Simulação Molecular

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Master de Física:
Elementos de Física Biológica.
Introducción a la Simulación Molecular.
Bibliografía:
- Understanding Molecular Simulation. Frenkel, Smit. (AP).
- Molecular Modelling. Principles and applications. A. R. Leach. (Pearson)
- Molecular Modeling and Simulation. Tamar Schlick. (Springer).
- Introduction to Macromolecular Simulation. P.J. Steinbach. (web downloadable)
- Introducción.
- Potenciales Empíricos para moléculas.
- Métodos de Simulación Numérica.
- Ejemplos de simulación de Macromoléculas.
"Since the audience comes from a 
wide range of backgrounds I'll assume 
total ignorance, but infinite 
intelligence." -- Jacob Israelachvili 
Un poco de (pre)historia de las Simulación:
1935: Según E. Segrè , Fermi realiza algunos cálculos numéricos de dispersión de 
neutrones que serian la prehistoria del Método Montecarlo.
1942-45: Construcción de ENIAC primer ordenador electrónico (válvulas).
1945-47: Von Newmann y Ulam producen series de números aleatorios por el 
método de “rechazo” y formalizan el método Montecarlo.
1953: Metropolis et al. publican el algoritmo de Metropolis.
1955: Fermi, Pasta, Ulam simulan una cadena de partículas (32) con interacción no 
lineal. MANIAC I en LANL. Dinámica Molecular
1957: Alder y Wainwright. DM de un gas de esferas duras. 
Wood y Parker. MC de un gas de esferas duras.
Problemas que podemos abordar:
- Proteínas:
a) Plegamiento de Proteínas (“Protein Folding”).
b) Interacción de Proteínas-Ligando, proteína-proteína (“Docking”). Cambios 
Conformacionales.
c) Estabilidad de las proteínas. Defectos de plegamiento (priones, amiloides del 
Alzheimer, etc.)
- DNA- RNA:
a) Enrollamiento de las cadenas de ADN o ARN. (“coiling”)
b) Interacción de ADN con proteínas.
c) Dinámica de la desnaturalización del ADN. 
- Problemas de Física.
a) Estructura de moléculas pequeñas (fulerenos, nanotubos de carbono, etc )
b) Vibraciones cristalinas.
c) Difusión y transporte en sólidos y fluidos.
¿Qué tenemos que aprender ?. 
- Cómo modelizar nuestro problema.
¿ Es un problema cuántico o clásico ?.
¿Simulación a “todos los átomos” o “coarse-graning ?.
¿ Necesitamos simular en un solvente ?.
-Técnicas numéricas:
* Minimización
* Simulación ¿Montecarlo ? ¿ Dinámica Molecular ? ¿Langevin? 
* ¿ Conjunto estadístico ? 
Clásico versus Cuántico.
Criterio de comportamiento clásico: 1<<
TkB
ωh
a T= 300 K kBT = 0.6 Kcal (25meV). ν (ω/2π)= 6.25 ps-1.
POTENCIALES EMPÍRICOS PARA
MACROMOLÉCULAS
Las macromoléculas se pueden considerar un 
conjunto de partículas puntuales con carga 
que interaccionan entre sí mediante 
potenciales empíricos clásicos.
Los potenciales empíricos (“force fields”) 
especifican la forma de las interacciones 
entre partículas y los parámetros de las 
mismas:
-CHARMM: Karplus
-AMBER: Kollman.
-MMFF, MM1, GROMOS....
Propiedades de los FF:
- Los estados nativos (“folded”) son estados de equilibrio termodinámico.
-Aditividad de la interacciones.
-Transferibilidad de los parámetros entre distintos tipos de moléculas. 
CHARMM22: 51 tipos de átomos
CHARMM27: 69 tipos.
para C, N, O, H y P
Forma funcional de la interacciones:
La energía de una macromolécula está dada por: 
),.....,,(2/ 21
2
n
i
i rrrVmpE += ∑
El potencial V(r) se puede descomponer en términos correspondientes a enlaces y 
a términos de largo alcance.
V(r1, r2,... rN ) = Venlaces + Vlargo_alcance
Venlaces = Vradial + Vangular + Vtorsión + Vtorsión_impropia
Vlargo_alcance= VElectrostático + Vvan_der_Waals
Otros: Interacciones dipolares, enlaces de Hidrógeno (dependiendo del FF).
Potencial radial:
Aproximación armónica: Vradial = Kb(r – r0 )2
Potencial de Morse (1929): VMorse = De [exp(-2a (r-r0)-2 exp(-a(r-r0))]
Potencial del ángulo de enlace (3 átomos):
Aproximación armónica: Vangular = Kh (θ - θ0)2
Forma trigonométrico: Vangular = Kt (cos θ - cos θ0)2
Kt ≈ Kh sin2 θ0
Potenciales de Torsión (de 4 átomos):
Potenciales de largo alcance
Vlargo_alcance= VElectrostático + Vvan_der_Waals
Potencial van der Waals:
∑
≠
⎟⎟
⎠
⎞
⎜⎜
⎝
⎛
−=
ji ij
ij
ij
ij
Waalsdervan r
B
r
A
V 612__
parte atractiva: dispersión de London (dipolos inducidos)
parte repulsiva: esferas duras.
Potencial electrostático:
∑
≠
=
ji ij
ji
ticoElectrostá r
qq
V
04πκε
C(Arg) = -0.18 esu O(agua) = - 0.8340 esu
H(agua) = +0.4170 esu
Modelos sencillos de agua:
-molécula rígida. 
-Interacción van der Waals entre aguas
Determinación experimental de los parámetros:
Mediante espectroscopía IR y Raman se determinan las frecuencias de los distintos 
términos de los potenciales del FF.
Se utilizan moléculas modelo donde los espectros son más fácilmente interpretrables
Métodos de Minimización
CHARMM utiliza los siguientes métodos:
- “Steepest descent” .
- Gradiente conjugado.
- Powell.
- Newton-Raphson.
El problema consiste en encontrar el conjunto de coordenadas (r1,r2, ....,rN) para las 
que el función energía potencial V(r1,r2, ....,rN) es mínimo. O alternativamente ∇V = 0
(esto da un máximo, un mínimo o un punto silla). En dimensión 1 el problema es 
relativamente fácil: “braketing”, Newton, etc...
En varias dimensiones la situación es más complicada. Tenemos “picos”, 
“pozos” y “collados” .
Y la “geografía” puede ser muy complicada si nuestro sistema no está ordenado .
El procedimiento general es moverse en el espacio multidimensional en una determinada 
dirección.
Dado un punto inicial P y una dirección 
n encontrar λ que minimiza f(P +λn). 
Repetir
Steepest descent”:
La dirección de minimización es el gradiente del potencial
P0 → ...Pi → Pi + λ(-∇f) → Pi+1……
Es equivalente a la dinámica gradiente (¿?): )(rVr ∇−=
r
&
No garantiza la convergencia en un tiempo razonable
Método de Powell: 
Converge en N pasos (direcciones conjugadas) si el potencial es cuadrático. Si no, 
hay que repetir el proceso.
, donde 
Gradiente Conjugado:
Las nueva dirección se elige en cada iteración como conjugada del gradiente 
anterior.
0=vAu rr
ji
ij xx
VA
∂∂
∂
=
2
Newton-Raphson: 
Es un método para encontrar ceros de funciones. Lo aplicamos a la función gradiente .
- Es un método muy preciso y rápido. 
- Requiere un buen punto inicial.
- Encuentra extremos y puntos silla.
0=∇V
r
En dimensión 1: f(x) = 0 , x k+1 = x k – f(x) / f´(x) = x k – V´(x) / V´´(x) =
N ..., 1,i =∀
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222
222
222
2
''
kkkk gHxx 1
1
−
+ +=En un espacio multidimensional:
¿Cuál de estos métodos es mejor?
Depende fundamentalmente de las condiciones de partida.
El número de átomos ya que el esfuerzo computacional es muy variable.
Ninguno garantiza la convergencia al mínimo absoluto.
Simulado de recocido (“simulated annealing”): 
El estado de energía más baja corresponde a Ec = 0 y por tanto T=0. Cualquier método de 
simulación (MC, MD, Langevin) en el que vamos bajando gradualmente la temperatura.
Permite explorar el espacio de configuraciones y por tanto escapar de mínimos locales.
¿ Cual es el objeto de la minimización ?
-Punto de partida para las simulaciones.
-Obtener un mapa de energías de nuestro sistema (en combinación con alguna técnica 
de simulación) 
-Análisis de modos normales.
pentano
Ciclohexano
Master de Física: 
Elementos de Física Biológica.
Introducción a la Simulación Molecular.
Bibliografía:
		 Understanding Molecular Simulation. Frenkel, Smit. (AP).
- Molecular Modelling. Principles and applications. A. R. Leach. (Pearson)
		 Molecular Modeling and Simulation. Tamar Schlick. (Springer). 
- Introduction to Macromolecular Simulation. P.J. Steinbach. (web downloadable)
- Introducción.
- Potenciales Empíricos para moléculas.
- Métodos de Simulación Numérica.
- Ejemplos de simulaciónde Macromoléculas.
"Since the audience comes from a wide range of backgrounds I'll assume total ignorance, but infinite intelligence." -- Jacob Israelachvili 
Un poco de (pre)historia de las Simulación:
1935: Según E. Segrè , Fermi realiza algunos cálculos numéricos de dispersión de neutrones que serian la prehistoria del Método Montecarlo.
1942-45: Construcción de ENIAC primer ordenador electrónico (válvulas).
1945-47: Von Newmann y Ulam producen series de números aleatorios por el método de “rechazo” y formalizan el método Montecarlo.
1953: Metropolis et al. publican el algoritmo de Metropolis.
1955: Fermi, Pasta, Ulam simulan una cadena de partículas (32) con interacción no lineal. MANIAC I en LANL. Dinámica Molecular
1957: Alder y Wainwright. DM de un gas de esferas duras. 
 Wood y Parker. MC de un gas de esferas duras.
Problemas que podemos abordar:
- Proteínas:
a) Plegamiento de Proteínas (“Protein Folding”).
b) Interacción de Proteínas-Ligando, proteína-proteína (“Docking”). Cambios Conformacionales.
		Estabilidad de las proteínas. Defectos de plegamiento (priones, amiloides del Alzheimer, etc.)
		DNA- RNA:
		Enrollamiento de las cadenas de ADN o ARN. (“coiling”)
		Interacción de ADN con proteínas.
		Dinámica de la desnaturalización del ADN. 
		Problemas de Física.
		Estructura de moléculas pequeñas (fulerenos, nanotubos de carbono, etc )
		Vibraciones cristalinas.
c) Difusión y transporte en sólidos y fluidos.
¿Qué tenemos que aprender ?. 
		 Cómo modelizar nuestro problema.
 ¿ Es un problema cuántico o clásico ?.
 ¿Simulación a “todos los átomos” o “coarse-graning ?.
 ¿ Necesitamos simular en un solvente ?.
		Técnicas numéricas:
 * Minimización
 * Simulación ¿Montecarlo ? ¿ Dinámica Molecular ? ¿Langevin? 
 * ¿ Conjunto estadístico ? 
Clásico versus Cuántico.
Criterio de comportamiento clásico:
a T= 300 K kBT = 0.6 Kcal (25meV). n (w/2p)= 6.25 ps-1.
POTENCIALES EMPÍRICOS PARA MACROMOLÉCULAS
 
 
Las macromoléculas se pueden considerar un conjunto de partículas puntuales con carga que interaccionan entre sí mediante potenciales empíricos clásicos. 
Los potenciales empíricos (“force fields”) especifican la forma de las interacciones entre partículas y los parámetros de las mismas:
		CHARMM: Karplus
		AMBER: Kollman.
		MMFF, MM1, GROMOS....
Propiedades de los FF:
- Los estados nativos (“folded”) son estados de equilibrio termodinámico. 
		Aditividad de la interacciones.
		Transferibilidad de los parámetros entre distintos tipos de moléculas. 
CHARMM22: 51 tipos de átomos
CHARMM27: 69 tipos.
para C, N, O, H y P 
Forma funcional de la interacciones:
La energía de una macromolécula está dada por: 
El potencial V(r) se puede descomponer en términos correspondientes a enlaces y a términos de largo alcance. 
	V(r1, r2,... rN ) = Venlaces + Vlargo_alcance
 
 
	Venlaces = Vradial + Vangular + Vtorsión + Vtorsión_impropia
 
	Vlargo_alcance= VElectrostático + Vvan_der_Waals
Otros: Interacciones dipolares, enlaces de Hidrógeno (dependiendo del FF).
Potencial radial:
Aproximación armónica: Vradial = Kb(r – r0 )2
Potencial de Morse (1929): VMorse = De [exp(-2a (r-r0)-2 exp(-a(r-r0))]
Potencial del ángulo de enlace (3 átomos):
 
Aproximación armónica: Vangular = Kh ( - 0)2
Forma trigonométrico: Vangular = Kt (cos  - cos 0)2
 Kt  Kh sin2 0
Potenciales de Torsión (de 4 átomos):
Potenciales de largo alcance
 
Vlargo_alcance= VElectrostático + Vvan_der_Waals
 
Potencial van der Waals:
 
parte atractiva: dispersión de London (dipolos inducidos)
parte repulsiva: esferas duras.
Potencial electrostático: 
C(Arg) = -0.18 esu O(agua) = - 0.8340 esu
 H(agua) = +0.4170 esu
Modelos sencillos de agua:
		molécula rígida. 
		Interacción van der Waals entre aguas
Determinación experimental de los parámetros:
Mediante espectroscopía IR y Raman se determinan las frecuencias de los distintos términos de los potenciales del FF.
Se utilizan moléculas modelo donde los espectros son más fácilmente interpretrables 
Métodos de Minimización
 
CHARMM utiliza los siguientes métodos:
 
-        “Steepest descent” .
-        Gradiente conjugado.
-        Powell.
-        Newton-Raphson.
El problema consiste en encontrar el conjunto de coordenadas (r1,r2, ....,rN) para las que el función energía potencial V(r1,r2, ....,rN) es mínimo. O alternativamente V = 0 (esto da un máximo, un mínimo o un punto silla). En dimensión 1 el problema es relativamente fácil: “braketing”, Newton, etc...
En varias dimensiones la situación es más complicada. Tenemos “picos”, “pozos” y “collados” .
Y la “geografía” puede ser muy complicada si nuestro sistema no está ordenado .
El procedimiento general es moverse en el espacio multidimensional en una determinada dirección.
Dado un punto inicial P y una dirección n encontrar  que minimiza f(P +n). Repetir
Steepest descent”:
La dirección de minimización es el gradiente del potencial
P0  ...Pi  Pi + (-f)  Pi+1……
Es equivalente a la dinámica gradiente (¿?): 
No garantiza la convergencia en un tiempo razonable
Método de Powell: 
Converge en N pasos (direcciones conjugadas) si el potencial es cuadrático. Si no, hay que repetir el proceso.
 
	 , donde 
 
Gradiente Conjugado:
 
Las nueva dirección se elige en cada iteración como conjugada del gradiente anterior.
Newton-Raphson: 
Es un método para encontrar ceros de funciones. Lo aplicamos a la función gradiente .
-        Es un método muy preciso y rápido. 
-        Requiere un buen punto inicial.
-        Encuentra extremos y puntos silla.
En dimensión 1: f(x) = 0 , x k+1 = x k – f(x) / f´(x) = x k – V´(x) / V´´(x) =
En un espacio multidimensional:
¿Cuál de estos métodos es mejor?
 
Depende fundamentalmente de las condiciones de partida.
 
El número de átomos ya que el esfuerzo computacional es muy variable.
 
Ninguno garantiza la convergencia al mínimo absoluto.
 
 
Simulado de recocido (“simulated annealing”): 
 
El estado de energía más baja corresponde a Ec = 0 y por tanto T=0. Cualquier método de simulación (MC, MD, Langevin) en el que vamos bajando gradualmente la temperatura.
 
Permite explorar el espacio de configuraciones y por tanto escapar de mínimos locales.
¿ Cual es el objeto de la minimización ?
		Punto de partida para las simulaciones.
		Obtener un mapa de energías de nuestro sistema (en combinación con alguna técnica de simulación) 
		Análisis de modos normales.
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