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UNIVERSIDAD DE SALAMANCA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA TESIS DOCTORAL ESTUDIO MOLECULAR DE LA ICTIOSIS EN PACIENTES DE DIFÍCIL DIAGNÓSTICO CARLOS GUTIÉRREZ CERRAJERO 2023 El Prof. Dr. Rogelio González Sarmiento, Catedrático del Departamento de Medicina de la Universidad de Salamanca, la Dra. Ana Belén Herrero Hernández, Profesora Contratada Doctora del Departamento de Medicina de Salamanca y la Dra. Ángela Hernández Martín, especialista en dermatología del Hospital Niño Jesús de Madrid. CERTIFICAN: Que el trabajo titulado “Estudio molecular de la ictiosis en pacientes de difícil diagnóstico” que presenta el graduado en Biotecnología D. Carlos Gutiérrez Cerrajero, ha sido realizado bajo su dirección en el Departamento de Medicina y reúne, a su juicio, todos los requisitos necesarios para ser presentado ante el tribunal correspondiente, a fin de optar al Grado de Doctor por la Universidad de Salamanca. Y para que así conste y a los efectos oportunos, se expide el presente certificado En Salamanca, a 29 de mayo de 2023. Dr. Rogelio González Sarmiento Dra. Ana Belén Herrero Hernández Dra. Ángela Hernández Martín El presente trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III mediante los proyectos FIS PI16/01920 y PI20/01569 cofinanciados por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). El doctorando fue beneficiario de un contrato predoctoral de la Universidad de Salamanca cofinanciado por el Banco de Santander (Programa III: Ayudas para contratos predoctorales). Agradecimientos En primer lugar, me gustaría agradecer al Dr. Rogelio González Sarmiento todo el apoyo, consejo y confianza recibidas, especialmente ante los inevitables baches en cualquier proyecto de investigación, por enseñarme no sólo a superarlos sino a ver las oportunidades que pueden brindar. También agradecer a la Dra. Ana Belén Herrero Hernández por transmitirme tu experiencia a la hora de planificar y desarrollar experimentos, con atención al detalle pero la vista siempre puesta en cómo integrar el significado de los resultados con el proyecto en desarrollo. Por supuesto, también agradecer a la Dra. Ángela Hernández Martín, no sólo por tu amplia experiencia en el aspecto clínico de estas enfermedades, sino por ser la mejor coautora, correctora y compañera de desesperaciones en todo lo que hemos escrito y nos queda por escribir. No habría podido pedir mejor equipo. Mi siguiente agradecimiento es para todos mis compañeros de la Unidad de Medicina Molecular y del Laboratorio 14 del Centro de Investigación del Cáncer. Muchas gracias a todos los que han pasado por aquí y a los que todavía siguen, por todos los consejos, risas, viajes, cenas y momentos de descanso. Sin ningún un orden en particular: a Nerea, María y Pamela, no quiero pensar en cómo habría sido trabajar los primeros años sin el apoyo mutuo, tanto profesional como personal, del grupo que formamos los que acabábamos de llegar, donde acabéis trabajando y viviendo, vuestros jefes, compañeros, alumnos y amigos tendrán suerte de contar con vosotras. A Paula, ha sido un placer colaborar contigo en los problemas tan interesantes y frustrantes que encuentras. A Nuria, Diego, Sergio, Daniel y David, ha sido un placer veros crecer en el laboratorio, compartir tiempo fuera de él y lidiar con toda la alegría, energía y caos que traéis, estoy seguro que Rogelio opina lo mismo, especialmente sobre esto último. A todos los estudiantes de prácticas, TFG y TFM, especialmente a Lucía, María e Ibone: vuestra curiosidad e incansable afán de trabajo son dignos de los mejores científicos, y por sumarse a la alegría y al caos tan bien en tan poco tiempo. A Nieves, Isabel, Estrella, Teresa, Marian, Mónica, Jessi y Eva, por estar siempre ahí. Agradecer también a todas las personas que me han ayudado durante este tiempo, especialmente al servicio de Microscopía y Citometría del Centro de Investigación del Cáncer (Ana y Ángel), al Servicio de Dermatología del Complejo Asistencia Universitario de Salamanca (especialmente a Ángel), al Servicio de Microscopía de la Universidad de Salamanca (Marta y Jenifer). Y a los doctores Eli Sprecher, Amy S. Paller, Masashi Akiyama y Juliette Mazereeuw- Hautier, aprendí más sobre ictiosis durante las conversaciones que mantuvimos que en cinco meses de estudiar por mi cuenta. Por supuesto, no podía olvidarme de agradecer a todos mis amigos, especialmente a David e Irene, por todos los momentos pasados desde el instituto, habéis sido una constante en mi vida cuya presencia me ha ayudado más veces de las que recuerdo, con consejos, risas y hobbies. Gracias de todo corazón a mi familia por su amor, su apoyo, por estar conmigo en todo momento y por animarme a perseguir los objetivos que parecían tan lejanos cuando empecé y los que todavía lo siguen pareciendo. Finalmente, gracias a todos los pacientes y familiares por dotar de sentido este trabajo. Índices Índices 1 Índice Índice de figuras ............................................................................................................. 3 Índice de tablas ............................................................................................................... 4 Glosario .......................................................................................................................... 5 Abreviaturas ........................................................................................................................ 5 Enfermedades ..................................................................................................................... 6 Genes .................................................................................................................................. 9 Síntomas............................................................................................................................ 13 1. Introducción ....................................................................................................... 14 1.1. Epidemiología .......................................................................................................... 17 1.1.1. Ictiosis hereditarias ..................................................................................... 17 1.1.2. Ictiosis adquiridas ........................................................................................ 19 1.2. Mecanismos/patofisiología ..................................................................................... 19 1.2.1. Mecanismos cutáneos ................................................................................. 19 1.2.2. Mecanismos de afectación extracutánea ................................................... 24 1.3. Clasificación, diagnóstico, cribado y prevención..................................................... 25 1.3.1. Clasificación ................................................................................................. 25 1.3.2. Diagnóstico .................................................................................................. 28 1.3.2.1. Ictiosis heredadas....................................................................................... 28 1.3.2.2. Ictiosis adquiridas ....................................................................................... 31 1.3.3. Cribado y prevención .................................................................................. 32 1.4. Tratamiento ............................................................................................................. 32 1.4.1. Tratamiento tópico ...................................................................................... 33 1.4.1.1. Emolientes..................................................................................................33 1.4.1.2. Queratolíticos ............................................................................................. 33 1.4.1.3. Retinoides .................................................................................................. 34 1.4.1.4. Baños diarios y exfoliación mecánica ........................................................ 35 1.4.1.5. Cuidado capilar .......................................................................................... 35 1.4.2. Tratamiento sistémico ................................................................................. 35 1.4.3. Terapias dirigidas ......................................................................................... 37 1.4.4. Aspectos especiales del tratamiento .......................................................... 38 1.4.4.1. Prurito ........................................................................................................ 39 1.4.4.2. Hipohidrosis ............................................................................................... 39 1.4.4.3. Complicaciones oculares ............................................................................ 40 1.4.4.4. Complicaciones auditivas ........................................................................... 40 1.4.4.5. Problemas nutricionales y crecimiento ...................................................... 40 1.4.4.6. Infecciones cutáneas recurrentes .............................................................. 40 1.5. Calidad de vida ........................................................................................................ 41 2. Hipótesis y objetivos ........................................................................................... 43 3. Pacientes y métodos ........................................................................................... 44 3.1. Pacientes ................................................................................................................. 44 3.2. Análisis de DNA ....................................................................................................... 49 3.2.1. Extracción de DNA ....................................................................................... 49 3.2.2. Secuenciación de exoma completo ............................................................. 50 3.2.3. Secuenciación Sanger .................................................................................. 51 3.3. Cultivos celulares ..................................................................................................... 52 3.3.1. Líneas celulares y mantenimiento ............................................................... 52 3.3.2. Extracción de RNA y síntesis de cDNA ......................................................... 53 3.3.3. Clonación en pGEM-T .................................................................................. 53 3.3.4. Clonación en el vector lentiviral pLVX-Puro ................................................ 54 Índices 2 3.3.5. Producción de lentivirus e infección de queratinocitos .............................. 56 3.3.6. Cultivo tridimensional ................................................................................. 56 3.4. Análisis de la expresión de proteínas ...................................................................... 57 3.4.1. Extracción de proteínas ............................................................................... 57 3.4.2. Western blot ................................................................................................ 57 3.5. Análisis histológico .................................................................................................. 59 3.5.1. Hematoxilina-eosina .................................................................................... 59 3.5.2. Inmunohistoquímica ................................................................................... 60 3.6. Microscopía electrónica de transmisión ................................................................. 61 4. Resultados y discusión ........................................................................................ 62 4.1. Análisis del exoma de un paciente con reversiones Blaschkoides .......................... 62 4.2. Identificación de una mutación en el gen SDR9C7 en un paciente con ictiosis laminar 64 4.3. Identificación de mutaciones de cambio del marco de lectura en el gen KRT10 en dos pacientes con ictiosis con confeti............................................................................... 66 4.4. Identificación de una mutación en CAVIN2 como posible causa de ictiosis ........... 69 4.4.1. Identificación de la mutación E221G en una paciente con ictiosis ............. 69 4.4.2. Generación de líneas de queratinocitos portadoras de las formas wild type y mutada del gen CAVIN2 ............................................................................................ 72 4.4.3. La expresión de CAVIN2 E221G afecta a la barrera epidérmica ................. 73 4.5. Discusión general .................................................................................................... 75 5. Conclusiones ....................................................................................................... 77 Bibliografía ................................................................................................................... 78 Material suplementario ................................................................................................ 93 Testimonios ....................................................................................................................... 93 Testimonio de un paciente anónimo con ictiosis laminar ........................................ 93 Testimonio del cuidador de un paciente con ictiosis ................................................ 94 Código de Python 3 ........................................................................................................... 95 Código para análisis por tríos .................................................................................... 95 Código para seleccionar mutaciones en genes asociados a desórdenes de la cornificación .............................................................................................................. 96 Tablas suplementarias ...................................................................................................... 98 Índices 3 Índice de figuras Figura 1. Estructura de la epidermis. ..................................................................................... 15 Figura 2. Ruta de las ceramidas en la epidermis. .................................................................. 21 Figura 3. Rutas de síntesis de colesterol y dolicol en la epidermis. ....................................... 22 Figura 4. Presentación sintomática de las ictiosis. ................................................................ 26 Figura 5. Árbol de decisión para el diagnóstico de ictiosis. ................................................... 29 Figura 6. Características histológicas de las ictiosis. .............................................................. 31 Figura 7. Presentación clínica del paciente 1. ........................................................................ 45 Figura 8. Presentación clínica del paciente 2. ........................................................................ 46 Figura 9. Presentación clínica de la paciente 3. ..................................................................... 47 Figura 10. Presentación clínica de la paciente 4. ................................................................... 48 Figura 11. Presentación clínica de la paciente 5. ................................................................... 49 Figura 12. Mapa del vector pGEM-T Easy. ............................................................................. 54 Figura 13.Mapa del vector pLVX-Puro. ................................................................................. 55 Figura 14. Comprobación de la mutación del paciente 2 (A) y sus padres (B) y (C). ............. 65 Figura 15. Comprobación de la mutación de la paciente 3 (A) y sus padres (B) y (C). .......... 67 Figura 16. Hidropatía de la cola de KRT10 con la secuencia wild type (A) y mutada de la paciente 3(B). ......................................................................................................................... 68 Figura 17. Hidropatía de la cola de KRT10 con la secuencia wild type (A) y mutada de la paciente 4(B). ......................................................................................................................... 69 Figura 18. Comprobación de la mutación de la paciente 5 (A) y sus padres (B) y (C). .......... 70 Figura 19. Inmunohistoquímica contra CAVIN2 en biopsia de piel de un control sano y la paciente 5. .............................................................................................................................. 71 Figura 20. Expresión proteica de CAVIN2 en KerCT. .............................................................. 73 Figura 21. Equivalentes epidérmicos. .................................................................................... 74 Figura 22. Microscopía electrónica de transmisión. .............................................................. 75 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244190 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244191 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244192 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244193 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244194 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244195 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244196 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244197 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244198 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244199 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244200 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244201 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244202 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244203 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244204 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244205 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244205 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244206 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244206 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244207 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244208 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244208 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244209 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244210 file:///C:/Users/Medicina/Downloads/Tesis%202nuria.docx%23_Toc136244211 Índices 4 Índice de tablas Tabla 1. Incidencia de las formas raras de ictiosis en poblaciones europeas ....................... 18 Tabla 2. Oligonucleótidos utilizados para amplificar los genes analizados por Sanger ......... 51 Tabla 3. Programa de amplificación para los genes analizados por Sanger .......................... 51 Tabla suplementaria 1. Genes y proteínas involucradas en la patogénesis de la ictiosis ..... 98 Tabla suplementaria 2. Clasificación de las ictiosis no sindrómicas ................................... 102 Tabla suplementaria 3. Clasificación de las ictiosis sindrómicas ........................................ 105 Tabla suplementaria 4. Clasificación molecular de las ictiosis ............................................ 108 Glosario Glosario 5 Glosario Abreviaturas ACMG: Colegio americano de genética médica AMPS: Ammonium persulfate / persulfato de amonio Ca2+: Calcio iónico cDNA: DNA complementario CML: Cadena muy larga CV: Calidad de vida DEPC: Dietilpirocarbonato DLQI: Índice de calidad de vida en dermatología DNA: Deoxyribonucleic acid / ácido desoxirribonucleico GPI: Glucosilfosfatidilinositol H-E: Hematoxilina - eosina IHC: Inmunohistoquímica RNA: Ribonucleic acid / ácido ribonucleico PCR: Polymerase chain reaction / reacción en cadena de la polimerasa TBS-T: Tris buffered saline con Tween al 0,5% TEMED: Tetrametiletilendiamina Glosario 6 Enfermedades ARC: Síndrome de artrogriposis - disfunción renal - colestasis / Arthrogryposis - renal dysfunction - cholestasis syndrome AREI: Ictiosis epidermolítica autosómica recesiva / Autosomal recessive epidermolytic ichthyosis BSI: Ictiosis en traje de baño / Bathing suit ichthyosis CDG-1F: Trastorno congénito de la glicosilación tipo 1F / Congenital disorder of glycosylation type 1F CDG-1M: Trastorno congénito de la glicosilación tipo 1M / Congenital disorder of glycosylation type 1M CDG-1Q: Trastorno congénito de la glicosilación tipo 1Q / Congenital disorder of glycosylation type 1Q CDPX2: Condrodisplasia punctata tipo 2 / Chondrodysplasia punctata type 2 CEDNIK: Síndrome de disgenesia cerebral - neuropatía - ictiosis - queratodermia palmoplantar / Cerebral dysgenesis - neuropathy - ichthyosis - palmoplantar keratoderma syndrome CHILD: Hemidisplasia congénita con nevo ictiosiforme y defectos en las extremidades CHIME: Síndrome de coloboma - enfermedad cardíaca congénita - dermatosis ictiosiforme - discapacidad intelectual - anomalías de las orejas / Coloboma - congenital heart disease - ichthyosiform dermatosis - intellectual disability - ear anomalies syndrome EI: Ictiosis epidermolítica autosómica dominante / Epidermolytic ichthyosis, autosomal dominant EIC: Eritrodermia ictiosiforme congénita EKC: Síndrome de eritroqueratodermia - miocardiopatía / Erythrokeratodermia - cardiomyopathy syndrome EKVP: Eritroqueratodermia variable progresiva / Erythrokeratodermia variabilis et progressiva EN: Nevo epidermolítico / Epidermolytic nevus FGD: Enfermedad de Gaucher fetal / Fetal Gaucher disease HELIX: Síndrome de hipohidrosis - desequilibrio electrolítico - disfunción lacrimal - ictiosis - xerostomía / Hypohidrosis - electrolyte imbalance - lacrimal gland dysfunction - ichthyosis - xerostomia syndrome IA: Ictiosis arlequín ICAR: Ictiosis congénita autosómica recesiva Glosario 7 ICM: Ictiosis de Curth-Macklin IE: Ictiosis epidermolíticas / ictiosis queratinopáticas IFAP: Síndrome de ictiosis folicular - alopecia - fotofobia / Ichthyosis follicularis - alopecia - photophobia syndrome IHS: Síndrome de ictiosis - hipotricosis / Ichthyosis - hypotrichosis syndrome IL: Ictiosis laminar ILVASC: Síndrome de ictiosis - leucocitos vacuolados - alopecia - colangitis esclerosante / Ichthyosis - leukocyte vacuoles - alopecia - sclerosing cholangitis IPS: Síndrome de ictiosis - prematuridad / Ichthyosis - prematurity syndrome IRLX: Ictiosis recesiva ligada al X IV: Ictiosis vulgar IWC: Ictiosis con confeti / Ichthyosis with confetti KHLS: Síndrome de queratodermia - hipotricosis - leuconiquia total / Keratoderma - hypotrichosis - leukonychia totalis syndrome KID: Síndrome de queratitis - ictiosis - sordera / Keratitis - ichthyosis - deafness syndrome KLICK: Síndrome de queratosis linear - ictiosis congénita - queratodermia esclerosante / Keratosis linearis - ichthyosis congenita - sclerosing keratoderma syndrome LK: Queratodermia loricrina / Loricrin keratoderma MEDNIK: Síndrome de discapacidad intelectual - enteropatía - sordera - neuropatía periférica - ictiosis - queratodermia / Intellectual disability- enteropathy - deafness - peripheral neuropathy - ichthyosis - keratodermia syndrome MEND: Trastorno EBP masculino con defectos neurológicos / Male EBP disorder with neurological defects MSD: Deficiencia múltiple de sulfatasas / Multiple sulfatase deficiency NLS: Síndrome de Neu-Laxova / Neu-Laxova syndrome NLSDI: Enfermedad por depósito de lípidos con ictiosis / Neutral lipid storage disease with ichthyosis PLACK: Síndrome de descamación cutánea - leuconiquia - queratosis punctata acral - queilitis - almohadillas de nudillo / Peeling skin - leukonychia - acral punctate keratoses - cheilitis - knuckle pads syndrome PSS: Síndrome de descamación cutánea / Peeling skin syndrome SAM: Dermatitis severa - alergias múltiples - desgaste metabólico / Severe dermatitis - multiple allergies - metabolic wasting syndrome SEI: Ictiosis epidermolítica superficial / Superficial epidermolytic ichthyosis SHCB: Bebé colodión automejorativo / Self-healing collodion baby Glosario 8 SLS: Síndrome de Sjögren-Larsson SN: Síndrome de Netherton TTD: Tricotiodistrofia Glosario 9 Genes AAGAB: Alpha And Gamma Adaptin Binding Protein AARS1: Alanyl-TRNA Synthetase 1 ABCA12: ATP Binding Cassette Subfamily A Member 12 ABHD5: Abhydrolase Domain Containing 5, Lysophosphatidic Acid Acyltransferase ALDH3A2: Aldehyde Dehydrogenase 3 Family Member A2 ALOX12B: Arachidonate 12-Lipoxygenase, 12R Type ALOXE3: Arachidonate Lipoxygenase 3 AP1B1: Adaptor Related Protein Complex 1 Subunit Beta 1 AP1S1: Adaptor Related Protein Complex 1 Subunit Sigma 1 AQP5: Aquaporin 5 ASPRV1: Aspartic Peptidase Retroviral Like 1 CARD14: Caspase Recruitment Domain Family Member 14 CASP14: Caspase 14 CAST: Calpastatin CDSN: Corneodesmosin CERS3: Ceramide Synthase 3 CLDN1: Claudin 1 CLDN10: Claudin 10 COG6: Component Of Oligomeric Golgi Complex 6 CSTA: Cystatin A CTSC: Cathepsin C CYP4F22: Cytochrome P450 Family 4 Subfamily F Member 22 DOLK: Dolichol Kinase DSG1: Desmoglein 1 DSP: Desmoplakin EBP: EBP Cholestenol Delta-Isomerase ELOVL1: ELOVL Fatty Acid Elongase 1 ELOVL4: ELOVL Fatty Acid Elongase 1 ENPP1: Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1 ERCC2: ERCC Excision Repair 2, TFIIH Core Complex Helicase Subunit ERCC3: ERCC Excision Repair 3, TFIIH Core Complex Helicase Subunit FDPS: Farnesyl Diphosphate Synthase FLG: Filaggrin Glosario 10 FLG2: Filaggrin 2 GBA1: Glucosylceramidase Beta 1 GJA1: Gap Junction Protein Alpha 1 GJB2: Gap Junction Protein Beta 2 GJB3: Gap Junction Protein Beta 3 GJB4: Gap Junction Protein Beta 4 GJB6: Gap Junction Protein Beta 6 GRHL2: Grainyhead Like Transcription Factor 2 GTF2E2: General Transcription Factor IIE Subunit 2 GTF2H5: General Transcription Factor IIH Subunit 5 JUP: Junction Plakoglobin KANK2: KN Motif And Ankyrin Repeat Domains 2 KDSR: 3-Ketodihydrosphingosine Reductase KLF4: KLF Transcription Factor 4 KRT1: Keratin 1 KRT2: Keratin 2 KRT6A: Keratin 6A KRT6B: Keratin 6B KRT6C: Keratin 6C KRT9: Keratin 9 KRT10: Keratin 10 KRT14: Keratin 14 KRT16: Keratin 16 KRT17: Keratin 17 LIPN: Lipase Family Member N LORICRIN: Loricrin Cornified Envelope Precursor Protein MARS1: Methionyl-TRNA Synthetase 1 MBTPS2: Membrane Bound Transcription Factor Peptidase, Site 2 MPDU1: Mannose-P-Dolichol Utilization Defect 1 MPLKIP: M-Phase Specific PLK1 Interacting Protein MT-TS1: Mitochondrially Encoded TRNA-Ser (UCN) 1 MVD: Mevalonate Diphosphate Decarboxylase MVK: Mevalonate Kinase NIPAL4: NIPA Like Domain Containing 4 NLRP1: NLR Family Pyrin Domain Containing 1 Glosario 11 NSDHL: NAD(P) Dependent Steroid Dehydrogenase-Like ORAI1: ORAI Calcium Release-Activated Calcium Modulator 1 PERP: P53 Apoptosis Effector Related To PMP22 PEX7: Peroxisomal Biogenesis Factor 7 PHGDH: Phosphoglycerate Dehydrogenase PHYH: Phytanoyl-CoA 2-Hydroxylase PIGL: Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis Class L PMVK: Phosphomevalonate Kinase PNPLA1: Patatin Like Phospholipase Domain Containing 1 POMP: Proteasome Maturation Protein PSAT1: Phosphoserine Aminotransferase 1 PSPH: Phosphoserine Phosphatase RHBDF2: Rhomboid 5 Homolog 2 RNF113A: Ring Finger Protein 113A RSPO1: R-Spondin 1 SASH1: SAM And SH3 Domain Containing 1 SDR9C7: Short Chain Dehydrogenase/Reductase Family 9C Member 7 SERPINA12: Serpin Family A Member 12 SERPINB7: Serpin Family B Member 7 SERPINB8: Serpin Family B Member 8 SLC17A9: Solute Carrier Family 17 Member 9 SLC27A4: Solute Carrier Family 27 Member 4 SLURP1: Secreted LY6/PLAUR Domain Containing 1 SMARCAD1: SWI/SNF-Related, Matrix-Associated Actin-Dependent Regulator Of Chromatin, Subfamily A, Containing DEAD/H Box 1 SNAP29: Synaptosome Associated Protein 29 SPINK5: Serine Peptidase Inhibitor Kazal Type 5 SRD5A3: Steroid 5 Alpha-Reductase 3 SREBF1: Sterol Regulatory Element Binding Transcription Factor 1 ST14: ST14 Transmembrane Serine Protease Matriptase STIM1: Stromal Interaction Molecule 1 STS: Steroid Sulfatase SULT2B1: Sulfotransferase Family 2B Member 1 SUMF1: Sulfatase Modifying Factor 1 TARS1: Threonyl-TRNA Synthetase 1 Glosario 12 TAT: Tyrosine Aminotransferase TGM1: Transglutaminase 1 TGM5: Transglutaminase 5 TRPM4: Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily M Member 4 TRPV3: Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily V Member 3 UGCG: UDP-Glucose Ceramide Glucosyltransferase VIPAS39: VPS33B Interacting Protein, Apical-Basolateral Polarity Regulator, Spe-39 Homolog VPS33B: VPS33B Late Endosome And Lysosome Associated WNT10A: Wnt Family Member 10A Glosario 13 Síntomas Colangitis esclerosante: Inflamación de los conductos biliares Eclabium: Eversión de los labios Ectropion: Eversión de los párpados Eritema: Rojez Eritrodermia: Piel roja con escamas Hiperqueratosis: Engrosamiento cutáneo Hipertonía: Tono muscular excesivo Hipohidrosis: Defectos en la sudoración Hipotonía: Tono muscular deficiente Hipotricosis: Escasez de pelo Onicodistrofia: Afectación de las uñas Prurito: Picor Queilitis: Inflamación de los labios Ungueal: Relativo a las uñas Xerostomía: Sequedad bucal Xeroftalmia: Sequedad ocular Xerosis: Sequedad cutánea Introducción Introducción 14 1. Introducción Ictiosis es un término amplio utilizado para agrupar desórdenes dermatológicos caracterizados por piel escamosa y eritematosa, acompañada de una disrupción funcional de la barrera epidérmica1. Esta disrupción de la barrera, que se localiza en la parte superficial de la epidermis2,3, interfiere con las funciones de la misma, como son: proteger al organismo frente a agresiones químicas y entrada de patógenos, restringir la absorción de líquidos y solutos y prevenir la desecación limitando la pérdida de agua al medio4. A nivel celular, la epidermis está compuesta principalmente por queratinocitos5, los cuales se generan por división de las células madre del estrato basal en la capa más profunda de la epidermis. Las células madre experimentan un proceso de diferenciación y van adquiriendo diferentes fenotipos a medida que migran hacia la superficie de la piel6,7. Estos cambios fenotípicos generan las capas epidérmicas observables mediante microscopía (Figura 1A)6,7 y conllevan la reorganización del citoesqueleto de los queratinocitos, secreción de lípidos al espacio extracelular, establecimiento de uniones intercelulares y, en última instancia, la diferenciación terminal de queratinocitos a corneocitos8,9. Esta diferenciación culmina en la formación del estrato corneo, una estructura formada por cuatro capas concéntricas: una matriz extracelular lipídica compuesta de ceramidas, colesterol y ácidos grasos libres; una envoltura interna rica en ceramidas (la envoltura lipídica del corneocito)unida covalentemente a una capa proteica que sustituye a la membrana plasmática de los corneocitos (la envoltura cornificada10) y el citoplasma de los corneocitos, carente de orgánulos y saturado por proteínas estructurales11 (Figura 1B). Esta estructura tan organizada del estrato córneo es la base de la barrera epidérmica y su disrupción da lugar a ictiosis9. Introducción 15 En función de la causa de la alteración de la barrera epidérmica, las ictiosis pueden ser adquiridas o hereditarias. Las ictiosis adquiridas suelen venir caracterizadas por una aparición tardía y una cínica similar a la de la ictiosis vulgar, aunque se han observado una amplia variedad de manifestaciones desde xerosis leve a descamación severa12. La ictiosis adquirida puede deberse a distintas causas como son las neoplasias, enfermedades infecciosas y carencias nutricionales. Ente los cánceres que más suelen verse asociados con ictiosis, los más comunes son los síndromes linfoproliferativos, incluyendo la enfermedad de Hodgkin y el mieloma múltiple13,14. Figura 1. Estructura de la epidermis. (A) La epidermis se divide en capas que reflejan los estadios de diferenciación de los queratinocitos, el tipo celular más común en la epidermis. Las células madre del estrato basal (llamadas células basales) se dividen asimétricamente y algunas de las células migran hacia la superficie de la piel, pasando a través del estrato espinoso y el estrato granuloso, diferenciándose por el camino. El resultado de este proceso es el estrato corneo, una capa formada por los queratinocitos terminalmente diferenciados y enucleados (llamados corneocitos) embebidos en una matriz extracelular lipídica. La mayoría de estas capas son constantes en toda la piel, pero el estrato lúcido es exclusivo de áreas de piel engrosada, como los de las palmas de las manos y suelas de los pies. (B) En el estrato corneo, la mayoría del citoplasma de los corneocitos está ocupado por macrofibrillas de queratina y filagrina. Estos “ladrillos” están recubiertos por la envoltura cornificada, con su capa de lípidos unidos covalentemente (la envoltura lipídica del corneocito). Esta estructura se encuentra embebida en los lípidos lamelares intercelulares, que actúa como “cemento”. (C) Las uniones gap facilitan la comunicación intercelular y las uniones ocluyentes restringen la difusión extracelular de solutos. (D) Los corneodesmosomas son desmosomas especializados exclusivos del estrato córneo que le confieren su resistencia mecánica. Las mutaciones en los genes marcados causan formas específicas de ictiosis. Introducción 16 En el contexto de linfomas, la ictiosis puede ocurrir como signo paraneoplástico o ser una manifestación de un linfoma de células T cutáneo15. La ictiosis adquirida también puede darse en presencia de tumores sólidos y poco frecuentemente en sarcoma de Kaposi. El tratamiento exitoso del cáncer suele mejorar la ictiosis y la recurrencia de esta predice la del tumor16. La ictiosis adquirida también se ha descrito asociada a fallo renal, enfermedades endocrinas, como la diabetes y el hiperparatiroidismo, así como a enfermedades inflamatorias, como el lupus eritematoso y la dermatomiositis17. La ictiosis adquirida se ha descrito en gran variedad de enfermedades infecciosas, como la lepra, las infecciones por micobacterias y el VIH18. Finalmente, las carencias nutricionales más comúnmente asociadas a ictiosis adquiridas suelen estar relacionadas con el metabolismo lipídico y los niveles de vitaminas19. Las carencias nutricionales pueden venir causadas por mala absorción, debida a enfermedades intestinales como la enfermedad de Crohn o la celiaca20, o ser secundarias a la medicación, incluyendo agentes que reducen el colesterol21, alopurinol, inhibidores de EGFR y BRAF y acitretina22. Un patrón especial de ictiosis adquirida, conocido como pitiriasis rotunda23, presenta un parche circular claramente definido con escamas ictiosiformes sin cambios inflamatorios. Este subtipo es relativamente común en el Extremo Oriente, especialmente en Japón, donde representa el 0,2% de todas las enfermedades dermatológicas. En Sudáfrica se observó en el 16% de una serie de pacientes con carcinoma hepatocelular y en casi 5% de pacientes con tuberculosis24. Las ictiosis hereditarias siguen patrones de herencia Mendeliana y cada forma se asocia a una mutación en un gen que codifica una proteína involucrada en la síntesis o el metabolismo de proteínas o lípidos importantes en la diferenciación de los queratinocitos, lo que causa las anomalías fenotípicas, histológicas y moleculares observadas25. Estas anomalías fenotípicas se manifiestan como escamas de grosor variable, a menudo acompañadas de eritema25 y problemas psicológicos debido a la visibilidad de la piel afectada y el estigma asociado26,27. En casos graves, la piel está tirante, lo que causa ectropion y eclabium (exposición de la superficie interna de párpados y labios respectivamente) y a la formación de fisuras que aumentan el riesgo de infección25. El exceso de piel se desescama y puede bloquear las glándulas sudoríparas, lacrimales y el canal auditivo, lo que causa hipohidrosis (defectos en la sudoración) con intolerancia al calor, xeroftalmia (sequedad ocular) y pérdida de audición potencialmente irreversible25–27. Al mismo tiempo, la disrupción de la barrera cutánea aumenta la pérdida de agua con el consiguiente aumento de las necesidades calóricas, que puede causar un retraso en el desarrollo de los recién nacidos26–28. También es común la afectación de las uñas (alteraciones Introducción 17 ungueales)25. En algunas formas de ictiosis, llamadas ictiosis sindrómicas, el gen causal da lugar a alguna proteína con funciones fuera de la piel, lo que puede causar diversas manifestaciones extracutáneas en el pelo, sistema genitourinario, tracto gastrointestinal y sistema nervioso25. El estudio de los genes afectados en pacientes con ictiosis no sólo permite realizar consejo genético y diagnóstico prenatal para familias con riesgo de desarrollar la enfermedad29, sino que también ha sido esencial para entender los fundamentos de la biología de la piel. 1.1. Epidemiología 1.1.1. Ictiosis hereditarias Varios factores dificultan la estimación de la prevalencia de la ictiosis. En primer lugar, las ictiosis son un grupo heterogéneo de enfermedades, cada una con su propia prevalencia, así que una estimación en conjunto sesgaría los datos hacia las formas más comunes. En segundo lugar, hay más de 50 ictiosis diferentes y la mayoría se consideran enfermedades raras (<1 paciente por cada 2000 habitantes30), por lo que no hay datos epidemiológicos precisos de todas ellas. Finalmente, la mayoría de los datos disponibles provienen de poblaciones específicas y no está claro cómo de generalizables son. La ictiosis vulgar (IV) es la forma más común de ictiosis hereditaria y su prevalencia varía entre estudios y poblaciones. Esta fue de 1 en 79,2 (n = 792) en una cohorte de estudiantes en Inglaterra31 y de 1 en 5025 (n = 497 460) en una cohorte de Rusia occidental32. Se estimó una prevalencia de 1 en 17 372 a partir de los registros hospitalarios de la población judía de Israel33. La IV también es la forma más común de ictiosis en Asia. En Japón, se estima que un 11.1% de la población es portadora de una mutación inactivante en el gen de la filagrina (FLG), causante de IV34. Sin embargo, la prevalencia de diferentes mutaciones en el gen FLG varía entre poblaciones asiáticas y europeas. En Europa, dos mutaciones fundadoras (p.R501X y c.2282del4) constituyen el 80% del espectro mutacional del gen FLG35, mientras que en poblaciones asiáticas existen más de 30 mutaciones de baja penetrancia en el gen FLG35–38. Estas mutaciones varían considerablemente entre distintos grupos étnicos asiáticos, incluyendo poblaciones chinas, japonesas, taiwanesas, coreanas,malayas e indias35–38. La segunda forma más común de ictiosis hereditarias es la ictiosis recesiva ligada al X no sindrómica (IRLX), que afecta casi exclusivamente a varones39. Su prevalencia fue de 1 en 1500 varones (n = 777 088) en una cohorte de Estados Unidos40, 1 en 5034 varones (n = 75 653) en una cohorte del sur de Italia y 1 en 6190 varones en una cohorte inglesa41. A partir de registros hospitalarios, se estimaron prevalencias de 1 en 4152 varones en la provincia de Salamanca42, 1 Introducción 18 en 5250 varones en la población judía de Israel33, 1 en 9855 en una provincia japonesa43. No se encontraron diferencias raciales entre los pacientes de un estudio estadounidense40. El resto de las ictiosis son extremadamente raras, con prevalencias por debajo de 1 en 100 000 habitantes. Se estimó una prevalencia combinada para todas ellas de 6,7 en 100 000 basada en registros de seguros de salud en Estados unidos44, 1,62 en 100 000 basada en registros hospitalarios en España45, 1,3 basada en registros hospitalarios en Francia46 y 0,17 en 100 000 en Japón47. La Tabla 1 muestra las prevalencias de varias formas de ictiosis. Tabla 1. Prevalencia de las formas raras de ictiosis en poblaciones europeas Enfermedad Prevalencia (casos por cada 100 000 habitantes) Ictiosis no sindrómicas Ictiosis comunes Ictiosis vulgar (IV) 126,26334 Ictiosis recesiva ligada al X (IRLX no sindrómica) 24,08542 Ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR) Ictiosis laminar (IL) 0,44745 Eritrodermia ictiosiforme congénita (EIC) 0,21845 Ictiosis arlequín (IA) 0,00545 Ictiosis en traje de baño (BSI) 0,01045 Bebé colodión automejorativo (SHCB) 0,03045 Bebé colodión automejorativo acral (SHCB acral) 0,00545 Otras Ictiosis epidermolíticas (IE) 0,11046 Eritroqueratodermia variable progresiva (EKVP) 0,04646 Síndrome de descamación cutánea (PSS) 0,01146 Síndrome de queratosis linear - ictiosis congénita - queratodermia esclerosante (KLICK) 0,02346 Ictiosis sindrómicas Ictiosis recesiva ligada al X sindrómica (IRLX sindrómica) 0,01146 Condrodisplasia punctata tipo 2 (CDPX2) 0,02346 Síndrome de Netherton (SN) 0,08046 Tricotiodistrofia (TTD) 0,02346 Síndrome de Sjögren-Larsson (SLS) 0,01146 Síndrome de queratitis - ictiosis - sordera (KID) 0,03446 Enfermedad por depósito de lípidos con ictiosis (NLSDI) 0,01146 ND, no disponible Introducción 19 1.1.2. Ictiosis adquiridas La ictiosis adquirida es una enfermedad poco común. Los datos relativos a su prevalencia son poco fiables debido a una falta de consenso en cuanto a cómo definirla entre distintos estudios y a que a menudo se confunde con xerosis (sequedad cutánea)48. Su prevalencia parece depender de la causa subyacente: afecta a un 30% de pacientes con SIDA49, 22% de pacientes con diabetes mellitus50 y hasta a un 50% de personas HTLV-1 positivas51. Es muy rara en pacientes con cáncer, pero cuando se observa suele ser en pacientes con linfoma de Hodgkin52. 1.2. Mecanismos/patofisiología 1.2.1. Mecanismos cutáneos Todas las ictiosis se caracterizan por disrupciones de la barrera epidérmica, una estructura única establecida por los queratinocitos diferenciados. Esta estructura se organiza como una serie de capas concéntricas con los corneocitos terminalmente diferenciados en el centro y el espacio extracelular rodeándolos en lo que a veces recibe el nombre de “modelo de ladrillos y cemento”11 (Figura 1B)53. Según este modelo, el citoplasma de los corneocitos, rico en filagrina y queratinas, y la envoltura cornificada, rica en loricrina, constituirían los ladrillos proteicos que confieren la resistencia mecánica de la barrera11. Los lípidos, que se unen covalentemente a la envoltura cornificada para formar la envoltura lipídica del corneocito, y los lípidos lamelares intercelulares forman el cemento que sella la barrera, impidiendo la difusión de líquidos y solutos a través de ella11. La mayoría de genes asociados con las ictiosis hereditarias codifican proteínas que están involucradas en la síntesis o metabolismo de otras proteínas y lípidos que forman la barrera epidérmica (Tabla suplementaria 1) y su mutación causa una disrupción de la función epitelial normal. Por tanto, las ictiosis se pueden clasificar en función de la variante génica responsable, además de fenotípicamente54. Algunos de los productos de estos genes mantienen la red de proteínas estructurales intracelulares que confieren resistencia mecánica a los queratinocitos y corneocitos (Figura 1A)55. Las queratinas son una familia de más de 54 proteínas con patrones de expresión muy bien regulados, que son específicos de tejido y estadio de diferenciación55. Las queratinas 1, 2 y 10 (codificadas por los genes KRT1, KRT2 y KRT10) son los principales componentes del citoesqueleto de filamentos intermedios de los queratinocitos56,57. La filagrina (codificada por el gen FLG58) se traduce inicialmente como una preproteína59 y es procesada por proteasas como caspasa 14 (codificada por el gen CASP1460), matriptasa (codificada por el gen ST1461) y peptidasa aspártica (codificada por el gen ASPRV162) para agregar los filamentos de queratina. Introducción 20 La filagrina finalmente se degrada por el proteasoma (ensamblado por chaperonas como la proteína codificada por el gen POMP63) a sus aminoácidos constituyentes que actúan como factores hidratantes59. Loricrina (codificada por LORICRIN) es el principal componente de la envoltura cornificada10. Enzimas como las transglutaminasas 1 y 5 (codificadas por los genes TGM1 y TGM5) entrecruzan las proteínas de la envoltura cornificada entre sí y a los filamentos intermedios de queratina64. Otros genes asociados con las ictiosis están involucrados en la biosíntesis, metabolismo y transporte de los lípidos que establecen la impermeabilidad de la barrera cutánea. Las ceramidas, compuestas de una molécula de esfingosina y uno o dos ácidos grasos de cadena larga, se entrecruzan a la envoltura cornificada para formar la envoltura lipídica del corneocito y también son uno de los componentes de los lípidos lamelares del espacio extracelular65. La ruta implicada en la biosíntesis de ceramidas se muestra en la Figura 2. La proteína codificada por el gen ALDH3A2 oxida aldehídos y alcoholes grasos a ácidos grasos66. Las proteínas codificadas por los genes ELOVL167y ELOVL468 son enzimas involucradas en las síntesis de ácidos grasos de cadena muy larga (CML). El producto del gen CYP4F2269,70 cataliza la -hidroxilación de ácidos grasos CML. El gen SLC27A471,72 codifica la acil-CoA sintetasa que sintetiza -hidroxi ácidos grasos-CML-CoA71; los genes PHYH73,74 y PEX775 codifican proteínas con funciones mal definidas en la síntesis peroxisómica de ácidos grasos. Las enzimas codificadas por los genes PHGDH, PSAT1 y PSPH catalizan la biosíntesis de novo de serina76–78, que se utiliza para la biosíntesis de dihidroesfingosina mediada por la 3-cetdihidroesfingosina reductasa (codificada por el gen KDSR)79. Posteriormente, el -hidroxi ácido graso-CML-CoA y la dihidroesfingosina se utilizan para para sintetizar -hidroxi-ceramida-CML por el producto del gen CERS380–82. La función de las proteínas codificadas por los genes NIPAL483,84 y LIPN85 todavía no está clara. El gen ABHD586 codifica una proteína accesoria responsable del reclutamiento de una transacilasa codificada por el gen PNPLA187,88, que utiliza ácido linoleico para catalizar la conversión de - hidroxi-ceramidas-CML a ceramidas-CML89. Las ceramidas-CML se glicosilan a acil- glucosilceramidas-CML por la ceramida glucosiltransferasa (codificada por el gen UGCG)90 y se transportan a vesículas secretorias especializadas llamadas cuerpos lamelares mediante un transportador codificado por el gen ABCA1291. En este punto de la ruta, la glucocerebrosidasa (codificada por el gen GBA192) rompe el enlace al residuo glucosídico, permitiendola secreción de la ceramida como lípido libre93. Alternativamente, los genes ALOX12B94, ALOXE394 y SDR9C795 codifican tres enzimas que esterifican las acil-glucosilceramidas-CML previo a su entrecruzamiento a las proteínas de la envoltura cornificada para formar la envoltura lipídica Introducción 21 del corneocito93, un proceso poco entendido que puede que esté mediado por la proteína codificada por el gen TGM196–99. El colesterol es otro componente lipídico de la barrera epidérmica que se localiza en el espacio extracelular65 (Figura 3). El gen MBTPS2 codifica una zinc metaloproteasa que activa proteínas de señalización de la síntesis de colesterol y dolicol100. El gen SREBF1 codifica un factor de transcripción que regula proteínas de la ruta de síntesis de colesterol y dolicol101. Los genes NSDHL y EBP codifican enzimas de la ruta de síntesis de colesterol102,103. El gen SULT2B1104 codifica una colesterol sulfotransferasa que sulfona colesterol a colesterol sulfato y se ha visto que inhibe el entrecruzamiento de ceramida mediado por transglutaminasa 1105 y la degradación de uniones intercelulares mediada por proteasas54. STS106 codifica una sulfatasa que convierte colesterol sulfato a colesterol y se activa por el factor modificador de sulfatasas (codificado por SUMF1)107,108. Estos lípidos se secretan al espacio extracelular por lípidos lamelares. Mutaciones en genes todos estos genes y también en otros, cuyos productos median eventos de fusión de cuerpos lamelares (SNAP29109, VIPAS39110 y VPS33B111) causan ictiosis. Figura 2. Ruta de las ceramidas en la epidermis. Las ceramidas son importantes en la formación de la envoltura lipídica del corneocito en la capa superior de la epidermis y como lípidos libres en el espacio extracelular. Una serie de reacciones llevan desde la síntesis de ceramida a partir de una base esfingoide (azul) y ácido graso (verde) a ceramida libre (amarillo) o unida a proteína (naranja). Defectos en los genes mostrados causan ictiosis (los genes en rojo presentan síntomas extracutáneos). Introducción 22 Otros lípidos funcionan como intermediarios de la modificación postraduccional de proteínas. Los dolicoles son un grupo de lípidos insaturados de cadena larga necesarios para la N-glicosilación y O-manosilación, además de la formación de anclajes de glucosilfosfatidilinositol (GPI) 112. Los dolicoles comparten el principio de su ruta biosintética con el colesterol y divergen con la síntesis de poliprenol en vez de esqualeno112. Los genes SRD5A3113, DOLK114 y MPDU1115 codifican una serie de enzimas que catalizan reacciones secuenciales que forman dolicol fosfato manosa, que se utiliza como donador de manosa para N-glicosilación, O-manosilación y síntesis de anclajes GPI. La N-acetilglucosaminil-fosfatidilinositol de-N acetilasa (codificada por el gen PIGL)116 es necesaria para la síntesis de anclajes GPI. Las uniones intercelulares conectan queratinocitos y corneocitos (Figura 1C y D) garantizando la adhesión del estrato córneo, facilitando la comunicación intercelular y restringiendo la difusión extracelular de solutos117. Las claudinas codificadas por los genes CLDN1118 y CLDN10119 son componentes de las uniones estrechas que controlan la permeabilidad paracelular de solutos119. Los genes GJA1120, GJB2121, GJB3122, GJB4123 y GJB6124 Figura 3. Rutas de síntesis de colesterol y dolicol en la epidermis. El colesterol y el dolicol se sintetizan a partir de un precursor común (verde) antes de divergir hacia las reacciones específicas de colesterol (azul) y dolicol (amarillo). El colesterol libre es un componente importante de los lípidos lamelares del espacio extracelular en la capa más superficial de la epidermis, mientras que el colesterol sulfato inhibe el entrecruzamiento de las ceramidas a la envoltura cornificada. El dolicol es necesario para la N-glicosilación y O- manosilación de proteínas, así como para la síntesis de anclajes de Glucosilfosfatidilinositol a la membrana plasmática (naranja). Defectos en los genes mostrados causan ictiosis (los genes en rojo presentan síntomas extracutáneos). Introducción 23 codifican las conexinas 43, 26, 31, 30.3 y 30, que forman las uniones gap que permiten la comunicación intercelular124. Desmogleína 1 y desmoplaquina (codificadas por los genes DSG1 y DSP) son componentes de los desmosomas y median adhesión intercelular125,126. La corneodesmosina (codificada por el gen CDSN127) está presente sólo en los corneodesmosomas, las uniones especializadas que conectan a los corneocitos, y el efector de apoptosis de p53 relacionado con PMP-22 (codificado por el gen PERP) es un componente de los desmosomas y un mediador de apoptosis128. Las uniones se degradan por proteasas como parte del proceso de descamación. El gen ST14 codifica una serina proteasa que ha sido asociada con la degradación de corneodesmosomas y de filagrina129. Los genes SERPINB8130 y SPINK5131,132 codifican inhibidores de serina proteasas, y los genes CAST133 y CSTA134 codifican inhibidores de cisteína proteasas. Filagrina 2 (codificada por el gen FLG2135) es necesaria para prevenir la degradación de la corneodesmosina, manteniendo la adhesión intercelular de las capas más superficiales de la epidermis136. Algunas mutaciones en pacientes con ictiosis afectan a la transcripción y traducción. Los genes ERCC2137, ERCC3138 y GTF2H5139 codifican diferentes elementos del complejo proteico TFIIH, que regula la unión de la DNA polimerasa II al DNA y se asocia a la reparación de DNA por escisión de nucleótidos y a la regulación de la transcripción génica139. El gen GTF2E2 codifica parte del complejo TFIIE que recluta TFIIH140 y también regula la unión de la DNA polimerasa II al DNA. El gen RNF113A141 codifica una proteína de dedo de zinc que media el procesamiento del pre RNA mensajero142 y actúa como E3 ubiquitina ligasa143. Los genes AARS1144, MARS1144 y TARS1145 codifican, respectivamente, las alanil-, metionil- y treonil-RNA de transferencia sintetasas que están involucradas en transcripción139. Este grupo de genes tiene un patrón amplio de expresión y juega un papel crucial en todos los tejidos. Dado que algunos de estos genes pueden causar otras enfermedades además de ictiosis146–148, el fenotipo puede que sea específico de cada mutación, pero su mecanismo exacto en la piel es desconocido. Finalmente, algunos genes asociados a ictiosis no pertenecen a ninguno de los otros grupos. Los genes AP1B1 y AP1S1 codifican componentes del complejo adaptador de las vesículas recubiertas de clatrina AP1149,150. El gen TRPM4 codifica un canal de iones activado por Ca2+ que se ha asociado a la regulación de la proliferación151 y la proteína específica de fase M que interactúa con PLK1 (codificada con MPLKIP)152 se cree que interactúa con la quinasa dependiente de ciclina 1 y polo quinasa 1, manteniendo la integridad del ciclo celular153. Defectos en todos los genes descritos en este apartado causan el fenotipo de piel escamosa que caracteriza a las ictiosis54. En la mayoría de los casos, la hiperproliferación de queratinocitos, Introducción 24 acumulación de corneocitos y aumento de la biosíntesis de lípidos es una respuesta fisiológica que intenta mitigar las consecuencias de la disrupción de la barrera epidérmica154. En las ictiosis causadas por genes involucrados en uniones intercelulares y sus proteasas, se ve alterada la adhesión célula-célula, lo que causa el engrosamiento del estrato córneo54. Estos dos mecanismos pueden explicar el desarrollo de la mayoría de las formas de ictiosis. El amplio espectro de genes causantes de ictiosis explica su heterogeneidad y a menudocomplica la interpretación de las correlaciones genotipo-fenotipo. 1.2.2. Mecanismos de afectación extracutánea La heterogeneidad fenotípica es incluso mayor en formas sindrómicas que presentan ciertas manifestaciones extracutáneas,dependiendo de los genes afectados. El metabolismo del colesterol es importante en la retina (donde se ha asociado a la función de los bastones)155 y en el desarrollo embrionario156; consecuentemente, defectos en su síntesis causan alteraciones epiteliales que causan úlceras, aumento de la vascularización, abrasiones corneales progresivas y fotofobia100, así como defectos en el sistema esquelético y en la formación de órganos102,103. Las ceramidas son otra familia de lípidos con funciones fuera de la epidermis, ya que sirven también como precursores de la esfingomielina157. Así, mutaciones en la mayoría de genes cuyos productos están involucrados en la síntesis de ceramidas causan síntomas neurológicos como convulsiones68, paraplejia espástica67, neuropatía74, y discapacidad intelectual68. Algunos de estos genes codifican proteínas involucradas en reacciones de este proceso de especial importancia para el correcto funcionamiento celular, como la síntesis de L-serina77 y la secreción de ceramida92 y sus mutaciones causan muerte fetal92. Algunas proteínas utilizan lípidos, especialmente dolicol, como mediadores en la glicosilación y síntesis de anclajes GPI. Mutaciones en los genes que las codifican causan desórdenes de la glicosilación, caracterizados por tono muscular aumentado (hipertonía)115 o disminuido (hipotonía)114 y discapacidad intelectual113. Las uniones intercelulares y sus proteasas también pueden tener funciones extracutáneas y sus alteraciones pueden dar lugar, por tanto, a formas sindrómicas de ictiosis. Los desmosomas son cruciales en el mantenimiento de la integridad del músculo cardiaco158 y su mutación puede causar cardiomiopatía159. Las uniones ocluyentes controlan la permeabilidad paracelular en conductos secretores y su mutación causa colangitis esclerosante (inflamación de los conductos biliares)118, xerostomía (sequedad bucal)119, xeroftalmia119 y pérdida renal de electrolitos119. Todos estos genes de uniones intercelulares, junto con los que codifican para proteasas y sus inhibidores, están involucrados en el mantenimiento de la integridad del folículo piloso160 y sus mutaciones cursan con escasez de pelo (hipotricosis)118,125,129,131. Las uniones gap forman redes Introducción 25 que permiten la transducción del sonido en la cóclea161 y su alteración causa sordera sensorineural121. Las vesículas recubiertas de clatrina median endocitosis en la mayoría de tejidos, incluyendo la cóclea162 y están asociadas a la mielinización neuronal163, por lo tanto, mutaciones en su complejo adaptador causan sordera sensorineural149 y neuropatía periférica149. Los genes involucrados en transcripción y traducción son cruciales en muchos tejidos, con mutaciones que causan fragilidad de pelo y uñas, fotosensibilidad, neuropatía progresiva y envejecimiento acelerado 144. Adicionalmente, la mayoría de pacientes con ictiosis muestra una respuesta inflamatoria hiperactiva, caracterizada por una proliferación de linfocitos Th17164,165, probablemente como respuesta a los defectos en la barrera y alteraciones en el microbioma cutáneo. Estas alteraciones microbianas se caracterizan por un incremento de Staphylococcus aureus, Staphylococcus capitis y corinebacterias y una reducción de cutibacterias y especies de Malassezia, que son colonizadores lípido-dependientes que no pueden sobrevivir en un medio más seco166. Sin embargo, la inflamación mediada por Th17/IL23 probablemente tenga alguna función en la patogénesis de algunas formas de ictiosis, dada la buena respuesta a tratamientos biológicos dirigidos contra esta ruta. 1.3. Clasificación, diagnóstico, cribado y prevención 1.3.1. Clasificación El amplio espectro de genes con mutaciones causantes de ictiosis y la bien conocida heterogeneidad clínica que caracteriza a estas condiciones (Figura 4) dificultan su diagnóstico. A pesar de que la presencia generalizada de escamas, típicamente congénita o con aparición poco tiempo después del nacimiento85, es claramente indicativa de ictiosis, precisar el subtipo concreto es difícil debido a la gran cantidad de genes asociados con ictiosis y suele requerir una caracterización fenotípica exhaustiva y diagnóstico genético54. Sin embargo, un diagnóstico preciso es crucial para predecir el pronóstico, optimizar tratamientos y revisiones y para la planificación familiar a través de consejo genético y diagnóstico prenatal. Introducción 26 Las variantes genéticas, junto con las características clínicas de cada subtipo, se pueden utilizar para agrupas las ictiosis hereditarias. La clasificación clínica vigente fue creada en la conferencia internacional de Sorèze “First Ichthyosis Consensus” en 20092. Esta clasificación ha sido ajustada para añadir los descubrimientos genéticos realizados desde entonces, así como los subtipos de ictiosis que no están tan bien caracterizados1. Los pacientes con ictiosis muestran variabilidad en el grado de hiperqueratosis (engrosamiento cutáneo), descamación, eritema y gravedad fenotípica, que puede ser diferente entre individuos con el mismo genotipo o incluso en el mismo paciente, a lo largo del curso de la enfermedad. Los fenotipos en pieles más oscuras pueden tener una presentación clínica un poco diferente. La descamación en pacientes con fototipos oscuros es ligeramente más oscura Figura 4. Presentación sintomática de las ictiosis. (A) Ictiosis recesiva ligada al X con escamas poligonales oscuras en el aspecto extensor de las piernas. (B) Ictiosis congénita autosómica recesiva (ICAR) (ictiosis laminar) en un paciente de origen norteafricano con escamas grandes y ásperas de tono marrón oscuro en el tronco anterior. (C) ICAR (eritrodermia ictiosiforme congénita) con escamas generalizadas y finas en las extremidades superiores y el tronco anterior con eritema moderado subyacente. (D) ICAR automejorativa con engrosamiento del dorso de las manos como único signo visible de ictiosis congénita. (E) Ictiosis epidermolítica causada por mutaciones en KRT10 con hiperqueratosis pronunciada en las extremidades superiores e inferiores y sin afectación palmar. (F) Ictiosis con confeti con eritrodermia ictiosiforme severa y parches de piel normal en el tronco superior posterior. (G) Queratodermia loricrina con queratodermia palmar difusa en forma de panal. (H) Síndrome de descamación cutánea tipo B con eritrodermia difuso y parches de descamación superficial en la extremidad superior izquierda. (I) Síndrome de Netherton con escamas de doble borde (ictiosis lineal circunfleja) en el glúteo y el muslo. Introducción 27 que el resto de la piel. Aunque puede que este también sea el caso en pacientes de piel clara con IRLX e ictiosis laminar (dos formas de ictiosis que presentan hiperqueratosis de retención), es más pronunciado en pacientes con piel oscura que en fototipos claros. El eritema también puede ser más difícil de observar en fototipos oscuros. Los grupos más generales en los que se dividen las ictiosis son: no sindrómicas, si la expresión fenotípica afecta exclusivamente a la piel, y sindrómicas, si afecta a la piel y a otros órganos2. Las ictiosis no sindrómicas se pueden subclasificar en ictiosis comunes (IV e IRLX), ictiosis congénitas autosómicas recesivas (ICAR) e ictiosis queratinopáticas. Las ictiosis comunes tienen una incidencia mucho mayor que la del resto y suelen ser menos graves; a diferencia del resto de ictiosis, las escamas pueden aparecer semanas o meses después del nacimiento de estos pacientes58. Los pacientes con ICAR suelen nacer como bebés colodiones, envueltos en una membrana brillante, traslúcida y tirante para posteriormente desarrollar un fenotipo de escamas generalizadas con eritema pronunciado (eritrodermia ictiosiforme congénito, EIC) o escamas poligonales grandes (ictiosis laminar, IL)91. La ictiosis arlequín (IA) es una forma particularmente grave, y a veces letal, deICAR (con una supervivencia global de entre el 56% y el 81,3%)167,168. Las ictiosis queratinopáticas se caracterizan por ampollas y erosiones generalizadas en el nacimiento (ictiosis epidermolítica, IE) que se curan y dan paso a hiperqueratosis difusa con diferentes grados de fragilidad cutánea (tendencia a sufrir erosiones de la piel en respuesta a traumatismos leves)56. Las ictiosis sindrómicas se agrupan de acuerdo a su modo de herencia. Los síndromes ligados al X afectan a genes localizados en el cromosoma X y sus síntomas extracutáneos afectan sobre todo a la retina y al sistema esquelético, debido a defectos en la síntesis de colesterol169. Los síndromes autosómicos se subdividen en aquellos con afectación del pelo, como el síndrome de Netherton (SN), que también se asocia a alergia131, y la tricotiodistrofia (TTD)137; aquellos con síntomas neurológicos como la enfermedad de Refsum73 y el síndrome de Sjögren-Larsson (SLS)66 y aquellos con otros síntomas sistémicos como anomalías oculares o hepáticas116. La Tabla suplementaria 2 y Tabla suplementaria 3 resumen la clasificación clínica propuesta para las ictiosis no sindrómicas y sindrómicas respectivamente. La Tabla suplementaria 4 muestra otra clasificación alternativa centrada en los mecanismos moleculares subyacentes para cada enfermedad1, lo que puede ser también de interés clínico, ya que puede guiar el diagnóstico molecular y las terapias dirigidas. Sin embargo, a pesar de que la caracterización molecular es indudablemente útil, el diagnóstico genético no está disponible en todo el mundo y no siempre permite un diagnóstico definitivo en todos los casos, siendo incapaz de detectar la Introducción 28 causa molecular en 15% a 20% de los pacientes. Así, las clasificaciones clínica y molecular son complementarias y permiten establecer asociaciones entre fenotipo y genotipo, ayudando a médicos, investigadores y pacientes con el diagnóstico y el desarrollo de futuras terapias de precisión. 1.3.2. Diagnóstico 1.3.2.1. Ictiosis heredadas La alteración generalizada de la barrera cutánea en pacientes con ictiosis hereditarias está presente desde el nacimiento o los primeros meses de vida, lo que facilita el diagnóstico clínico. Sin embargo, la baja correlación entre el fenotipo y el genotipo dificulta un diagnóstico más preciso en muchos casos. Aun así, los bebés colodión suelen tener ICAR y son extremadamente raros en SN o IRLX2. Igualmente, el fenotipo de IL de las ICAR está causado por mutaciones en el gen TGM1170 en la mayoría de los casos y las IE causadas por mutaciones en el gen KRT10 no presentan queratodermia (engrosamiento) de las palmas y plantas, a diferencia de las causadas por mutaciones en el gen KRT12. Si se sospecha una ictiosis hereditaria, es necesario obtener una historia familiar detallada de la enfermedad, incluyendo posible consanguinidad parental, y llevar a cabo un examen físico exhaustivo más allá de la evaluación cutánea (Figura 5). Se debe prestar especial atención a la presencia de ampollas y erosiones (roturas de la capa más superficial de la epidermis dejando superficies desnudas), anomalías capilares y dentales, signos de afectación sistémica como retraso en el desarrollo, disfunción hepática, sordera sensorineural o afectación pulmonar, así como posibles complicaciones (por ejemplo, deshidratación hipernatrémica, fallo de medro o sepsis recurrente) que pueden causar la muerte. Todos estos hallazgos son importantes, no sólo para guiar el diagnóstico clínico, sino para detectar posibles complicaciones tempranas derivadas del tratamiento. Introducción 29 Las analíticas, incluyendo recuento de glóbulos rojos, funciones hepática y renal, niveles de electrolitos en sangre, niveles de inmunoglobulinas en suero y frotis de sangre, pueden ayudar a excluir formas sindrómicas de ictiosis con sus anomalías asociadas171. Por ejemplo, SN y los desórdenes de desmosomas llevan asociado un riesgo de deshidratación hipernatrémica en bebés27,125. El síndrome Chanarin-Dorfman presenta gotas lipídicas en granulocitos y monocitos en frotis de sangre (la llamada anomalía de Jordan) 172 y el síndrome de artrogriposis - disfunción Figura 5. Árbol de decisión para el diagnóstico de ictiosis. Representación esquemática del flujo de trabajo utilizado para el diagnóstico diferencia de la ictiosis en un paciente. El color de las cajas representa la información obtenida de los tests diagnósticos y las características clínicas: las rojas no son concluyentes (descartan pocas enfermedades o apuntan a un grupo amplio de enfermedades), las verdes son más concluyentes (apuntan a un grupo pequeño de enfermedades) y las azules apuntan a una sola enfermedad. WES, secuenciación de exoma completo; MLPA, ligación multiplex dependiente de amplificación por sonda. *Los análisis de sangre incluyen: recuento de células sanguíneas, electrolitos, función hepática, urea, creatinina, inmunoglobulinas e inmunofenotipo. Introducción 30 renal - colestasis puede detectarse por anomalías metabólicas en plasma173. Además, los niveles de inmunoglobulinas en suero pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial con inmunodeficiencias hereditarias, que también pueden presentar eritema y descamación. Se debe considerar referir el paciente a otros especialistas dependiendo de los hallazgos clínicos171. Las biopsias para histología de rutina, inmunohistoquímica o, raramente, microscopía electrónica pueden ser útiles, dado que se pueden utilizar en el diagnóstico diferencial y pueden mostrar hipogranulosis (IV), cambios epidermolíticos o queratinocitos binucleados (IE), núcleos retenidos con inclusiones granulares (queratodermia loricrina), acantolisis (desórdenes desmosómicos) y muchos otros hallazgos útiles en la clínica174 (Figura 6). Marcaje negativo para LEKTI (codificada por el gen SPINK5) puede confirmar un diagnóstico de SN175 y es de especial importancia si no se dispone de análisis genético174. El examen de pelo al microscopio óptico es una técnica barata y no invasiva que aporta información útil en las ictiosis asociadas a anomalías capilares, como la tricorrexis invaginata en SN o la apariencia en “cola de tigre” bajo luz polarizada en TTD176. A pesar de que el diagnóstico clínico de las ictiosis puede realizarse fácilmente, la correlación fenotipo-genotipo es a menudo difícil de establecer. El análisis genético por secuenciación de última generación está ampliamente disponible en países desarrollados para confirmar el diagnóstico pero no encuentra anomalías genéticas en un 15% a 20% de los pacientes con fenotipo de ictiosis170,177–180. Esto puede deberse a variantes patogénicas no detectables o no reportadas, siendo estas últimas las que presentan características fenotípicas únicas que permiten realizar más descubrimientos genéticos en ictiosis. Introducción 31 1.3.2.2. Ictiosis adquiridas No hay características clínicas o patológicas que sean patognómicas de las ictiosis adquiridas, por lo que suelen diagnosticarse por exclusión. La aparición tardía, la existencia de un factor causal y la ausencia de historia familiar y de diátesis atópica personal o familiar apoyan un Figura 6. Características histológicas de las ictiosis. (A) Ictiosis congénita autosómica recesiva; ortohiperqueratosis (engrosamiento compacto del estrato córneo) y acantosis (engrosamiento de la epidermis) sin infiltrado inflamatorio en la dermis; marcaje con hematoxilina - eosina (H-E) (magnificación 10x). (B) Ictiosis arlequín; ortohiperqueratosis densa y gruesa, acantosis irregular y vasos sanguíneos dilatados en dermis subyacente normal; marcaje con H-E (magnificación 20x). (C) Ictiosis epidermolítica; hiperqueratosis ortoqueratótica y queratinocitos vacuolados en las capas superiores y medias de la epidermis; gránulos de queratohialina llamativos (puntos azules); marcaje con H-E (magnificación40x). (D) Síndrome Chanarin- Dorfman; frotis de sangre periférica con gotas lipídicas en los granulocitos (anomalía de Jordan) (flecha negra); marcaje de Wright (magnificación 100x). (E) Síndrome Netherton; hiperplasia epidérmica psoriasiforme con infiltrado inflamatorio moderado en la dermis y vasos sanguíneos dilatados; marcaje con H-E (magnificación 10x). (F) Síndrome de Netherton; ausencia de marcaje con LEKTI en el estrato córneo del paciente; marcaje con inmunohistoquímica contra LEKTI (magnificación 10x). (G) Muestra de piel sana con marcaje normal de LEKTI en el estrato córneo; marcaje con inmunohistoquímica contra LEKTI (magnificación 10x). (H) Síndrome de Netherton; tricorrexis invaginata o “pelo en bambú”, invaginación del tallo piloso distal hacia el proximal a microscopía electrónica; sin marcaje (magnificación 500x). (I) Enfermedad desmosómica; eritroqueratodermia con cardiomiopatía debido a una mutación heterocigota en DSP; hiperqueratosis paraqueratótica, hiperplasia epidérmica psoriasiforme y ensanchamiento de los espacios intercelulares con hendiduras en las capas suprabasales de la epidermis (acantolisis) (flecha negra); marcaje con H-E (magnificación 20x). (J) Tricotiodistrofia; patrón alternante de bandas claras y oscuras bajo luz polarizada (apariencia en “cola de tigre”); magnificación 10x. (A, I) Cortesía de la Dr. Isabel Colmenero, Departamento de Patología, Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid, España. (B) Cortesía del Dr. Takenori Yoshikawa, Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón. (C) Cortesía de Kana Tanahashi, Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón. (E, F, G) Cortesía de la Dr. Stephanie Leclerc-Mercier, Departamento de Dermatopatología, Hôpital Necker Enfants Malades Paris, Francia. Introducción 32 diagnóstico de ictiosis adquirida. Clínica e histopatológicamente, muchos de los casos reportados se parecen a IV, pero se han descritos excepciones48. 1.3.3. Cribado y prevención Las ictiosis hereditarias siguen patrones de herencia conocidos, lo que permite el consejo genético, en el que se facilita información a las familias afectadas (pacientes y familiares) sobre los mecanismos moleculares y la probabilidad de transmisión a posibles descendientes. Sin embargo, la percepción del riesgo de tener un hijo afectado varía mucho dependiendo de cada tipo de ictiosis y un embarazo puede no ser considerado de riesgo por parejas que ya tienen un hijo con afectación leve. Por el contrario, los pacientes con formas graves o descensos importantes de la calidad de vida pueden pedir consejo genético para evitar riesgos en futuros embarazos181. Particularidades regionales, culturales y socioeconómicas también pueden afectar al acceso a consejo genético. A pesar de que el resultado del consejo genético no se ha estudiado sistemáticamente en ictiosis, hay informes anecdóticos de embarazos interrumpidos en casos de IA, una de las formas más graves de ictiosis182,183, y de IRLX184. El diagnóstico prenatal de IA se realizaba anteriormente por investigación ultraestructural de biopsias de piel fetal185, pero hoy en día se basa en el estudio del DNA. El diagnóstico prenatal requiere de la obtención de tejido embriónico o, en algunos casos, se puede realizar utilizando técnicas de imagen como la ultrasonografía186. Esto puede ayudar con el pronóstico de complicaciones neonatales asociadas a algunas formas de ictiosis y puede permitir a los padres decidir si terminar el embarazo186. Bajos niveles de estriol no conjugado y variación en número de copias en suero materno (que detecta deleciones en los cromosomas sexuales maternos) están estrechamente relacionados con un aumento del riesgo de IRLX en fetos varones y puede utilizarse, junto con otras técnicas moleculares, para el diagnóstico prenatal 184,187. En cualquier caso, el método de elección para diagnóstico prenatal es el análisis genético de variantes patogénicas conocidas en la familia. El diagnóstico preimplantacional puede ser utilizado por parejas en riesgo para elegir embriones no afectados antes de la fecundación in vitro, aunque muchos países no lo consideran apropiado para ictiosis188. 1.4. Tratamiento Las ictiosis son enfermedades genéticas no curables, para las que la terapia disponible se necesitará durante toda la vida y sólo ofrece alivio sintomático. La terapia tópica utiliza productos grasientos, como los emolientes, requiere mucho tiempo y a menudo da resultados subóptimos, lo que reduce la adherencia al tratamiento. La terapia sistémica con retinoides orales puede proporcionar mayores mejoras, especialmente en formas de ictiosis con Introducción 33 hiperqueratosis pronunciada, pero puede aumentar la fragilidad de la piel y tener efectos adversos. Otras estrategias de tratamiento, incluyendo terapias dirigidas con fármacos biológicos para reducir la inflamación o las terapias de reemplazamiento de enzimas y sustitución de productos génicos defectuosos, son alternativas prometedoras que todavía tienen que ser validadas. El tratamiento de los síntomas sistémicos específicos de estos tipos de ictiosis, así como de los problemas oculares, auditivos y nutricionales comunes a todos los tipos de ictiosis deben ser ajustados a cada paciente29. La mayoría de los pacientes necesitarán terapia diaria y crónica, así que los tratamientos no sólo deben ser efectivos, sino también bien tolerados y seguros. Sin embargo, los estudios sobre los perfiles de seguridad a largo plazo de los tratamientos de ictiosis son escasos189. Además, las guías de atención se basan principalmente en las recomendaciones de expertos, experiencias de pacientes y cuidadores e intercambios con organizaciones de pacientes26,27. 1.4.1. Tratamiento tópico El tratamiento tópico es un pilar fundamental en todos los tipos de ictiosis. Su objetivo es devolver la función de la barrera epidérmica y facilitar el descamado de la piel engrosada para mejorar la apariencia cutánea y aliviar los síntomas, como la tirantez y el prurito (picor)190. Dado que la eficacia y tolerancia a estos tratamientos es específica de subgrupos e individuos, la elección del tratamiento depende de preferencias personales, la experiencia del médico y la disponibilidad del fármaco. 1.4.1.1. Emolientes Los emolientes hidratan la barrera cutánea y sellan el estrato corneo, previniendo la pérdida de agua. Proporcionan diferentes grados de hidratación, lubricación y oclusión dependiendo de su formulación y su contenido lipídico. La vaselina y la parafina son agentes lubricantes seguros y baratos, pero su efecto oclusivo puede interferir con la sudoración y ser inaceptables cosméticamente, así que los pacientes suelen preferir cremas emolientes menos grasientas como el glicerol, la urea (<5%), el propilenglicol (<20%) o el dexpantenol26. La frecuencia de la aplicación de agentes hidratantes dependerá de la gravedad de la ictiosis y de los hábitos del paciente, pero la mayoría de personas necesitan terapia tópica por lo menos dos veces al día26. 1.4.1.2. Queratolíticos Los queratolíticos (como los alfa-hidroxi y beta-hidroxi ácidos y urea) reducen las escamas y el grosor de la piel mediante la degradación proteolítica de las queratinas o la disrupción de uniones intercelulares191. La edad del paciente, así como el tipo, severidad, extensión y localización de las lesiones guía la selección del agente queratolítico. La frecuencia de aplicación Introducción 34 es variable y puede reducirse en función de la respuesta clínica. Los efectos adversos suelen ser leves e incluyen irritación, ardor e irritación26. La toxicidad sistémica debida a la absorción cutánea de ácido salicílico y láctico es un evento raro pero preocupante192. Específicamente, el ácido salicílico puede tener efectos secundarios letales, llamados salicilismo,
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