14 Budde KS, Barron DS, Fox PT Tartamudeo, fluidez inducida y fluidez natural una serie jerárquica de metanálisis de estimación de probabilidad de activación

Vista previa del material en texto

Brain Lang . Manuscrito del autor; disponible en PMC 2015 1 de diciembre.
Publicado en forma editada final como:
Brain Lang. 2014 dic; 139: 99-107.
Publicado en línea el 12 de noviembre de 2014 doi:  10.1016 / j.bandl.2014.10.002
PMCID: PMC4405378
NIHMSID: NIHMS642185
PMID: 25463820
Tartamudeo, fluidez inducida y fluidez natural: una serie jerárquica de metaanálisis de estimación de probabilidad de activación
Kristin S. Budde , MD, MPH1, 2 Daniel S. Barron , PhD, 1, 3 y Peter T. Fox , MD 1, 4, 5, 6, 7
Información del autor Información de copyright y licencia Descargo de responsabilidad
La versión editada final del editor de este artículo está disponible en Brain Lang
Vea otros artículos en PMC que citan el artículo publicado.
Datos asociados
Materiales complementarios
Ir:
Resumen
La tartamudez del desarrollo es un trastorno del habla probablemente debido a una forma hereditaria de dismielinización del desarrollo que afecta la función del sistema motor del habla. Los patrones de activación cerebral inducidos por el habla en personas que tartamudean (SPW) son anómalos de varias maneras; La coherencia de estos patrones aberrantes es una cuestión de debate en curso. Aquí, presentamos una serie jerárquica de metanálisis basados ​​en coordenadas que abordan este problema. Se realizaron dos niveles de metanálisis en un conjunto de datos de 17 documentos (202 PWS; 167 controles fluidos). Se realizaron cuatro metanálisis a gran escala (nivel superior), dos para cada grupo de sujetos (PWS y controles). Estos análisis confirmaron enérgicamente los efectos regionales previamente postulados como "firmas neuronales de la tartamudez" (Brown 2005) y extendieron esta designación a regiones adicionales. Dos metanálisis de menor escala (nivel inferior) refinaron la interpretación de los análisis a gran escala: 1) diferencias de focalización de contraste entre grupos entre PWS y controles (rasgo de tartamudeo); y 2) un contraste dentro del grupo (solo PWS) de tartamudeo con fluidez inducida (estado de tartamudeo).
Palabras clave: Tartamudeo del desarrollo persistente, neuroimagen funcional, metanálisis, estimación de probabilidad de activación, ALE
Ir:
1. INTRODUCCIÓN
La tartamudez de desarrollo persistente (PDS) es un trastorno del habla que afecta al 1% de los adultos. Aproximadamente el 5% de los niños exhiben tartamudeo del desarrollo, con un inicio típicamente entre dos y cinco años de edad ( Bloodstein, 1995 ). La remisión espontánea durante la infancia es común, con tasas de recuperación estimadas en 40-80%, fenómenos que sugieren tanto una etiología común como mecanismos comunes de recuperación ( Kell et al., 2009 ). Las primeras teorías de la tartamudez adoptaron una amplia gama de marcos conceptuales que incluyen psicodinámica, desequilibrios neuroquímicos y hormonales, y anomalías periféricas nerviosas y musculoesqueléticas. Más recientemente, estudios convergentes de múltiples laboratorios han reunido evidencia convincente de que PDS es heredable (Dworzynski, Remington, Rijsdijk, Howell y Plomin, 2007 ; Kang et al., 2010 ) trastorno del neurodesarrollo, que ciertamente afecta la materia blanca ( Chang, Erickson, Ambrose, Hasegawa-Johnson y Ludlow, 2008 ; Cykowski, Fox, Ingham, Ingham y Robin, 2010 ; Kell et al., 2009 ; Sommer, Koch, Paulus, Weiller y Büchel, 2002 ; Watkins, Smith, Davis y Howell, 2007 ) y posiblemente afecten a la materia gris ( Kell et al., 2009 ). Conjuntamente los informes de Cykowski (et al., 2010) y Kang (et al., 2010)apuntan fuertemente a una forma leve de dismielinización del desarrollo (probablemente un trastorno de almacenamiento lisosómico), con una participación predominante de los tractos frontales izquierdos de la sustancia blanca, al menos en individuos sintomáticos. La tartamudez del desarrollo, entonces, se conceptualiza mejor como un síndrome de desconexión del desarrollo en el que varios componentes del sistema de producción del habla están conectados de manera aberrante y tienen una comunicación interregional deteriorada que conduce al complejo de síntomas denominado "tartamudeo".
La literatura de neuroimagen funcional en personas que tartamudean (PWS) respalda la formulación etiológica anterior en que ha informado repetidamente patrones de activación inducidos por tareas anormales durante las tareas del habla en adultos que tartamudean en comparación con sujetos de control normalmente fluidos. Como es la norma para la investigación de neuroimagen humana, la gran mayoría de los estudios de neuroimagen funcional en PWS han aplicado métodos de promedio entre sujetos e informaron sus hallazgos como coordenadas de activación en un espacio estandarizado. La adopción casi universal de este estándar de análisis e informes ha fomentado el desarrollo y la aplicación de métodos de metanálisis basados ​​en coordenadas ( Fox, Lancaster, Laird y Eickhoff, 2014 ), que calculan las estimaciones de probabilidad de activación (ALE; ( Turkeltaub, Eden, Jones y Zeffiro, 2002)) a través de grupos de publicaciones conceptualmente relacionados. En PDS, Brown (et al., 2005) aplicaron estos métodos para identificar anormalidades de activación funcional asociadas con la tartamudez. En este metaanálisis, Brown informó varias "firmas neuronales de tartamudeo", incluida la activación de la corteza premotora inferior derecha (opérculo e ínsula) y el cerebelo y la activación de la corteza auditiva ( Brown, Ingham, Ingham, Laird y Fox, 2005 ) Estos fueron interpretados como endosando una "copia de referencia" como una explicación explicativa. Las 'firmas neurales' de Brown de la tartamudez son ampliamente citadas y han sido replicadas en documentos posteriores ( Chang, Kenney, Loucks y Ludlow, 2009 ; Lu et al., 2009 ). Sin embargo,Ingham (et al., 2012) y Wymbs (et al., 2013) han cuestionado específicamente las "firmas neuronales de la tartamudez" informadas por Brown y sus colegas y, en general, han argumentado a favor de un enfoque de estudio de caso y en contra de la enfoque tradicional grupal como la estrategia más adecuada para futuras investigaciones ( RJ Ingham, Grafton, Bothe e Ingham, 2012 ; Wymbs, Ingham, Ingham, Paolini y Grafton, 2013 ). Aplicando su estrategia propuesta, Wymbs (et al, 2013)estudió a cuatro adultos con PDS, tomando imágenes de cada sujeto en cuatro ocasiones separadas y llegó a la conclusión de que "los PWS individuales pueden usar diferentes regiones neuronales durante la tartamudez manifiesta, tal vez en respuesta a diferentes anomalías neuroanatómicas". En los nueve años transcurridos desde el metanálisis inicial de Brown del habla tartamudeada, la literatura de neuroimagen funcional PDS ha crecido considerablemente tanto en tamaño como en diversidad. Al mismo tiempo, los métodos para el metanálisis basado en coordenadas han evolucionado, logrando un mayor rigor y poder estadísticos ( Eickhoff, Bzdok, Laird, Kurth y Fox, 2012) La controversia emergente con respecto a esta hipótesis sugiere la necesidad de volver a abordar la hipótesis de las "firmas neuronales" utilizando datos adicionales y métodos más avanzados y abordar el papel de los métodos de media grupal para la futura investigación de la tartamudez.
La evolución del software de mapeo paramétrico estadístico (SPM) está en curso, con mejoras progresivas tanto en los métodos de normalización espacial como en los análisis estadísticos. Con respecto a la neuroimagen en PDS, estas mejoras metodológicas han fomentado una diversidad de diseño experimental y estrategias de análisis. En particular, ha habido un cambio de los análisis puramente dentro del grupo (SPM creados para cada grupo de sujetos de forma independiente; por ejemplo, ( Braun, 1997 ; Fox, 1996) al análisis entre grupos (SPM que contrastan directamente PWS y controles; por ejemplo, ( De Nil, Kroll, Lafaille y Houle, 2003 ; Neumann et al., 2003) En términos generales, los contrastes dentro del grupo (por ejemplo, la tartamudez frente a la fluidez inducida) caracterizan la tartamudez como un estado, mientras que los contrastes entre grupos (por ejemplo,la fluidez inducida frente a la fluidez natural) caracterizan la tartamudez como un rasgo. El alcance adicional de los diseños experimentales ahora disponibles ofrece oportunidades de metanálisis que no están disponibles para Brown y sus colegas.
El presente estudio tenía la intención de lograr dos objetivos. Primero, buscamos volver a probar el análisis de "firmas neuronales" de Brown, utilizando un conjunto de datos más grande y métodos metaanalíticos más avanzados. Presumimos que, contrariamente a los argumentos de Ingham (et al., 2012) y Wymbs (et al., 2013)- replicaríamos los hallazgos originales de Brown y los extenderíamos a regiones a menudo reportadas en la literatura de PDS que no fueron identificadas previamente como "firmas neuronales" potenciales de tartamudeo. La AME y las regiones subcorticales, por ejemplo, serían candidatos probables para la detección utilizando más datos y métodos mejorados. En segundo lugar, buscamos determinar si, aprovechando la disponibilidad de los análisis SPM dentro del grupo y entre los grupos, pudimos identificar patrones que distinguirían el estado de tartamudeo (fluidez inducida contrastante con disfluencia en PWS) del rasgo de tartamudeo (contraste PWS con controles), una distinción explorada anteriormente (Fox, 2000).
Ir:
2. MÉTODOS
Todos los métodos aplicados aquí implican un metanálisis de estimación de probabilidad de activación (ALE) del formato de coordenadas, resultados tabulares de artículos publicados en revistas revisadas por pares que informan estudios de neuroimagen de activación funcional en adultos con PDS y controles fluidos. Los métodos para la recuperación, el filtrado de calidad, el análisis estadístico y el diseño experimental de una serie jerárquica de metanálisis se describen a continuación.
2.1. Búsqueda en Internet y filtros de inclusión
Una búsqueda en pubmed.gov (26.Nov.2013) cubriendo “tartamudeo” Y [“fMRI” O “PET”] arrojó 109 artículos, incluidos Brown et al. (2005) metaanálisis y su conjunto de datos de 8 documentos. Los criterios de inclusión originales (coordenadas informadas, imágenes del cerebro completo y habla abierta) ( Brown et al., 2005 ) se aplicaron a esta lista. Se agregó un criterio adicional, 'resultados informados en términos de contrastes univariados', para abordar los nuevos tipos de análisis que actualmente no son susceptibles de metanálisis ALE (por ejemplo, 'extracción de características' en ( Lu et al., 2009)). Colectivamente, estos criterios de selección eliminaron 92 artículos, dejando 17 artículos elegibles para análisis. Se revisaron las bibliografías de todos los artículos que cumplían los criterios de inclusión, pero no se encontraron documentos calificativos adicionales. El conjunto de datos resultante (tabla 1) fue lo suficientemente grande como para admitir análisis a gran escala que abordan las hipótesis de las firmas neurales, así como subanálisis dirigidos al rasgo de tartamudeo y al estado de tartamudeo (a continuación). Sin embargo, las limitaciones estaban presentes. Muy pocos estudios (menos de 5) estaban disponibles para realizar metanálisis suficientemente potentes en estudios que abordan niños, género, mano, efectos de la terapia del habla u otras tareas que no sean la lectura abierta.
tabla 1
Selección de papel
	Referencia
	Modalidad
	PWS
	CTL
	Género
	Tarea vocal
	Controlar
	Fluidez
	Contrastes grupales
	Fox 1996
	MASCOTA
	10
	10
	METRO
	Lectura de párrafo
	Descanso
	si
	-
	Braun 1997
	MASCOTA
	18 años
	20
	M / F
	Narrativa espontánea + construcción de oraciones
Correlaciones con disfluencia
	Control de la orolaringe
	si
	-
	Fox 2000
	MASCOTA
	10
	10
	METRO
	Correcciones con tasa de tartamudeo
	
	si
	-
	De Nil 2000
	MASCOTA
	10
	10
	METRO
	Lectura de palabras
	Lectura en silencio
	-
	PWS> CTL, CTL> PWS
	De Nil 2003
	MASCOTA
	13
	10
	METRO
	Lectura de palabras
	Línea de base visual
	-
	-
	Neumann 2003
	fMRI
	dieciséis
	dieciséis
	METRO
	Lectura de oraciones
	Línea de base visual
	-
	PWS> CTL, CTL> PWS
	Preibisch 2003
	fMRI
	dieciséis
	dieciséis
	METRO
	Lectura de oraciones
	Línea de base visual
	-
	PWS> CTL, CTL> PWS
	Ingham 2004
	MASCOTA
	10
	10
	F
	Correlaciones con tasa de tartamudeo
	
	si
	-
	
	Ingham 2000
	MASCOTA
	4 4
	4 4
	METRO
	Lectura de párrafo
	Descanso
	si
	-
	Neumann 2005
	fMRI
	9
	0 0
	METRO
	Lectura de oraciones
	Línea de base visual
	-
	-
	De Nil 2008
	fMRI
	15
	15
	METRO
	Lectura de palabras
	Escuchando
	si
	PWS> CTL, CTL> PWS
	Giraud 2008
	fMRI
	dieciséis
	0 0
	METRO
	Lectura de oraciones
Correlaciones con severidad del tartamudeo
	Línea de base visual
	-
	-
	Watkins 2008
	fMRI
	12
	10
	M / F
	Lectura de oraciones
	Línea de base visual
	-
	PWS> CTL, CTL> PWS
	Chang 2009
	fMRI
	20
	20
	M / F
	Repetición de palabras
	Escuchando
	-
	PWS> CTL, CTL> PWS
	Kell 2009
	fMRI
	13
	13
	METRO
	Lectura de oraciones
Correlaciones con severidad del tartamudeo
	Lectura en silencio
	-
	PWS> CTL, CTL> PWS
	Toyomura 2011
	fMRI
	12
	12
	M / F
	Lectura de oraciones
	Descanso
	si
	PWS> CTL
	Ingham 2012
	MASCOTA
	18 años
	12
	METRO
	Lectura de oraciones,
correlaciones de monólogo con tasa de tartamudeo
	Descanso
	-
	PWS> CTL, CTL> PWS
Abrir en una ventana separada
Los primeros 8 artículos fueron incluidos en Brown et al. (2005) ; otros fueron identificados por nuestra búsqueda en la literatura. Todos los artículos se incluyeron en los metanálisis a gran escala. Los documentos que informan la inducción de fluidez ('Fluidez') se incluyeron en el metanálisis dentro del grupo (ver Métodos). Los trabajos que informaron los contrastes grupales se incluyeron en el metanálisis entre grupos. Abreviaturas: PWS = personas que tartamudean; CTL = control.
2.2 Métodos de análisis de estimación de probabilidad de activación (ALE)
El algoritmo ALE fue introducido por Turkeltaub (et al., 2002) y ha evolucionado con el tiempo para abordar limitaciones específicas, muchas de las cuales fueron identificadas y reconocidas en ese momento. Laird ( Laird et al., 2005 ) proporcionó una corrección de la tasa de descubrimiento falso (FDR) para comparaciones múltiples y un método para contrastes estadísticos de ALE a ALE. (Esta fue la versión ALE aplicada por Brown et al., 2005 ). Eickhoff ( Eickhoff et al., 2009 ) introdujo estimaciones empíricas de la variabilidad espacial entre sujetos y entre plantillas (una modificación del volumen funcional que modela la construcción de probabilidad espacial; ( Fox et al., 1999 ; 2001) en lugar del filtrado gaussiano seleccionado por el usuario. Este artículo también modificó la prueba de permutación para la agrupación por encima del azar entre experimentos en un espacio anatómicamente restringido (solo materia gris), una transición de inferencia de efectos fijos a efectos aleatorios. Turkeltaub ( Turkeltaub et al., 2011 ) agregó correcciones para un número variable de focos por experimento y experimentos por papel, para evitar la ponderación indebida de los mapas ALE por experimentos individuales (por ejemplo, con un gran número de focos) o documentos individuales (por ejemplo, con múltiples experimentos similares ) Cada una de estas mejoras aumentó el rigor estadístico y la especificidad de ALE y, por lo tanto, de los análisis aquí presentados.
Todos los análisis se realizaron en GingerALE 2.3 (brainmap.org/ale/index.html) con un umbral de nivel de grupo de p <0.05 y una corrección de comparación múltiple FDR de p <0.05). Las imágenes ALE producidas en los pasos anteriores se agruparon y se dividieron aleatoriamente en 2 grupos 10,000 veces para crear una distribución nula, lo que permite pruebas estadísticas posteriores para determinar la diferencia en los puntajes ALE entre los dos grupos (análisis de contraste ALE a ALE). Las puntuaciones ALE resultantes se probaron contra una hipótesis nula en cada vóxel para producir una imagen de valor p en vóxel. Esta imagen se trilló con un FDR de p <0.05 y un tamaño de conglomerado mínimo de 100 mm3
2.3. Estrategia de diseño jerárquico experimental
Los diseños jerárquicos a menudo se aplican con el metanálisisALE. Los análisis a gran escala (nivel superior) se realizan primero, agrupando los conjuntos de documentos más grandes posibles que se pueden agrupar significativamente para demostrar los efectos principales. Luego se realizan a pequeña escala (nivel inferior) para refinar los resultados y guiar la interpretación de los conjuntos de datos más grandes ( Fox, Parsons y Lancaster, 1998) Aquí se aplicó un diseño jerárquico para demostrar los principales efectos de la tartamudez (los análisis a gran escala) y también para demostrar las diferencias en el estado de tartamudeo y el rasgo de la tartamudez (los análisis a pequeña escala). A continuación, el término "experimento" se refiere a un contraste estadístico único que produjo una lista publicada de coordenadas. Las publicaciones típicamente reportan múltiples experimentos, a menudo con contrastes condicionales similares (pero no idénticos).
2.3.1 Análisis a gran escala (nivel superior): conjuntos de datos completos y restringidos
Se realizaron cuatro metanálisis a gran escala, dos para cada grupo de sujetos (PWS y controles). Los metanálisis a gran escala están efectivamente libres de sesgos de selección y tienen el mayor poder estadístico, aunque los resultados pueden ser difíciles de interpretar. Los cuatro metanálisis de primer nivel agruparon todos los documentos disponibles (n = 17), de manera similar a Brown (et al., 2005) .
Dos metaanálisis (uno por grupo) utilizaron conjuntos de datos "integrales", en los que se incluyeron todos los experimentos disponibles de todos los documentos, incluso si hubo múltiples experimentos similares incluidos en publicaciones individuales. Tenga en cuenta que algunos documentos informan múltiples experimentos del mismo grupo de sujetos dentro de un solo documento, lo que pesará indebidamente un solo grupo de sujetos. Las mejoras recientes de los algoritmos ALE ( Turkeltaub et al., 2011 ) incluyen correcciones para múltiples experimentos por trabajo, lo que hace que este análisis sea menos "no selectivo" de lo que parece. Este metanálisis incluyó 845 focos de 202 PWS y 359 focos 167 controles fluidos.
Dos metaanálisis utilizaron conjuntos de datos "restringidos", en los que solo se incluyó un experimento por grupo de sujetos por trabajo, una técnica para equilibrar la contribución de los trabajos individuales. Este tipo de filtrado de selección fue aplicado por Brown et al., 2005 . Es una forma "manual" de la corrección desarrollada más tarde por Turkeltaub (et al., 2011) . En los metanálisis de conjuntos de datos restringidos, utilizamos contrastes de tarea menos descanso siempre que sea posible, ya que generalmente proporcionan la mayor relación señal / ruido. En los artículos que informaron solo contrastes grupales (p. Ej. ( Preibisch et al., 2003 )), incluimos el experimento PDS> Controles (tabla de datos) en el grupo PWS y el experimento Controles> PWS en el grupo controles. Siempre que se usó inducción de fluidez (por ejemplo, Fox et al., 2000reportaron disfluencia y fluidez inducida en el mismo grupo de PWS), incluimos la condición experimental sin inducción de fluidez, considerando que esos resultados son más representativos de la tartamudez nativa. Y como lo describen Brown et al. (2005) , utilizamos correlatos positivos con tartamudeo o tasa de sílabas cuando esos eran los únicos contrastes disponibles. Este análisis a gran escala incluyó 209 focos de 202 sujetos con PDS y 103 focos de 167 sujetos de control.
Los mapas ALE resultantes de estos análisis (tanto "integrales" como "restringidos") se compararon posteriormente mediante análisis de contraste entre grupos (a continuación, Figura 1)
Figura 1
Metanálisis a gran escala, (A) Completo y (B) Refinado
La sección superior (A) muestra áreas de activación consistente para PDS (rojo) y controles (azul) en metanálisis 'integrales' dentro del grupo, con áreas de superposición en agua (Cf. Tabla complementaria 2 para ubicaciones xyz y etiquetas anatómicas) ) La sección inferior (B) muestra áreas de activación consistente para PDS (rojo) y controles (azul) en los metanálisis 'refinados' dentro del grupo, con áreas de superposición en agua (ver Tabla 2 suplementaria para ubicaciones xyz y etiquetas anatómicas Todas las activaciones se superponen en el atlas MNI152; los números de corte hacen referencia al espacio MNI152.
2.3.2 Rasgo de tartamudeo: contraste entre grupos de PWS versus controles
Nuestro análisis de contraste grupal (es decir, PWS> Controles o Controles> PWS según lo informado por los autores) exploró las diferencias de activación grupales entre PWS y los controles. El análisis PWS> Controls incluyó 86 focos de 9 experimentos de 9 artículos y 113 sujetos; El análisis Controles> PDS incluyó 35 focos de 8 experimentos de 8 artículos y 101 sujetos. Toyomura y col. (2011) solo informaron resultados para PDS> control y solo se incluyeron en el primer análisis. Estos análisis incluyeron fluidez tanto tartamudeada como inducida. Los dos mapas ALE resultantes de estos análisis se compararon posteriormente utilizando un análisis de contraste (a continuación,Figura 2A)
Figura 2
Subanálisis dirigidos, (A) entre grupos y (B) dentro del grupo
Los cortes de la sección izquierda (A) muestran áreas de activación consistente en el metanálisis entre grupos (PDS vs. Controles). Los PDS se muestran en rojo, los controles en azul. El gráfico de lateralidad muestra la producción del habla lateralizada a la derecha en PDS en comparación con los controles (véase la Tabla complementaria 3 para coordenadas xyz y etiquetas anatómicas). Todas las activaciones se superponen en el atlas MNI152; los números de corte hacen referencia al espacio MNI152. Los cortes de la sección derecha (B) muestran áreas de activación constante durante el discurso disluente (rojo) y fluido (azul) en el metanálisis dentro del grupo (cf. Tabla complementaria 4para ubicaciones xyz y etiquetas anatómicas). Las áreas que retuvieron significación en el análisis de contraste se muestran para PDS (naranja) y controles (aqua). El gráfico de lateralidad muestra el análisis de contraste, con activaciones frontales y cerebelosas durante la disfluencia (rojo) y activaciones temporoparietales durante la fluidez (azul). Nota: los resultados del análisis de contraste (es decir, naranja y aguamarina) no se muestran en la gráfica de lateralidad. Todas las activaciones se superponen en el atlas MNI152; los números de corte hacen referencia al espacio MNI152. Abreviaturas: Sup = superior; RFO = opérculo frontal derecho; Medio = medio.
2.3.3 Estado de tartamudeo: contraste dentro del grupo de tartamudeo versus fluidez inducida
Nuestro análisis dentro del grupo comparó la fluidez inducida con la disfluencia en la población de PDS. Las activaciones durante la fluidez inducida fueron de 142 focos de 8 artículos y 89 sujetos; Las activaciones durante la disfluencia (tartamudeo) sumaron 119 focos de 7 artículos y 77 sujetos. Los experimentos se extrajeron de los mismos documentos, excepto Toyomura et al. (2011) , que solo contribuyó a los resultados 'fluidos'. Los dos mapas ALE resultantes de estos análisis se compararon posteriormente utilizando un análisis de contraste (a continuación,Figura 2B)
Ir:
3. RESULTADOS
Los metanálisis ALE se realizaron jerárquicamente en dos niveles: a gran escala y a pequeña escala. Los análisis a gran escala (nivel superior) agruparon los conjuntos de documentos más grandes posibles que podrían agruparse significativamente. Estos estaban destinados a volver a probar las "firmas neuronales de tartamudeo" postuladas anteriormente ( Brown et al., 2005 ). Los análisis a menor escala (nivel inferior) tenían por objeto guiar la interpretación de los efectos observados en los análisis más completos y, más específicamente, distinguir los patrones de activación que caracterizan la tartamudez como un rasgo neurofisiológico del tartamudeo como estado.
3.1 Análisis a gran escala
Se realizaron dos tipos de análisis a gran escala ("exhaustivo" y "restringido") en el conjunto de datos de 17 documentos,compuesto por Brown et al. (2005) conjunto de datos más documentos identificados por nuestra búsqueda bibliográfica. El análisis exhaustivo del PDS reveló 18 áreas de convergencia estadísticamente significativa entre los experimentos, la más grande en la circunvolución temporal superior derecha, el núcleo rojo izquierdo y el mesencéfalo, y el lóbulo frontal bilateral, el lóbulo parietal y el cerebelo. El análisis 'exhaustivo' de los controles reveló 34 áreas de convergencia estadísticamente significativa entre los experimentos, la más grande en el declive derecho (vermis), el giro precentral izquierdo y el giro temporal superior bilateral. (verFigura 1y tabla complementaria 2 ). El análisis de contraste PDS> Controls resultante reveló 10 áreas de convergencia estadísticamente significativa en la ínsula derecha, la circunvolución temporal superior izquierda y los lóbulos frontales bilaterales. El análisis de contraste Controles> PDS reveló 6 áreas de convergencia estadísticamente significativa en la circunvolución temporal superior izquierda y precentral izquierda. Estas áreas de activación fueron mucho más pequeñas en tamaño que las detectadas en el análisis PDS> Controles (las más grandes fueron 408 y 3360 vóxeles, respectivamente). Se detectaron catorce áreas de convergencia entre PDS y controles, la más grande en la circunvolución precentral izquierda y la circunvolución temporal superior bilateral, y la disminución bilateral.
El análisis de conjunto de datos restringido de PDS arrojó 14 áreas de convergencia estadísticamente significativa entre los experimentos, la mayor de las cuales fue en la AME derecha, circunvolución precentral bilateral y ínsula derecha. El análisis restringido del conjunto de datos de los controles identificó 13 áreas de convergencia estadísticamente significativa entre los experimentos, incluyendo nuevamente activaciones en circunvoluciones bilaterales precentrales y temporales superiores y en el núcleo rojo izquierdo. Un análisis de contraste grupal de estos dos análisis restringidos arrojó 8 áreas de activación reportadas de manera más consistente en PDS que en controles (ínsula derecha, SMA y cerebelo, y circunvolución precentral bilateral) y 2 áreas de activación reportadas de manera más consistente en controles que en PDS: corteza auditiva izquierda y giro precentral izquierdo. No se devolvieron áreas convergentes en el análisis restringido.Figura 1y tabla complementaria 2 .
3.2 Análisis de rasgos tartamudos
Las diferencias entre grupos se investigaron con metanálisis de contrastes informados por el autor (es decir, controles> PDS y PDS> controles). Los controles PDS> devolvieron 7 áreas de convergencia estadísticamente significativa entre los experimentos: una activación en el área motora cingulada izquierda y múltiples activaciones del lado derecho en la ínsula, AME, circunvolución prefrontal y frontal media. Los controles> PDS revelaron 2 áreas de convergencia estadísticamente significativas entre los experimentos: lóbulo temporal medio izquierdo y núcleo rojo izquierdo. No se devolvieron áreas convergentes. Los resultados se resumen enFigura 2Ay tabla complementaria 3 .
3.3 Análisis de estado de tartamudeo
Se utilizó un metanálisis dentro del grupo (es decir, dentro del PDS) para investigar las diferencias de red entre la disluencia del habla y la fluidez inducida. El análisis de disfluencia reveló 10 áreas de convergencia estadísticamente significativa entre experimentos, en circunvolución precentral bilateral, circunvolución frontal inferior derecha y medial, y el culmen izquierdo, declive, tubérculo y declive derecho (todas las áreas del vermis cerebeloso). El análisis de fluidez inducida reveló 8 áreas de convergencia estadísticamente significativa entre experimentos, la más grande en la circunvolución temporal transversal derecha y la circunvolución temporal superior bilateral. El análisis de contraste de estos resultados reveló 5 áreas de convergencia estadísticamente significativa entre los experimentos durante la fluidez, en circunvolución bilateral superior y temporal media. Se informaron nueve áreas de convergencia estadísticamente significativa entre los experimentos durante condiciones de disfluencia, en las circunvoluciones frontal inferior derecha y frontal medial izquierda, circunvolución postcentral derecha y precentral izquierda, circunvolución lingual izquierda y vermis cerebeloso bilateral (piramides izquierdo y declive bilateral). No se devolvieron áreas convergentes. Los resultados se resumen enFigura 2By tabla complementaria 4 .
Ir:
4. DISCUSIÓN
A través de una serie jerárquica de metanálisis basados ​​en coordenadas, las "firmas neuronales de tartamudeo" previamente informadas ( Brown et al., 2005 ) se confirmaron de manera sólida, se extendieron a regiones previamente no identificadas (p. Ej., AME) y se refinaron mediante subanálisis.
Se realizaron dos niveles de metanálisis. El nivel superior de metanálisis utilizó todos los conjuntos de datos posibles (17 documentos) para realizar dos metanálisis por grupo (dos en PWS; dos en controles), que diferían en el número de experimentos permitidos por documento (exhaustivo y restringido) . Los metanálisis de primer nivel replicaron las regiones de "firma neuronal" y ampliaron esta designación a regiones adicionales, especialmente la SMA. El segundo nivel de metanálisis utilizó submuestras de este conjunto de datos más amplio para caracterizar los efectos del rasgo de tartamudeo (contrastes entre grupos de PWS con controles) y los efectos de estado entre tartamudos (contrastes de disluencia dentro del grupo con fluidez inducida en PWS). Estos subanálisis brindan una guía interpretativa frente a la firma neuronal de la tartamudez informada por Brown (et al., 2005) y replicado aquí
4.1 Hallazgos cerebelosos
El vermis cerebeloso sobre la activación fue una de las 'firmas neuronales de la tartamudez' de Brown ( Brown et al., 2005 ). Nuestra gran escala ( integral y restringida) analiza las activaciones cerebelosas reportadas en ambos controles y PDS, con 5 áreas de superposición entre los 2 grupos. No se informaron activaciones cerebelosas en el metanálisis entre grupos, lo que sugiere nuevamente que las activaciones fueron similares en los controles y PDS. El subanálisis dentro del grupo (fluido-disfluente) reveló actividad cerebelosa lateralizada a la izquierda (3/4 áreas de activación) durante las condiciones de flujo, sin ninguna activación correspondiente durante la fluidez. Dado que las activaciones cerebelosas no variaron significativamente entre PDS y controles entre los estudios, podemos concluir que las activaciones vermales son importantes para la producción del habla, en general. Podemos inferir aún más que las activaciones cerebelosas del hemisferio izquierdo inusualmente grandes están relacionadas con la producción de habla disfluente en PDS.Brown et al., 2005 ) - al cerebelo. Clasificaremos las sobreactivaciones del vermis cerebeloso izquierdo, entonces, en relación con un estado disluente.
4.2 Hallazgos de la corteza cerebral
La ausencia bilateral de activación auditiva también fue informada por Brown et al. (2005) como una 'firma neuronal' de la tartamudez ( Brown et al., 2005) En nuestro estudio, los análisis a gran escala revelaron activaciones temporales bilaterales extensas en ambos grupos; Las activaciones en PDS se superponen y se extienden más allá de las reportadas en los controles. Sin embargo, las diferencias surgieron en los subanálisis: las activaciones auditivas izquierdas (giro temporal superior) fueron mayores en los controles que en PDS, pero las activaciones bilaterales de la corteza auditiva fueron mayores durante la fluidez que la disfluencia, especialmente a la derecha. No hubo activaciones de la corteza auditiva durante la disfluencia. La ausencia de activación de la corteza auditiva izquierda (en comparación con los controles) indicó un rasgo de tartamudeo, y la ausencia de activación de la corteza auditiva derecha indicó un estado de disfunción. Una ausenciabilateral de activación, según lo informado por Brown et al. (2005), sugeriría disfluencia (activación disminuida derecha) en alguien con un rasgo tartamudo (activación disminuida izquierda).
La actividad en el opérculo frontal derecho (RFO) / ínsula anterior derecha fue la última 'firma neural de la tartamudez' informada por Brown et al (2005) . En nuestro análisis a gran escala, las activaciones de RFO / aislamiento fueron exclusivas de PWS. El análisis entre grupos informó las activaciones de RFO / ínsula en PDS pero no los controles, y el análisis dentro del grupo ( inducida por la fluidez-menos-disfluencia ) informó las activaciones de RFO / ínsula solo durante la disfluencia. Este hallazgo está en aparente contraste con estudios previos que informaron una correlación negativa entre la actividad de RFO y la severidad de la tartamudez ( Kell et al., 2009 ; Preibisch et al., 2003) y concluyó que la activación de RFO se asoció con fluidez. Dado que los documentos que informan un papel compensatorio para la RFO no utilizaron técnicas de mejora de la fluidez, es posible que esta área no se movilice por las señales de sincronización externas proporcionadas por la lectura de coros o el ritmo del habla, los métodos utilizados por la mayoría de los estudios que analizamos. Además, los patrones de activación son inconsistentes en las diferentes técnicas de mejora de la fluidez ( Toyomura, Fujii y Kuriki, 2011), lo que sugiere que la fluidez se puede lograr por varias rutas. Una interpretación de estos resultados aparentemente discordantes es que la ínsula está involucrada en la fluidez natural ("endógena"), pero no en el habla fluida producida por la inducción de fluidez. Esto podría explicar por qué estuvo activo en nuestro análisis 'Disfluente' (o técnicas de mejora de la ausencia de fluidez), pero no en nuestro análisis 'Fluido'. La diferencia entre la fluidez natural y la fluidez 'inducida' no se ha investigado, hasta donde sabemos, con estudios de neuroimagen, pero es una vía intrigante para futuras investigaciones. Las activaciones de la ínsula, entonces, indican un rasgo de tartamudeo, pero pueden o no indicar un estado disluente.
El área motora suplementaria (SMA) se activa de manera confiable mediante la producción del habla ( Sörös et al., 2006 ), y nuestro análisis a gran escala mostró activaciones tanto en los controles como en PWS. El contraste entre grupos arrojó activaciones de PDS en el pre-SMA derecho, un área conectada con áreas prefrontales en primates ( Picard y Strick, 2001 ) e involucrado en movimientos generados internamente en estudios de tareas de fMRI de humanos ( Nachev, Kennard y Husain, 2008 ). El contraste dentro del grupo (fluido-disfluente) mostró activaciones bilaterales de AME durante la disfluencia, un área que se ha demostrado que está conectada con las cortezas motoras bilaterales en los estudios de TMS ( Narayana et al., 2012) Del análisis a gran escala podemos concluir que la actividad de SMA es importante para la producción del habla tanto en PDS como en controles. El pre-SMA, más activo en PDS que los controles, puede estar relacionado con el defecto de generación de movimiento interno descrito por Alm (2004) . Es probable que la AME esté relacionada con la producción real de discurso disluente, por lo que estuvo activo durante la disluencia, no la fluidez. La actividad de la AME indica tanto el rasgo de tartamudeo como el estado disluente. La AME está conectada con los ganglios basales en primates no humanos ( Nachev et al., 2008 ), lo que sugiere que las anormalidades de la red que involucran estas regiones probablemente se extiendan a las regiones subcorticales.
4.3 Hallazgos cerebrales de la subcorteza
Las activaciones subcorticales en PDS a menudo se informan ( Giraud et al., 2008 ), pero son poco concordantes espacialmente. El aumento de la actividad del putamen se ha correlacionado con la tasa de tartamudeo ( Braun, 1997 ), y el aumento de la actividad caudada se ha asociado con la severidad del tartamudeo ( Giraud et al., 2008 ). Se han reportado aumentos bilaterales en la actividad del mesencéfalo ( Watkins et al., 2007 ), así como una mayor actividad del globo pálido izquierdo ( RJ Ingham et al., 2012) Nuestro análisis 'integral' detectó activaciones subcorticales en PDS en el claustrum izquierdo, globo pálido, núcleo dorsal medial, sustancia negra / núcleo rojo y pulvinar derecho. En los controles, las únicas activaciones subcorticales reportadas fueron en el núcleo rojo izquierdo y el caudado derecho. El análisis 'refinado' detectó activaciones subcorticales solo en controles, en un área que abarca el núcleo rojo izquierdo y la sustancia negra. El análisis entre grupos informó mayores activaciones en el núcleo rojo izquierdo de los controles, y no se informaron activaciones subcorticales en el análisis dentro del grupo (fluido-disluente). Estos resultados sugieren un área de disminución de la actividad del núcleo rojo en el PDS en relación con los controles, y sobreactivaciones difusas del cerebro medio izquierdo menos concordantes en el PDS. Los resultados del análisis 'refinado', que incluyen la sustancia negra izquierda, sugieren que las anormalidades del PDS en la función de la sustancia negra pueden ser consistentes entre los estudios. Remitimos al lector a Alm (Alm, 2004 ) por una excelente revisión del papel de los ganglios basales en la patología del PDS. Centraremos nuestra discusión en el núcleo rojo, un área no discutida previamente (hasta donde sabemos) con respecto a la fisiopatología del PDS.
Aunque el núcleo rojo no se ha discutido extensamente en informes anteriores, los resultados de este metanálisis no serían posibles si varios documentos no hubieran informado las activaciones del núcleo rojo. Estas activaciones pueden haber sido eclipsadas por activaciones corticales más grandes, lo que refuerza la importancia de los métodos estadísticamente rigurosos para determinar la convergencia entre los documentos. El núcleo rojo ha sido implicado en la producción normal del habla por los estudios de resonancia magnética funcional ( Sörös et al., 2006 ), se ha informado de tartamudeo después del infarto caudal del mesencéfalo ( Karakis, Ellenstein, Rosello y Romero, 2009 ), y se detecta una mayor actividad del núcleo rojo. dos años después del inicio de la terapia del habla a largo plazo ( Neumann et al., 2005) Los estudios de primates han identificado el núcleo rojo como una parte importante de las redes fronto-cerebelosas, que transportan aferentes (principalmente motores) desde la corteza motora, la corteza premotora y la AME hasta el cerebelo ( Schmahmann, 1996 ). Los estudios funcionales han demostrado la conectividad entre el núcleo rojo y el cerebelo, el tálamo y (a través de la corteza motora primaria) a la AME, la circunvolución cingulada y la circunvolución temporal superior ( Sörös et al., 2006 ), todas las áreas previamente implicadas en PDS ( Brown et al. ., 2005 ; RJ Ingham et al., 2012 ). Los estudios en estado de reposo han informado de coactivaciones del núcleo rojo con regiones temporales ( Nioche, Cabanis y Habas, 2008), áreas implicadas en la fluidez en nuestro contraste dentro del grupo. En estos análisis no está claro si la disminución de la actividad del núcleo rojo en comparación con los controles representa un defecto primario o una consecuencia de la compensación de por vida por un defecto primario diferente (tal vez en los ganglios basales ( Alm, 2004 )). Lo que está claro es que la actividad del núcleo rojo está comprometida por la producción fluida del habla.
Proponemos un conjunto revisado de patrones de activación que caracterizan el "rasgo de tartamudeo" y el "estado disluente": los indicadores de "rasgo de tartamudeo" (en relación con los controles) incluyeron (1) aumento de las activaciones de la ínsula derecha / RFO, (2) aumento de las activaciones de SMA y ( 3) disminución de las activaciones de la corteza auditiva izquierda, y (4) disminución de las activaciones del núcleo rojo izquierdo. Los indicadoresde "estado disfluente" incluyeron (1) aumento de las activaciones del vermis cerebeloso izquierdo, (2) aumento de las activaciones de AME, (3) disminución de las activaciones de la corteza auditiva derecha.
4.4 Implicaciones estratégicas y direcciones futuras
Los hallazgos informados aquí confirman y extienden fuertemente las "firmas neuronales de la tartamudez" informadas por primera vez por Brown (et al., 2005) utilizando un conjunto de datos más grande y métodos meta-analíticos estadísticamente más rigurosos. Esto plantea dos preguntas. Primero, ¿cómo debemos responder a la documentación clara de la variabilidad individual en PWS ( Wymbs et al., 2013 ) y las recomendaciones estratégicas para cambiar nuestro enfoque colectivo del mapeo de la media grupal (en la que se basa el metanálisis) al por sujeto mapeo ( Ingham et al., 2012 ; Wymbs et al., 2013 )? En segundo lugar, ¿qué papel deberían desempeñar los metanálisis aquí informados y, de manera más general, los métodos metaanalíticos jugar en el futuro de la investigación sobre la tartamudez del desarrollo?
4.4.1 Variabilidad individual: implicaciones y aplicaciones prácticas
Es innegable que existen variaciones individuales en la estructura cerebral y la organización funcional. Los algoritmos de normalización espacial pueden corregir parcialmente (pero nunca completamente) la variabilidad estructural interindividual; corrigen la variabilidad funcional interindividual solo en la medida en que la organización funcional se ajusta a la topografía de la plantilla neuroanatómica. La popularidad y la impresionante versatilidad del metanálisis basado en coordenadas es una demostración práctica de la eficacia de la normalización espacial ( Fox et al., 2014) Sin embargo, ninguna persona razonable anticiparía que los métodos de normalización espacial, por sofisticados que fueran, eliminarían toda la variabilidad interindividual (o intergrupal) en la organización funcional del cerebro. Por lo tanto, la observación de que sigue habiendo una variabilidad significativa es importante, pero de ninguna manera sorprendente. La pregunta más relevante es qué implica esto sobre futuras investigaciones de neuroimagen en la tartamudez del desarrollo y, en general, todos los trastornos cerebrales.
Al tomar decisiones terapéuticas, el terapeuta debe esforzarse por incorporar tanta información única sobre el paciente individual como sea posible. En la terapia contra el cáncer, los marcadores genéticos se aplican para guiar las elecciones de agentes quimioterapéuticos de una manera a menudo caracterizada como "medicina personalizada". En las intervenciones neuroquirúrgicas, el uso de mapas preoperatorios e intraoperatorios individuales de anatomía cerebral funcional (p. Ej., Para identificar la corteza motora, la corteza elocuente, etc.) se está utilizando ampliamente para mejorar el resultado del paciente. Por lo tanto, el objetivo de utilizar estudios de neuroimagen por persona para informar la elección de la terapia y evaluar las respuestas a varios tipos de terapia ciertamente tiene fuertes precedentes. Sin embargo, en el caso de PDS, terapia personalizada basada en biomarcadores de neuroimagen, según lo propuesto por Wymbs (et al., 2013)- Es un concepto aún por realizar. Para realizar esta visión, será necesario desarrollar y defender una justificación científicamente rigurosa para la selección entre opciones terapéuticas basadas en estudios de neuroimagen por persona.
4.4.2 Modelos metaanalíticos: desarrollo y aplicaciones.
Para caracterizar cuantitativamente las redes del habla y sus alteraciones en los trastornos, como el PDS, se necesitan modelos. En la construcción del modelo, ser impulsado por datos y explícito (es decir, comprobable) son virtudes cardinales. El metanálisis, más que cualquier otro enfoque para el desarrollo de modelos, cumple con estos requisitos. En la investigación de neuroimagen, los modelos de nodo y borde (N&E) se emplean ampliamente. Los modelos N&E son aplicables a muchos tipos de datos de neuroimagen (tanto estructurales como funcionales), se adaptan a numerosas convenciones de modelado y pueden representar prácticamente cualquier red cerebral y cualquier trastorno cerebral. En los modelos N&E, las regiones cerebrales se representan como nodos. Las covarianzas entre nodos comprenden los bordes ("caminos"), es decir, las relaciones interregionales. Un uso importante de los modelos formales es dirigir los análisis de primaria (es decir, por paciente) conjuntos de datos de neuroimagen. Se han empleado modelos metaanalíticos para mejorar la precisión diagnóstica (Barron, Tandon, Lancaster y Fox, 2014 ) y para dirigir las terapias ( Johansen-Berg et al., 2008 ). Las regiones determinadas metaanalíticamente a partir de los diversos resultados informados aquí se emplearían adecuadamente como nodos en los modelos N&E de tartamudeo, habla fluida y fluidez inducida. La estrategia de modelado óptima aplicada estaría determinada por el conjunto de datos que se está modelando, pero podría incluir el modelado de ecuaciones estructurales, el modelado causal dinámico, el modelado causal de Granger, el modelado de mínimos cuadrados parciales y el modelado analítico gráfico (basado en la teoría de grafos). Los autores argumentarían que la ruta más razonable para el desarrollo de modelos rigurosos de PDS y otros trastornos del habla es a través del modelado basado en metaanálisis.
El descubrimiento de genes es otra aplicación importante de los métodos de neuroimagen, en general, y del metanálisis, en particular. La genómica de neuroimagen es un campo grande y en rápida expansión, que aplica estudios de neuroimagen estructural y funcional para identificar genes asociados con trastornos cerebrales ( Glahn, Thompson y Blangero, 2007 ). El PDS es un trastorno hereditario (Andrews, Morris-Yates, Howie y Martin, 1991; Dwoszynski et al., 2007 ; Wittke-Thompson et al, 2007). Kang (et al., 2010)identificó anormalidades en tres genes asociados con mucolipidosis, trastornos de almacenamiento lisosómico asociados con síntomas neurológicos. Aunque estos genes estaban fuertemente asociados con la tartamudez, podrían explicar, en el mejor de los casos, el 2-4% del caso de tartamudeo en las poblaciones estudiadas. Es decir, hay mucho más trabajo por hacer para identificar la gama completa de genes que subyacen a la tartamudez del desarrollo. La alta tasa de recuperación espontánea, particularmente en mujeres ( Yairi y Ambrose, 1999), plantea un obstáculo significativo para el descubrimiento de genes utilizando el estado de los síntomas. En consecuencia, existe una necesidad apremiante de biomarcadores cuantitativos, preferiblemente biomarcadores que puedan aplicarse fácilmente en niños, en el momento del inicio de los síntomas. La neuroimagen se está aplicando en trastornos del desarrollo en otros pacientes pediátricos (por ejemplo, trastornos del espectro autista y trastorno por déficit de atención / hiperactividad). Las regiones identificadas aquí como "firmas neuronales de la tartamudez" son puntos de partida altamente defendibles para el desarrollo de biomarcadores cuantitativos que evalúan el estado de la red. Por ejemplo, las vías neuronales que conectan las diversas regiones (nodos) podrían analizarse utilizando la tractografía con tensor de difusión en niños sintomáticos. Alternativamente, la conectividad de red podría analizarse utilizando imágenes T2 * adquiridas durante el sueño (Manning et al., 2013). En ambos casos,
4.5 Conclusiones
A pesar de los argumentos en contrario, las "firmas neuronales de la tartamudez" propuestas por Brown (et al., 2005)se confirmaron, ampliaron y refinaron de manera sólida mediante la aplicación del metanálisis ALE a un conjunto de datos más del doble que el probado por Brown y sus colegas. La adición más notable a las regiones identificadas como firmas neuronales confiables fue la AME. Además, se identificaron firmas de tartamudeo como rasgo y tartamudeo como estado. En respuesta a los argumentos con respecto a la necesidad deestudios que informan grupos de análisis de sujetos individuales, respondemos que el papel potencial más apropiado para los estudios de estilo de "informe de caso" es guiar las elecciones terapéuticas, aunque queda por desarrollar una base racional para tales elecciones. En defensa de los estudios de media grupal y del metanálisis de los mismos, ofrecemos estrategias para la construcción de modelos basados ​​en datos y biomarcadores para el descubrimiento de genes.
Destacar
· Metanálisis de estimación de probabilidad de activación (ALE) de tartamudeo, fluidez inducida y fluidez.
· Los hallazgos replican, extienden y refinan 'firmas neuronales de tartamudeo' previamente postuladas
· Los efectos del rasgo de tartamudeo se identifican mediante el contraste de la fluidez inducida (en personas que tartamudean) con la fluidez de los controles.
· Efectos de estado de tartamudeo identificados por tartamudeo contrastado con fluidez inducida.
image1.jpeg
image2.jpeg