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MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 1 de 14 SUBVENCIONES PARA LA FINANCIACION DE LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA Y EN CIENCIAS DE LA SALUD EN ANDALUCÍA PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA INVESTIGADORES PRINCIPALES: José Luis Montero Álvarez (H.U. Reina Sofía, Córdoba)- Miguel Jiménez Pérez (Hospital Regional Universitario, Málaga) PROMOTOR DEL ESTUDIO: FIMABIS TÍTULO DEL PROYECTO: ADMINISTRACIÓN PERIÓDICA A LARGO PLAZO DE ALBUMINA HUMANA EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS DESCOMPENSADA POR ASCITIS. ESTUDIO PILOTO OBSERVACIONAL MULTICÉNTRICO. PALABRAS CLAVE Cirrosis hepática, ascitis, paracentesis, albúmina humana, ingreso hospitalario, hospitalización, mortalidad. RESUMEN La cirrosis hepática es causa de una alta tasa de morbi-mortalidad debido a descompensaciones como ascitis, hemorragia digestiva secundaria a varices esófago- gástricas, encefalopatía, infecciones y hepatocarcinoma. La expectativa de vida del paciente cirrótico tras el diagnóstico es de 10 a 13 años como media. La ascitis es la descompensación más frecuente y conlleva un empeoramiento muy significativo del pronóstico con una mortalidad del 50 % a los dos años. La administración mediante infusión endovenosa de albúmina humana ha mostrado utilidad en situaciones de descompensación de la cirrosis como la peritonitis bacteriana espontánea y síndrome hepatorrenal. La albúmina, sintetizada exclusivamente por los hepatocitos, es la proteína sérica más abundante y tiene importantes funciones inmunomoduladores, es fundamental para el mantenimiento de la presión oncótica y la integridad capilar, posee un importante poder antioxidante y es el principal transportador de productos endógenos, exógenos y drogas. Los niveles séricos bajos de albúmina han sido relacionados con la aparición de complicaciones y deterioro de la supervivencia. La administración a largo plazo de albúmina ha sido objeto de varios estudios, con la intención de demostrar una mejoría en la supervivencia del enfermo cirrótico descompensado. El estudio ANSWER ha sido publicado recientemente y ha mostrado una clara reducción de la mortalidad del paciente con cirrosis descompensada con ascitis, tratado con albúmina en infusión a largo plazo comparado con el tratamiento estándar. Así mismo en este mismo trabajo se comprueba una reducción en la necesidad de ingresos hospitalarios, infecciones, encefalopatía y MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 2 de 14 calidad de vida en el grupo de tratamiento con infusión endovenosa de albúmina a largo plazo, comparado con el grupo terapéutico estándar. Esto puede tener su explicación en base a los hallazgos del reciente estudio Pilot-PRECIOSA que determina que la administración de albumina a dosis que permitan alcanzar niveles séricos de albumina en torno a 4 g/dl, se asocia a una disminución de la respuesta inflamatoria y de la disfunción circulatoria presente en los pacientes cirróticos. Asi mismo en el reciente análisis post hoc del estudio Answer que confirma que se optimizan los resultados clínicos en aquellos pacientes en los que se alcanzan dichos niveles séricos de albumina. Y que los niveles séricos de albumina alcanzados podrían ser la guía para el tratamiento a largo plazo de estos pacientes. La posibilidad de confirmar estos resultados tan prometedores en la práctica clínica real implicaría un cambio sustancial en el manejo clínico-terapéutico de los pacientes cirróticos descompensados con ascitis. Este sería el objetivo principal del presente estudio piloto observacional multicéntrico. 1. ASPECTOS CIENTÍFICO-TÉCNICOS DEL PROYECTO 1.1 BIBLIOGRAFÍA 1. Ge Ph S, Runyon BA. Treatment of patients with cirrhosis. NEJM, 2016; 375: 767-777. 2. GBD 2015. Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980- 2015, a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet, 2016; 388: 1459-1544. 3. D ´ Amico G, García Tsao G, Pagliano L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol, 2006; 44: 217-231. 4. Tufoni M, Zaccherini G, Caraceni P, Bernardi M. Albumin: Indications in chronic liver disease. UEG Journal 2020; 8: 528-535. 5. El Khoury Ac, Klimack WK, Wallace C, Razavi H. Economic burden of hepatitis C associated diseases. J Viral Hepat, 2012; 19: 153-160. 6. Planas R, Montoliu S, Ballester B. Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006; 4: 1355-1394. 7. Bernardi M, Angeli P, Claria J, Moreau R, Gines P, Jalan R, Caraceni P, Fernández J, Gerbes AL, O´Brien A, Trebicka I, Thevenot T, Arroyo V. Albumin in decompensated cirrhosis: new concepts and perspectives. Gut, 2020; 69: 1127-1138. 8. Bañares R, Bernardi M. Long-term albumin administration in patients with decompensated cirrhosis. It is time for a reappraisal. Liver International, 2019; 39: 45- 48. 9. Baldassare M, Nald M, Zaccherini G, Bartoletti M, Antognoli A, Laggeta M, Gagliardi M, Tufoni M, Domenicali M, Waterstradt K, Paterini P, Baldan A, Leoni S, Bartolini M, Viale P. Trevisani F, Bernardi M, Caraceni P. Determination of effective albumin in patients with decompensated cirrhosis: clinical and prognostic implications. Hepatology, 2021; doi:10,2002/hep.31798. MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 3 de 14 10. Gentilini P, Casini-Raggi V, Di Fiore G. Albumin improves the response to diuretics in patients with cirrhosis and ascites: results of a randomised controlled trial. J Hepatol, 1999; 30: 639-645. 11. Di Pascoli M. Fasolato S, Piano S, Bolognesi M, Angeli P. Long-term administration of human albumin improves survival in patients with cirrhosis and refractory ascites. Liver Int, 2019; 39: 98-105. 12. China L, Freemantle N, Forrest E, Kallis Y, Ryder S, Wright G, Portal AJ, Becasres Salles N, Gilroy DW, O´bien A for the ATTIRE Trial Investigators. A randomized Trial of Albumin Infusions in Hospitalized Patients with Cirrhosis. N Engl J Med, 2021, 384;9: 808-817. 13. Caraceni P, Riggio O, Angeli P, Alessandria C, Neri S, Foschi F et al, Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial. Lancet, 2018; 391: 2417-2429. 14. Sola E, Talero S, Martin-Lahli M, Castellote J, Nazar A, Solé C, Ventura M, Cela R, Fabrellas N, Torrens M, Lopez E, De Prada G, Huelin P, Suñé P, Guevara M, Xiol X, Vargas V, Arroyo V, Gines P. Midodrine and albumin for prevention of complications in patients with cirrhosis awaiting live transplantation. J Hepatol, 2018; 69: 1250-1259. 15. Fernández J, Clária J, Amorós A, Aguilar F, Castro M, Torres M, Horrillo R et al. Effects of albumin treatmeant on systemic and portal hemodynamics and systemic inflammation in patients with decompensated cirrhosis. Gastroenterology 2019; 157: 149-162. 16. Caraceni P, Tufoni M, Zaccherini G, Riggio O, Angeli P, Alessandria C, Neri S et al. On-treatment serum albumin level can guide long-term treatment in patients with cirrhosis and uncomplicated ascitis. Journal of Hepatology 2021; 74: 340-349. MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 4 de 14 1.2 ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA DE ESTUDIO La cirrosis hepática es el estadio terminal de la enfermedad hepática crónica por fibrosis progresiva causada principalmente por el consumo de alcohol, virusde la hepatitis B y C y esteatohepatitis no alcohólica. Es origen de una alta morbi-mortalidad debido a descompensaciones como ascitis, hemorragia digestiva, encefalopatía, infecciones y hepatocarcinoma (1). La cirrosis constituye la octava causa de muerte en EEUU y a nivel mundial la mortalidad ha aumentado más del 45 % desde 1990 a 2013. El riesgo de muerte de un enfermo con cirrosis es 5 veces mayor que la población general, con una expectativa de vida tras el diagnóstico de 10 a 13 años (2). En caso de descompensación, la mortalidad es 10 veces mayor y la expectativa de vida baja de forma significativa a 2 años como mediana (3). La aparición de ascitis en la evolución del paciente cirrótico conlleva a un empeoramiento dramático del pronóstico, dado que la mortalidad alcanza el 40, 50 y 70 % a los 12, 24 y 60 meses respectivamente (4) La alta tasa de morbi-mortalidad tiene un impacto muy significativo en el gasto sanitario derivado. Según datos de EEUU, el gasto económico directo de la cirrosis alcanza los dos billones de USD con costes anuales indirectos superiores a los 10 billones de USD. En caso de descompensación por ascitis el gasto sanitario se dispara a 2400 USD si responde a diuréticos y 24.800 USD en caso de refractariedad a los mismos(5) Por otro lado, la administración de albúmina es claramente beneficiosa en el paciente cirrótico y su uso está aceptado de forma general en el tratamiento y manejo clínico para la prevención del síndrome de disfunción circulatoria post-paracentesis inducida por la peritonitis bacteriana espontánea o paracentesis evacuadoras de gran volumen, y el síndrome hepatorrenal asociado a vasoconstrictores como la terlipresina (6, 7). La albúmina es la proteína sérica más abundante y representa aproximadamente la mitad de todas las proteínas del suero y del espacio extracelular. Es sintetizada en exclusiva por los hepatocitos y tiene una vida media de alrededor de 20 días. Su persistencia en el suero depende de un proceso constante de captación y reciclaje realizado por los hepatocitos (7). Tiene importantes funciones como expansor de plasma y mantenimiento de la integridad capilar, antioxidante, inmunomodulador y es vital para el transporte de múltiples moléculas endógenas y exógenas, así como de drogas (7,8). La disminución de los niveles séricos de albúmina, así como una disfunción de la misma es un parámetro clínico reconocido en la cirrosis descompensada con importantes implicaciones dadas sus importantes funciones anteriormente referidas. Pacientes con cirrosis con niveles séricos bajos de albúmina debido a una reducción de la síntesis, tienen mayor riesgo de padecer complicaciones de la cirrosis y de muerte (6, 7, 8). Por otra parte un estudio reciente ha podido demostrar que la albúmina circulante puede ser disfuncional debido a alteraciones estructurales por oxidación y glicación, potencialmente reversibles provocando así una disminución de la albúmina “efectiva”, que es la que realmente impacta en el pronóstico y respuesta al tratamiento de la descompensación de la cirrosis (9). Por todas estas razones y considerando las potenciales implicaciones patogénicas de la administración de albúmina en la cirrosis con implicaciones clínicas directas en el hígado dañado e indirectas sobre la disfunción circulatoria, gasto cardiaco, incidencia de infecciones y disfunción renal, múltiples estudios ha evaluado la administración periódica y durante periodos largos de albúmina humana como medida para evitar ingresos hospitalarios posteriores y mejorar la supervivencia y calidad de vidas (8). Gentilini y cols administraron 25 g de albúmina semanal durante 1 año en un estudio aleatorizado y controlado y consiguieron mejorar los efectos del tratamiento diurético en MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 5 de 14 pacientes descompensados con ascitis y una reducción de la necesidad ingresos hospitalarios. En un estudio posterior los mismos autores mostraron una reducción de la mortalidad con una mediana de seguimiento de 84 meses, pero el limitado número de pacientes incluidos en el estudio permitió extraer claramente beneficios claros. (10). En un trabajo más reciente se incluyeron 70 pacientes con cirrosis y ascitis refractaria, divididos en dos grupos aleatorizados: 25 recibieron tratamiento estándar y fueron comparados con el grupo de 45 enfermos que recibieron el mismo tratamiento más la infusión de 20 g de albúmina humana dos veces a la semana (11). En este último grupo después de un seguimiento de 400,8 días se pude comprobar una reducción de la mortalidad a los 2 años (41.6 % versus 65.5 % en el grupo control) así como una disminución significativa en los ingresos por ascitis a tensión, encefalopatía e infecciones bacterianas. No hubo efectos secundarios adversos secundarios a la administración de albúmina. Sin embargo, la potencialidad de aplicación en la práctica clínica ha quedado limitada al tratarse de un estudio realizado en un solo centro y con un número muy limitado de enfermos incluidos (11). En un trabajo aleatorizado, multicéntrico y abierto reciente realizado por los investigadores del ATTIRE TRIAL se ha podido comprobar como el tratamiento mediante infusión endovenosa de albúmina humana en pacientes cirróticos descompensados hospitalizados con niveles séricos de albumina inferiores a 3 g/dl no mejoró el pronóstico en cuanto a incidencia de infecciones, disfunción renal o incluso fallecimientos con respecto al grupo de pacientes que no recibieron el tratamiento mencionado y solo manejo clínico estándar (12) El estudio ANSWER, recientemente publicado, es un trabajo multicéntrico, aleatorizado, prospectivo, abierto, que ha incluido un número importante de pacientes seleccionados (N: 440, cirrosis con ascitis y tratamiento diurético de al menos 200 mg de espironolactona y 25 mg de furosemida al día) en dos grupos, uno al que se aplicó solamente tratamiento estándar y otro al que se añadía albúmina humana (40 mg dos veces en semana durante las dos primeras y posteriormente 40 mg una vez a la semana) con una mediana de seguimiento de 11.5 y 17.6 meses respectivamente (13). El objetivo primario se determinó en la supervivencia global, con una reducción del 38 % (p:0.028). Por añadido, se lograron beneficios significativos en la necesidad de paracentesis y la incidencia de criterios de refractariedad, encefalopatía, infecciones, disfunción renal (incluyendo síndrome hepatorrenal tipo I), efectos secundarios atribuibles al tratamiento diurético y calidad de vida (13). Tampoco en este estudio se detectaron efectos adversos graves y la tolerancia al tratamiento fue excelente. El estudio MACHT de Solá y cols, ha explorado la utilidad del tratamiento a largo plazo con albúmina (40 g cada 15 días) asociado a midodrina en pacientes incluidos en lista activa de trasplante hepático por cirrosis descompensada. De 196 pacientes incluidos, finalmente fueron aleatorizados 173: 87 recibieron tratamiento estándar asociado a albúmina y midodrina y 86 sólo tratamiento estándar. Con un seguimiento mediano de 63 y 105 días respectivamente en los grupos mencionados no se pudo comprobar efectos clínicos beneficioso alguno en términos de disfunción renal, infecciones, encefalopatía y tampoco en la mortalidad (14). Existen importantes diferencias entre los estudios mencionados no solamente en la dosis y duración de albúmina administrada y el tiempo de seguimiento, también en la asociación de otros fármacos e incluso en el objetivo principal a perseguir, por lo cual no son comparables los resultados obtenidos. La importancia de la dosis de albumina administrada y su relación con los niveles de albumina sérica ha quedado demostrada en el estudio pilot-PRECIOSA (15) donde la administración dedosis de albumina a razón de 1.5 g/kg semanalmente logró normalizar los niveles de albumina sérica (4g/dl) asociándose con una disminución de la respuesta inflamatoria sistémica determinada por la medición de mediadores proinflamatorios (IL-6, IL-1,VEGF, G-CSF) así como de la disfunción circulatoria determinada mediante la medición de actividad de la renina MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 6 de 14 plasmática, lo que lo relaciona directamente con la eficacia del tratamiento, al actuar sobre los dos mecanismos fisiopatológicos principales presentes en la cirrosis descompensada. Pero además en el análisis post hoc del estudio Answer recientemente publicado (16) sugiere de manera importante que el nivel de albumina sérico conseguido durante el tratamiento prolongado pueda ser una guía para modular beneficiosamente el tratamiento en estos pacientes. El estudio ANSWER es el que más se aproxima a una hipotética aplicación clínica en práctica real de la administración de albúmina humana a largo plazo con el objetivo de disminuir la mortalidad de los pacientes cirróticos descompensados con ascitis y reducir las complicaciones que sufren estos pacientes. Se trata de un estudio controlado, aleatorizado, abierto y multicéntrico, que incluye un importante número de enfermos y ofrece un importante nivel de evidencia a favor de la administración a largo plazo de albúmina en términos de supervivencia y aparición de complicaciones, incluida la necesidad de paracentesis. Falta la confirmación de estos beneficios en la práctica clínica real. MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 7 de 14 1.3 HIPÓTESIS O PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN Los pacientes cirróticos descompensados con ascitis tienen una supervivencia limitada. La administración prolongada y a largo plazo de albúmina humana es capaz de disminuir de forma significativa la mortalidad y aparición de complicaciones como ha sido demostrado en ensayos clínicos aleatorizados y controlados frente a tratamiento estándar. La confirmación de estos resultados en la práctica clínica real puede implicar importantes cambios en el manejo clínico y terapéutico de estos pacientes con beneficios en la supervivencia y en la incidencia de complicaciones de la cirrosis. 1.4 OBJETIVOS Enumerar brevemente, con claridad, precisión y de forma acorde con la duración prevista del proyecto, los objetivos concretos que se persiguen. Se valorará la claridad, relevancia y novedad de los objetivos. El objetivo del presente proyecto es confirmar los resultados del estudio ANSWER en la práctica clínica real mediante un estudio piloto observacional y multicéntrico. 1.Objetivo principal: Determinar si el tratamiento con albúmina a largo plazo a dosis de 40 g dos veces a la semana durante las primeras dos semanas seguido de 40 g una vez a la semana, asociado al tratamiento estándar del paciente con cirrosis y ascitis (con necesidad de al menos 200 mg de espironolactona y 20 mg de furosemida al día) disminuye significativamente la mortalidad a los dos años del tratamiento (al menos un 20 % de reducción comparado con datos publicados en la literatura, como el grupo control del estudio ANSWER de referencia). 2.Comparar la incidencia de complicaciones del paciente con cirrosis y ascitis como infecciones, necesidad de paracentesis, disfunción renal, encefalopatía, hemorragia digestiva y necesidad de ingreso hospitalario en ambos grupos de tratamiento (tratamiento estándar comparado con tratamiento estándar asociado a albúmina administrada a largo plazo (dosis de 40 g dos veces a la semana durante las primeras dos semanas seguido de 40 g, una vez a la semana). Los resultados serán comparados con el grupo control del estudio ANSWER como estudio de referencia. 3. Comparar la calidad de vida mediante cuestionarios para tal fin (EQ-5D) en ambos grupos de tratamientos (tratamiento estándar comparado con tratamiento estándar asociado a albúmina administrada a largo plazo a dosis de 40 g dos veces a la semana durante las primeras dos semanas seguido de 40 g, una vez a la semana). 4. Comparar la incidencia de efectos adversos en ambos grupos de tratamiento (tratamiento MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 8 de 14 estándar comparado con tratamiento estándar asociado a albúmina administrada a largo plazo a dosis de 40 g dos veces a la semana durante las primeras dos semanas seguido de 40 g, una vez a la semana) 1.5 METODOLOGÍA Detallar y justificar las actividades o tareas que se van a desarrollar. Se valorará la viabilidad del proyecto de investigación: adecuación de la metodología, el diseño de la investigación, análisis de los datos y plan de trabajo a los objetivos (Máximo 5 páginas). - Diseño: Estudio piloto observacional multicéntrico y abierto - Periodo de inclusión: 12 meses - Tiempo de tratamiento: 18 meses - Tiempo de seguimiento 24 meses. - Tamaño muestral: 135 pacientes (alfa: 0.05, Beta: 0,20, diferencia esperable 20-25 %, mortalidad esperada 35 %, tasa de pérdidas 10 %, GRANMO vs 7.11) - Método estadístico: El estudio estadístico se realizará mediante en los siguientes pasos: *Fase descriptiva: Variables continuas: medias, desviación típica, error estándar medio Variables cualitativas: frecuencias Curvas de supervivencia, curvas de aparición de complicaciones durante el seguimiento (hospitalización, disfunción renal, muerte, trasplante, infecciones, necesidad de paracentesis, …) Las complicaciones serán seleccionadas según la frecuencia de aparición. *Fase comparativa: Variables cualitativas (X2, test de Fisher si necesario), continuas (Mann-Whitney), Kaplan-Meier, Log-rank, regresión de Cox (factores de riesgo de mortalidad) Criterios de inclusión-selección, fuente de pacientes: Los pacientes serán reclutados de la Consulta Externa de Hepatología (enfermos en seguimiento) y de la planta de hospitalización al producirse el alta. Criterios de selección: Pacientes de 18-80 años con cirrosis hepática, diagnosticado mediante biopsia o criterios clínico-analíticos, con ascitis no complicada en tratamiento diurético (al menos 200 mg de Espironolactona y 20 mg de Furosemida al día), estables clínicamente durante al menos 2 semanas antes de la inclusión en el estudio. Es necesario la realización de endoscopia digestiva alta en los últimos 12 meses, ecografía digestiva en los últimos 30 días y control analítico una semana antes de la inclusión en el estudio. MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 9 de 14 Criterios de exclusión: No serán incluidos enfermos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios. Pacientes que hayan recibido albúmina endovenosa por cualquier causa en los 30 días previos a su inclusión en el estudio. Enfermos con episodio de peritonitis bacteriana espontánea (PBE), hemorragia digestiva o disfunción renal en los dos meses previos a la inclusión en el estudio. Hiponatremia mantenida (Na < 128 MEQ/L), descompensación aguda (PBE, HDA, disfunción renal) en los dos meses previos, etilismo activo, portador de TIPS, trasplante hepático, cardiopatía, VIH, infección por VHB y/o VHC no tratada, hepatitis aguda alcohólica grave (IM > 32), hepatocarcinoma e hipersensibilidad o alergia descrita a la albúmina, consideración excepcional del investigador. Criterios de parada del tratamiento con albúmina: -Finalización del periodo de tratamiento (18 meses) -Fallecimiento -Efecto adverso grave atribuibleal tratamiento con albúmina -Trasplante hepático -Necesidad de implantación de TIPS -Diagnóstico de hepatocarcinoma -Negativa del paciente (en cualquier momento) Protocolo del tratamiento con infusión de albúmina humana: La albúmina humana será administrada estrictamente según Ficha Técnica (https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/46964/46964_ft.pdf, última revisión mayo 2020) -Lugar: UTA, hospitalización programada de cada hospital. -Dosis de 40 g de albúmina en infusión venosa continua dos veces a la semana durante las dos primeras semanas y después una vez a la semana, durante 18 meses.. -Antes de la infusión se recogerán constantes vitales: temperatura, tensión arterial, frecuencia cardiaca. Recogida de variables: -A la inclusión: fecha de diagnóstico de la cirrosis, etiología, descompensaciones previas, consumo etílico, ingresos hospitalarios en los dos meses previos, datos analíticos de función hepática y función renal: AST/ALT, GGT/FA, bilirrubina total (y directa), Na, K, PT, albúmina, Col total, Tgl, Fe, Ferritina, transferrina, AFP, urea, creatinia, AP (INR), Child-Pugh, Meld, Meld-Na. Exploración física: estigmas de hepatopatía crónica, tensión arterial, temperatura, frecuencia cardiaca. Cuestionario de calidad de vida (EQ-5D) -Seguimiento: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/46964/46964_ft.pdf MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 10 de 14 Primer mes: bisemanal Posteriormente mensual durante los primeros 6 meses para seguir después con controles cada 3 meses. En cada visita se recogerán datos de exploración física (tensión arterial, frecuencia cardiaca, temperatura), consumo etilico. Control analítico con función hepática y función renal: AST/ALT, GGT/FA, bilirrubina total (y directa), Na, K, PT, albúmina, Col total, Tgl, Fe, Ferritina, transferrina, AFP, urea, creatinina, AP (INR), Child-Pugh, Meld, Meld-Na. Los cambios en dosis de diuréticos serán recogidos y se valorará la dosis total acumulada durante el tiempo de seguimiento. Así mismo se recogerán datos de descompensaciones con necesidad de ingreso hospitalario (causa y diagnóstico), infecciones, encefalopatía, disfunción renal, alteraciones de Na y K. Se realizará control ecografíco cada 3 meses. Los posibles efectos adversos se monitorizarán por cada investigador en cada visita y cada día de infusión de albúmina y serán codificados según the Common Terminology Criteria for Adverse Events vs 4.0. El cuestionario calidad de vida (EQ-5D) se realizará cada en el mes 3,6,12 y 18 meses. Se adjunta: -Consentimiento informado para participación en el estudio -Aprobación por Comité Ético Central y si es necesario de los hospitales participantes -Hoja de recogida de datos para cada paciente y cada visita -Hoja de recogida de eventos adversos -Cuestionario calidad de vida (EQ-5D) NOTAS -A valorar presentar como proyecto de investigación en las convocatorias regionales o nacionales como proyecto independiente en la correspondiente convocatoria del Instituto Carlos III. MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 11 de 14 1.6 PLAN DE TRABAJO Información y reclutamiento de hospitales participantes: 2021-2022 Aprobación por Comité Ético central: 2021 Tiempo de reclutamiento de candidatos al tratamiento: 1 año (2021-2022) Tiempo de tratamiento y seguimiento: 1,5 y 2 años respectivamente (2022-2023) Análisis y publicación de resultados: 2023-2024 1.7 ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN Se valorará que se especifiquen los aspectos éticos que se deben tener en cuenta para realizar el proyecto. Desde punto de vista ético, el presente proyecto está protegido con la correspondiente programación de consentimiento informado para la toma de muestras de sangre, exploración física, recogida de constantes vitales e infusión endovenosa de albúmina humana, así como confidencialidad y protección de datos que exige el ordenamiento y legislación vigente. Este estudio se realizará siguiendo las directrices de la Declaración de Helsinki (Fortaleza 2013) y de las Normas de Buenas Prácticas Clínicas. Los datos de carácter personal se tratarán según el REGLAMENTO (UE 2016/679) DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO DE 27 DE ABRIL DE 2016, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos, y la Ley Orgánica 3/2018de 5 de diciembre de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales. 1.8 PLAN DE DIFUSIÓN Y DIVULGACIÓN Se valorará la calidad del plan de difusión y divulgación de los resultados del proyecto de investigación en forma (publicaciones en revistas científicas, patentes, comunicaciones a congresos, etc.) y lugares (congresos, reuniones, jornadas de divulgación, etc.) Los resultados de los estudios propuestos serán publicados en las revistas de más prestigio en el campo de hepatología y gastroenterología, así como presentados en los correspondientes congresos nacionales e internacionales y en las distintas reuniones anuales de los distintos grupos de trabajo. 2. INVESTIGADOR/A PRINCIPAL Y EQUIPO INVESTIGADOR 2.1 CV DEL/ DE LA INVESTIGADOR/A PRINCIPAL Y DEL EQUIPO INVESTIGADOR MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 12 de 14 2.2 BREVE RESUMEN DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS 3. MEDIOS DISPONIBLES Y PRESUPUESTO SOLICITADO 3.1 MEDIOS Y RECURSOS DISPONIBLES PARA REALIZAR EL PROYECTO Personal: (Justificación y detalle) Diseño base de datos Monitorización y recogida de datos (2 años y medio) (ayuda previsibilementre a aportar por Grifols SA) Albúmina (40 g : Estancia y tratamiento en UTA (coste indirecto) Controles analíticos extraordinarios (fuera de práctica clínica habitual, costes indirectos) TOTAL C 3.3 DATOS DEL PERSONAL SOLICITADO Cumplimentar solo en caso de que se solicite personal. Tipo de personal: Duración del contrato/beca: Horas de dedicación al proyecto: Actividades a realizar en el proyecto: Justificación de la necesidad: 4. APLICABILIDAD DEL PROYECTO PARA EL SISTEMA SANITARIO PÚBLICO ANDALUZ Nombre y apellidos Especialidad Tipo de investigador (IP o IC) Nº años investigan do Nº art. revistas nacionales Nº art. revistas internacionale s Nº Patentes Nº aportaciones Congresos nacionales Nº aportaciones congresos internacionales MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 13 de 14 4.1 IMPACTO CLÍNICO, ASISTENCIAL Y/O DESARROLLO TECNOLÓGICO Se valorarán las expectativas de transferencia de resultados de la investigación a la práctica clínica, a la innovación tecnológica, a la organización, a la gestión de recursos y a los servicios sanitarios o a las políticas de salud, y que se describan los posibles beneficiarios El proyecto tiene una especial relevancia clínica si consigue confirmar los resultados del estudio ANSWER en la práctica clínica real. Las consecuencias pueden ser beneficiosas para el paciente en cuanto a supervivencia e incidencia decomplicaciones relacionadas con la cirrosis y puede inducir cambios significativos en el manejo clínico y terapéutico así como un impacto no desdeñable en los costes derivados de los mismos. 4.2 IMPACTO BIBLIOMÉTRICO Indicar la relevancia del impacto 1 publicación en 1er percenntil y 2 en 2-3 er percentil de revistas científicas de la especialidad (aparato digestivo- hepatología) 4.3 GENERACIÓN DE PATENTES Indicar los posibles resultados susceptibles de ser patentables no aplicable 4.4 ANTECEDENTES DEL INVESTIGADOR/A PRINCIPAL Y DEL EQUIPO INVESTIGADOR EN LA APLICACIÓN DE RESULTADOS DE PROYECTOS ANTERIORES MEMORIA CIENTÍFICO-TÉCNICA Y ECONÓMICA CONSEJERÍA DE SALUD Página 14 de 14 ANEXO
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