casi siempre es
producida por aerobios gram+, y además, por la escasa penetración de estos AB en el
parénquima pulmonar.
Meningitis por gram-: se prefieren las cefalosporinas de tercera generación.
Infecciones por gram+: endocarditis por enterococos y por estafilococos (en este último
caso junto a nafcilina durante dos semanas).
Sepsis por Pseudomona aeruginosa en pacientes neutropénicos: se utiliza el aminoglucósido
más una penicilina antipseudomonas.
Bacteriemia, osteomielitis y neumonía debidas a P. Aeruginosa: se prefiere la tobramicina
junto a ceftazidima.
Infecciones nosocomiales graves por gram-: se prefiere la amikacina por su resistencia a las
enzimas inactivadoras de aminoglucósidos.
La neomicina oral, generalmente en combinación con eritromicina, se utiliza en la
“preparación” o desinfección del intestino para intervención quirúrgica y en el coma
hepático (en esta última indicación se prefiere la lactulosa).