Metilação do ADN em Tumores

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La metilación del ADN es el cambio epigenético más impor-
tante descrito en tumores humanos. Se produce más fre-
cuentemente en la citosina, en áreas repetitivas de dinucleó-
tidos conocidos como islotes de CpG (secuencias ricas en
guanina y citosina), los cuales se encuentran por lo común
cerca o dentro de las áreas promotoras génicas en aproxi-
madamente el 50% de los genes conocidos1. En las células
tumorales se produce un desequilibrio epigenético caracte-
rizado por hipometilación genómica global e hipermetilación
de las áreas promotoras2. El compromiso de las áreas pro-
motoras génicas produce represión transcripcional debido
la inaccesibilidad de los factores transcripcionales activado-
res generada por la adición de grupos metilos que modifi-
can la configuración de la cromatina. Este mecanismo se
encuentra íntimamente relacionado con la acetilación y de-
sacetilación de las histonas, las cuales, por su función en el
empaquetamiento de la cromatina, generan cambios es-
tructurales que exponen nuevos sitios de activación y repre-
sión en las áreas promotoras3.
La hipermetilación de las áreas promotoras afecta directa-
mente a diferentes vías carcinogénicas y produce inactiva-
ción de genes supresores de tumores, genes reguladores
del ciclo celular y apoptosis, genes reparadores del ADN y
genes involucrados en la adhesión celular, invasión y me-
tástasis, así como desintoxicación celular, entre otros4. Este
mecanismo se ha observado además en el desarrollo de en-
fermedades neurológicas como el síndrome de Rett, en la
progresión de la enfermedad cardiovascular y en relación
con algunas enfermedades inmunológicas5; asimismo se ha
observado su participación fisiológica en la regulación trans-
cripcional de genes en el período de embriogénesis y en la
inactivación del cromosoma X6. Es además un mecanismo
clave en la represión transcripcional de secuencias parasíti-
cas de ADN adquiridas durante la evolución, que afectan
aproximadamente a un 35% de nuestro genoma7.
El proceso de metilación del ADN tiene la habilidad de ge-
nerar alteraciones genéticas como consecuencia de la inac-
tivación de genes reparadores del ADN o del gen MGMT
(metilguanidina ADN metiltransferasa), lo que produce nu-
merosas mutaciones por transición debido a la lectura inco-
rrecta de guanidinas por adeninas8.
En los últimos años se han publicado numerosos estudios
que trazan perfiles de metilación génica para grupos de tu-
mores y para tumores específicos9-11 e inducen a pensar,
además, en la participación directa de carcinógenos am-
bientales. Es importante mencionar que la metilación es un
proceso que, de ocurrir en la línea celular germinal, es he-
redable, lo que podría explicar por qué poblaciones migrato-
rias mantienen un riesgo de desarrollar determinados tipos
de neoplasias durante un par de generaciones mayor que
las poblaciones nativas. Pero también participa en la apari-
ción de cánceres familiares produciendo la inactivación del
segundo alelo, junto con la inactivación del otro alelo here-
dado, ya sea por mutación o deleción alélica12.
La metilación, como mecanismo patogénico en el cáncer,
es un elemento útil para comprender la interacción entre los
mecanismos genéticos y epigenéticos; sin embargo, su im-
portancia es más profunda, pues puede tener una clara
aplicación en el manejo del cáncer en 4 aspectos funda-
mentales:
1. Identificación de células tumorales en muestras biológi-
cas. Se ha demostrado la factibilidad técnica de la detec-
ción de células tumorales en fluidos corporales y material
de biopsia. Debido a que la metilación ocurre temprana-
mente en el proceso carcinogénico, permitiría la detección
de cánceres tanto incipientes como avanzados. Puede al-
canzar especial importancia en grupos de pacientes con
cánceres familiares que presentan mayor riesgo de desarro-
llar neoplasias específicas. En el cáncer de próstata, la de-
tección de metilación de un solo gen (GSTP1) es informati-
va en el 80-90% de los casos13,14; la determinación de
metilación en un grupo de genes puede llegar a ser infor-
mativa hasta en el 100% de los casos9.
2. Marcador pronóstico mediante metilación de genes indi-
viduales o perfiles de metilación para grupos de genes es-
pecíficos. Esto ocurre no necesariamente porque el meca-
nismo inactivado por sí solo implique un peor pronóstico,
sino por las diferentes vías a las que la metilación afecta si-
multáneamente y que de un modo u otro se asocian a peor
pronóstico –vías relacionadas con angiogénesis (THBS-1) y
con adhesión celular y actividad metastásica (CDH1)–. La
inactivación del gen CDKN2A y de la death-associated pro-
tein kinase (DAPK) se ha asociado con peor pronóstico en
tumores de colon y pulmón, respectivamente8. La inactiva-
ción de MGMT se ha asociado fuertemente con mal pronós-
tico para el linfoma no hodgkiniano tipo B de células gran-
des, incluso mejor que factores de pronóstico clásicos15. Por
el contrario, la hipermetilación de RARB2 es un excelente
marcador de buen pronóstico en los neuroblastomas16,17.
3. Marcadores de respuesta a la quimioterapia y/u hormo-
noterapia. La MGMT es la enzima encargada de eliminar los
grupos alquilos desde la guanidina, mecanismo por el que
actúa el grupo de los fármacos alquilantes18. Por lo tanto,
los tumores que presenten inactivación de este gen serán
mucho más sensibles a la quimioterapia. Otros ejemplos co-
rresponden a las relaciones entre el gen MLH1 y el cisplati-
no19 y entre GSTP1 y la doxorrobumicina20. En el caso de
respuesta a la hormonoterapia, la pérdida de la acción de
fármacos antiesteroideos se debe al silenciamiento por me-
tilación de sus respectivos receptores celulares8,21.
4. Reactivación de genes inactivados por metilación me-
diante el uso de fármacos desmetiladores. El principal pro-
blema de los fármacos desmetiladores es su escasa especi-
ficidad y, por lo tanto, no pueden usarse como objetivo para
genes escogidos. Además, en dosis elevadas suelen ser tó-
EDITORIAL
Med Clin (Barc). 2006;126(12):455-6 455
Metilación génica en la carcinogénesis 
y su aplicación en oncología clínica
Juan Carlos Roa
Laboratorio de Biología Molecular. Departamento de Patología. Universidad de la Frontera. Temuco. Chile.
Correspondencia: Dr. J.C. Roa.
Laboratorio de Biología Molecular. 
Departamento de Patología. Universidad de la Frontera.
Manuel Mont, 112. 4781132 Temuco. Chile.
Recibido el 19-12-2005; aceptado para su publicación el 21-12-2005.
142.867
xicos para las células normales. Donde sí ha habido resulta-
dos con el uso de dosis moderadas de estos fármacos es en
el síndrome mielodisplásico22, indicación aprobada por la
Food and Drug Administration en el año 2004.
En este número de MEDICINA CLÍNICA se publica un estudio
de metilación del área promotora génica del gen MLH1 y su
relación con la patogenia del carcinoma de células renales
esporádico23. La importancia de este gen no sólo radica en
que es el más importante del sistema reparador del ADN
desalineado y en que su inactivación se relaciona con la si-
tuación conocida como inestabilidad de microsatélites24, ini-
cialmente descrita en el cáncer de colon hereditario no poli-
pósico y luego encontrada con cierta frecuencia en el
cáncer gástrico y el cáncer de endometrio, sino porque ade-
más la inactivación de este gen mediante metilación se ha
relacionado con resistencia al tratamiento con cisplatino19.
En el estudio comentado, Salinas-Sánchez et al23 utilizaron
una técnica combinada de digestión enzimática con endo-
nucleasas y de amplificación con reacción en cadena de la
polimerasa que, si bien difiere de la técnica empleada con
más frecuencia (metilación específica detectada por reac-
ción en cadena de la polimerasa), parece ser bastante sen-
sible y está bien montada en su laboratorio; además, permi-
te la detección de metilación monoalélica y bialélica. Aun
cuando los resultados obtenidos por el grupo de investiga-
dores son negativos, es decir, no encontraron metilación
para MLH1 en su serie de 65 tumores, estoy de acuerdo
conlas conclusiones de los autores: no es posible descartar
totalmente la participación de este gen en la carcinogénesis
del carcinoma de células renales sin antes realizar estudios
de mutación y pérdida de heterocigosis utilizando microsa-
télites altamente polimórficos e informativos.
El aspecto más positivo de este estudio radica en la búsque-
da de nuevas características, en este caso, epigenéticas,
para, por un lado, tratar de explicar la patogenia de este tu-
mor relativamente frecuente y, por otro, encontrar herramien-
tas que permitan la caracterización biológica de tumores, ya
que la repercusión clínica y práctica de la comprensión de
los mecanismos carcinogenéticos descansa en nuestra ha-
bilidad para trasladar este nuevo conocimiento a hechos
concretos, a fin de estimar el pronóstico de la enfermedad y
decidir el mejor manejo terapéutico de los pacientes.
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