Hematologia_Clinica

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Trabajo dedicado 
con todo cariño a mi 
esposa, hijos y nietos.
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Presentación
 El Dr Norberto Quezada Velásquez, Médico Hematólogo que pertenece a la 
segunda generación de galenos formados en esta especialidad nos presenta este 
“Texto de Hematología Clínica” que resume con bastante claridad los conocimientos 
adquiridos y puestos a la práctica a lo largo de sus mas de 30 años de ejercicio 
profesional en el servicio de Hematología del Hospital Dos de Mayo y en su labor 
docente en la Facultad de Medicina de San Fernando de la Universidad Mayor de San 
Marcos.
 Este texto puede considerarse como el gran esfuerzo por poner los conocimientos 
de la Hematología para los médicos en general; una tarea importante desde muchos 
puntos de vista: 
1. El número de Hematólogos, como el de muchas otras especialidades, es insuficiente 
como para alcanzar la cobertura deseada, siendo importante fortalecer 
conocimientos y actitudes entre los médicos generales.
2. Los cambios curriculares y la creciente información disponible tiende a limitar el 
número de horas asignadas en los estudios de Medicina.
3. Los sesgos en la formación de los Hematólogos, que como dice el autor del libro 
debería abarcar tanto los aspectos de laboratorio como los clínicos ( Historia de la 
Medicina Peruana en el Siglo XX, capítulo de Hematología. Fondo Editorial de la 
UNMSM, 2000).
 El Dr Emilio Crosby en la Universidad Peruana Cayetano Heredia, el año 1976 y el Dr 
Norberto Quezada en la Universidad Mayor de San Marcos el año 1982 organizaron los 
primeros programas de la especialidad de Hematología, formando numerosos 
hematólogos que pertenecen a la tercera generación de esta especialidad y que aun 
ejercen labor asistencial y/o docente tanto en la parte clínica, laboratorio o Banco de 
Sangre. Ambos son discípulos del Dr. César Merino Machuca.
 El Dr Merino, discípulo del Dr Alberto Hurtado Abadía fue el primer Médico 
Hematólogo, se graduó de Médico en 1939, becado por la Fundación Rockefeller se 
especializó en Hematología en la Universidad de San Luis . El segundo hematólogo fue 
2
el Dr. Cesar Reynafarge, colaborador de Merino y también graduado en la 
Universidad de San Luis con el Dr. Karl Moore.
 El Dr Merino fue uno de los fundadores de la Universidad Peruana Cayetano 
Heredia. El Dr Reynafarje siguió laborando en la Facultad de Medicina de San Fernando 
de la UNMSM. Ambos participaron en importantes investigaciones en las etapas 
“Carriònica” y de “Altura” , clasificación de la Hematología peruana propuesta por el Dr 
Norberto Quezada. 
 El Dr Quezada es protagonista importante de la tercera etapa de la Hematología, la 
“Acadèmica” y este libro es la culminación de su importante labor docente.
 La publicación de este texto por parte del Colegio Médico del Perú ha de servir como 
motivador para que en esta etapa académica se refuerce no solo la trasmisión de 
conocimientos básicos para la práctica clínica sino también para que se crea las 
subespecialidades de Hemoterapia y Banco de Sangre, Oncología Hematológica, 
Hematología pediátrica, entre otras e impulsar el desarrollo de la Hematología en 
nuestro país.
 Finalmente es necesario señalar que el Dr Norberto Quezada fue Coordinador 
Nacional del Programa Nacional de Hemoterapia y Bancos de Sangre y en su período se 
impulsó la construcción de los primeros Centros Hemodadores, estando funcionando el 
de Tarapoto. Este ambiente físico extrahospitalario puede considerarse como el primer 
Banco de Sangre del país funcionando (Lugar donde debe atenderse a los donantes de 
sangre y donde se preparan los hemocomponentes que luego son distribuidos a los 
Centros de Hemoterapia) ya que los que tenemos actualmente dentro de nuestros 
hospitales son básicamente Centros de Hemoterapia o Centros transfusionales 
(dedicados a la atención de los receptores de sangre), los cuales necesariamente deben 
estar cerca a los servicios finales.
 Dr. Adolfo Julio Vidal Escudero
 Médico Hematólogo - Oncólogo
 Universidad Peruana Cayetano Heredia
PRESENTACIÓN DEL CMP
 El Comité Directivo del FONDO EDITORIAL COMUNICACIONAL - 
FEC, ha decidido auspiciar y financiar la edición de este importante libro, el 
libro Autor: , “HEMATOLOGIA CLINICA” Dr. Norberto Quezada Velásquez
el que no sólo cumple con los requisitos de calidad, pertinencia, oportunidad, 
equidad y respecto que consagran nuestro reglamento, sino que aborda un 
tema de gran interés en el quehacer médico diario, vivencias y otros de la 
salud.
 Este libro primera edición, consta de “HEMATOLOGIA CLINICA” 26
títulos, páginas.465
 El Decano y el Director General del FEC / CMP, felicita al autor por la 
claridad y calidad del contenido de los temas presentados. Con esta nueva 
publicación, el CMP cumple con el deber históricos de colaborar a la difusión 
del conocimiento, que es la era que estamos viviendo, la cual es fundamental 
para el desarrollo del individuo y de la sociedad.
 Miraflores, 2017Mayo
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Contenido
Introducción ------------------------------------------------------------------------------------------------------15
Título I
Embriología del Sistema Hematopoyético-------------------------------------------------------------17
Eritropoyesis. Linfopoyesis.Hematopoyesis Granulocítica Monocítica.
Regulación de la mielopoyesis.Regulación de la Eritropoyesis. Megacariopoyesis
Estructura de la Plaqueta. Eritropoyesis inefectiva.Ciclo Celular.Función de los
 leucocitos.
Apopotosis--------------------------------------------------------------------------------------------------------32
Título II
Clasificación de las Anemias-------------------------------------------------------------------------------38
Clasificación Morfológica
Definición de Anemia
Sintomatología de la Anemia
Título III
Anemias Carenciales-----------------------------------------------------------------------------------------40
I.-Anemias por Deficiencia de Fierro
Reservas de Fe al Nacimiento
Valores Medios de Hb en diversas etapas de la vida. Absorción de Fe. Rol del Sistema 
Monocito Macrófago. Pérdida de Fe. Factores Parasitarios y Nutricionales.
Causas de la Deficiencia de Fe. Síntomas y signos. Alteración Faríngea. Cambios de la 
Mucosa Gástrica. Cambios Secuenciales de la Deficiencia de Fe. Deficiencia de Fe en la 
Infancia- Exámenes de Laboratorio. Tratamiento. Normas de la Alimentación Pediátric .a
II.-Anemias Macrocíticas por Deficiencia de Vit B12-----------------------------------------------61
Clasificación de la Deficiencia de vit B12. Fuentes de la Cobalamina y requerimientos 
Diarios-Absorción de la vit B12
Aspectos Clínicos. Aspectos Inmunes de la Atrofia Gástrica
Otros Tipos de Anemia Megaloblástica-----------------------------------------------------------------71
Anormalidad Congénita de Factor Intrínseco. Deficiencia de Transcobalamina II
Deficiencia Congénita del Receptor de la vit B12. Anemia Perniciosa de la Infancia.
Fisiopatología de la Anemia Megaloblástica. Hallazgos de Laboratorio. Otras Causas de 
Deficiencia de vit B12.
III.- Deficiencia de Folatos-----------------------------------------------------------------------------------72
Clasificación de la Deficiencia de Folatos. Ácido Fólico. Fuentes de Folatos.
Requerimientos Diarios. Absorción de los Folatos. Hallazgos de Laboratorio. 
Tratamiento de las Anemias Megaloblásticas.
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Título IV
Sobre Carga de Fierro----------------------------------------------------------------------------------------77
Introducción. Clasificación de la Sobrecarga de Fe
Hemocromatosis Hereditaria
Clasificación de la Hemocromatosis- Patogenia de la Hemocromatosis. Manifestaciones 
Clínicas. Patología. Diagnóstico. Tratamiento. Siderosis del Bantu. Etiología.
Título V
Anemias Hemolíticas---------------------------------------------------------------------------------------- 82
Introducción. Hemólisis Intravascular. Hemólisis Extravascular
Clasificación de la Anemias Hemolíticas--------------------------------------------------------------85
Estructura de la Membra a del hematíen
I.- Anemias Hemolíticas por problemas de Membrana---------------------------------------------85
Proteínas de la Membrana. Defectos de la Membrana y su Asociación con el trastorno 
hemolítico.
Esferocitosis Hereditaria-----------------------------------------------------------------------------------87
Historia. Herencia. Etiología y Patogénesis. Defectos Secundarios de Membrana
Rasgos Clínicos. Complicaciones del Síndrome Hemolítico Crónico. Hallazgos de 
Laboratorio. Tratamiento.
Eliptocitosis Hereditaria------------------------------------------------------------------------------------93
Etiología y Patogénesis. Manifestaciones Clínicas. Hallazgos de Laboratorio. Tratamiento.
Acantocitosis, Estomatocitosis, y Trastornos Relacionados-----------------------------------95
Síndrome de Estomatocitosis Hereditaria. Síndrome de Rh Nulo. Hidrocitosis 
Congénita. Ovalocitosis del Sud-Oeste Asíatico. Abetaliprotein mia.e
II.- Anemias Hemolíticas por Defectos Enzimáticos------------------------------------------------98
Introducción. Clasificación de las Enzimopatias
Défict de Piruvato Kinasa (PK) 
Mecanismo de la Hemólisis. Curso Clínico. 
Déficit de G-6-PD
Historia. Genética. Actividad Enzimática. Prevalencia. Etiología y Patogénesis. 
Drogas y Anemia Hemolítica. Favismo. Ictericia Neonatal. Curso y Pronóstico
Diagnóstico.
Deficiencia de Pirimidina 5 Nucleotidasa
III.- Clasificación de los trastornos de Hemoglobina----------------------------------------------105
Estructura de la Hemoglobina. Hemoglobinas normales.
A. Talasemias-------------------------------------------------------------------------------------------------107
Introducción. Diferencia entre Talasemia y Hemoglobinas Estructurales. Epidemiología 
de las Talasemias.
7
Síndromes Alfa-talasémicos
Rasgo Silente de Alfa-Talasemia. Hemoglobina H. Alfa Talasemia Homcigotica 
Clasificación de los Síndromes Beta-Talasémicos
Rasgo Talasémico. Talasemia Intermedia. Talasemia Mayor Enfermedad de Cooley
Delta Talasemia. Persistencia de Hemoglobina Fetal. Hemoglobinopatías Talasémicas.. 
Tratamiento. Quelantes de Fierro. 
B.-Problemas de las Hemoglobinas Estructurales------------------------------------------------120
Introducción
Clasificación de las Hemoglobinas Estructurales no Sicking
Hemoglobinas con Elevada Afinidad por O2. Hemoglobinas con Baja Afinidad por O2. 
Hemoglobinas Férricas. Hemlobinas M Seudocianosis. Hemoglobinas Inestables. 
Hemoglobinas Estructurales. 
B) Hemoglobinas Estructurales
Hemoglobina S
Historia. Enfermedad por Hemoglobina S/S. Epidemiología. Rasgos Clínicos
Crisis vaso-oclusiva. Crisis Aplástica. Crisis de Secuestración. Crisis Hemolítica
Otras Manifestaciones clínicas. Anormalidades Óseas. Osteonecrosis. Sistema 
Genitourinario. Priapismo. Embarazo. Infarto Cerebral Silente. Síndrome Pulmonar Agudo. 
Drogas para el Tratamiento de la HbS/S. Protocolo de Tratamiento con Hydroixúrea. Efectos 
Tóxicos de los Quelantes de Fe.
Trait o Rasgo de HbSA
Diagnóstico. Otras Hemoglobinas. Hemoglobina C. Curso Clínico. Hemoglobina D. Hb E.
II. Anemias Hemolíticas Adquiridas--------------------------------------------------------------------139
Clasificación. Anemias Hemolíticas Aloinmunes. Enfermedad Hemolítica del Recién 
Nacido. Historia. Etiología y Patogénesis. Manifestaciones Clínicas. Tratamiento
Anemia Hemolítica Autoinmune-------------------------------------------------------------------------143
Definición. Etiología y Patogénesis. Clasificación. Epidemiología. Etiología de los 
Anticuerpos Calientes. Patogénesis. Clínica de la Anemia Hemolítica por Anticuerpos 
Calientes. Hallazgos de Laboratorio. Tratamiento de la Anemia Hemolítica por Anticuerpos 
Calientes. Estudios Serológicos. Test de Coombs. Síndromes Criopáticos.---------------------148 
Historia. Clasificación de los Síndromes Criopáticos. Características de las aglutininas y 
hemolisinas fr así
Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna----------------------------------------------------------------160
Definición. Epidemiología. Patogénesis. Aspecto Molecular. Activación del Complemento. 
Clasificación de la HPN. Aspectos clínicos. TVP en HPN. Falla de la médula ósea. 
Hemólisis. Diagnóstico. Tratamiento. Bibliografía.
Título VI
Trastornos del Grupo HEM--------------------------------------------------------------------------------170
Introducción
Porfirias
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Metabolismo del HEM. Biosíntesis del HEM. Clasificación de las Porfirias de Acuerdo a sus 
Manifestaciones Clínicas.
Porfirias Hepática
Porfiria Delta-aminolevulinica. Porfiria Aguda Intermitente. Coproporfiria Hepática
Porfiria Variegata
Porfirias Cutáneas
Porfiria Cutánea Tarda
Porfiria Eritropoyética
Porfiria Eritropoyética Congénita. Protoporfiria Eritropoyética Congénita. Porfiria Ligada al 
Cromosoma X.
Patogenia de los Ataques Agudos
Síntomas Comunes a la Porfiria Aguda
Terapia de los ataques Agudos de la Porfiria
Título VII
Neutropenias Congénitas y Adquiridas--------------------------------------------------------------178
Neutropenias congénitas y Cíclicas. Neutropenias cíclicas: Síndrome de Kostmann. 
Síndrome de Hermansky Podia Tipo 2. Síndrome de Chediak-Higashi. Síndrome de Barth. 
Síndrome de Cohen.
Neutropenias Adquiridas: Neutropenia Inmune. Neutropenia Neonatal Aloinmune. 
Neutropenia Autoinmune Primaria. Neutropenia autoinmunes Secundarias.
Drogas que inducen neutropenia. Bibliografía.
Título VIII
Síndrome de Insuficiencia Medular--------------------------------------------------------------------180
Introducción. Clasificación.
Falla Medular Heredada
Anemia de Fanconi. Diskeratosis Congénitas- Bibliografía.
Enfermedades Hereditarias Asociadas a una Línea Celular
Anemia de Blackfab-Diamond. Síndrome de Shwachman-Diamond. Trombocitopenia 
Amegacariocítica. Trombocitopenia con Ausencioa de Radio.
Neutropenia Congénita Severa.
Falla Medular Adquirida-----------------------------------------------------------------------------------186
Anemia Aplástica. Epidemiología. Etiología y Patogénesis. Telómeros y Falla Medular. 
Lesión del Stem-cell. Los Virus. Supresión Inmunocelular. Lesión del Microambiente 
Celular. Mielopatía Monoclonal. Agentes Tóxicos. Rasgos Clínicos
Hallazgos ded Laboratorio. Diagnóstico. Criterios de Clasifecación. Tratamiento.
Terapia Inmunosupresora. Biobliografía
Título IX
Síndromes Mielodisplásicos-----------------------------------------------------------------------------197
Incidencia. Epidemiiología. Etiología. Patogénesis. Citogenética.
9
Clasificación
Clínica. Hallazgos de Laboratorio. Sistema Internacional de Pronóstico. Sobrevida y Riesgo 
de LMA. Bibliografía
Título X
Enfermedades por Depósito de Lípidos--------------------------------------------------------------208
Clasificación. Incidencia de la Enfermedad de Gaucher. Patogénesis de la Enfermedad de 
Gaucher.. Enfermedad deNiemann-Pick. Enfermedad de Tay-Sachs. Síndrome del 
Histiocito Azul Marino. Bibliografía.
Título XI
Síndrome Mieloproliferativo------------------------------------------------------------------------------217
Introducción. Evolución del Concepto de Síndrome Mieloproliferativa
.Policitemia Vera-----------------------------------------------------------------------------------------------221
 Etiología y Patogénesis de la Policitemia Vera. Citogenética..Anormalidades 
Citogenéticas. .Incidencia. Clínica de la Policitemia Vera. Causas de Muerte. Criterios para 
el Diagnóstico. Diagnóstico. Hallazgos de Laboratorio. Terapia de la policitemia Vera.
Eritrocitosis Secundarias---------------------------------------------------------------------------------227
Congenitas. Hemoglobina con elevada Captación de O2. Disminución del 2-3-DFG.
Eritrocitosis Adquiridas
Mal de Montaña o Soroche Agudo. Mal de Montaña Crónico o Enfermedad ede Monge. 
Eritrocitosis por enfermedad Cardio-pulmonar. Síndrome de Pickwick. Eritrocitosis del 
Fumador. Eritrocitosis Renal. Eritrocitosis por Tumores Cerebrales
Eritrocitosis por Tumores Hepáticos. EnfermedadesEndocrinológicas. Bibliografía.
Leucemia Mieloide Crónica-------------------------------------------------------------------------------233
Introducción. Epidemiología. Etiología. Patogénesis. Patología Molecular. Clínica.
Hallazgos de Laboratorio. Pronóstico. Tratamiento. Enfermedades Relacionadas con LMC 
sin Cromosoma Ph. Leucemia Neutrofílica. Leucemia Crónica Monocítica.
Leucemia Mielomonocítica Juvenil. Leucemia Crónica Mielomonocítica. Bibliografía
Metaplasia Mieloide Agnogénica o Mielofibrosis--------------------------------------------------244
Introducción. Etiología y Patogénesis. Hallazgos Citogenéticos. Manifestaciones Clínicas. 
Hallazgos de Laboratorio. Manifestaciones Clínicas. Terapia. Bibliografía.
Trombocitemia Esencial-----------------------------------------------------------------------------------249
Introducción. Etiología y Patogénesis. Rasgos Clínicos. Hallazgos de Laboratorio.
Criterios Diagnósticos. Diagnóstico. Tratamiento. Curso y Pronóstico. Bibliografía.
Título XII
Linfocitosis Secundarias----------------------------------------------------------------------------------253
Introducción. Mononucleosis Infecciosa. Manifestaciones Clínicas. Virus de la 
Inmunodeficiencia. Bibliografía.
10
Título XIII
Leucemias Agudas “Mielobástica”-------------------------------------------------------------------- 255
Introducción. Etiología. Patogénesis. Modo de Herencia. Epidemiología.. Clasificación. 
Rasgos Clínicos. Datos de Laboratorio. Leucemia Hipoplástica. Smoldering Leucemia. 
Terapia. Bibliografía.
Título XIV
Linfomas--------------------------------------------------------------------------------------------------------265
Clasificación
Linfomas no Hodgking-------------------------------------------------------------------------------------267
Introducción. Prevalencia. Patogénesis. Clínica de los Linfomas no Hodgking. Etiología. 
Factores Pronósticos. Tratamiento. Bibliiografía.
Precursores de Células B----------------------------------------------------------------------------------270
Leucemia Linfoblástica/Linfoma
Introducción. Etiología y Patogénesis. Rasgos Genéticos. Síntomas. Incidencia con 
Relación a la Edad. Síntomas. Características de Laboratorio. Características 
Inmunológicas. Factores de Riesgo en LLA. Tratamiento. Resultados de Sobrevida.
Bibliografía
Linfomas de Células B Maduras-------------------------------------------------------------------------280
Leucemia Linfática Crónica. Introducción. Origen y Naturaleza de LLC. Anormalidades 
Cromosomiales. Curso Clínico/Factores Pronósticos. Aspectos Epidemiológicos. Genética 
de la LLC. Telómeros y Telomerasa en LLC. Segundas Malignidades. Fenotipos de 
Superficie. Sistema de Estadiaje. Inmunofenotipo. Tratamiento de LLC.
Leucemia B Prolinfocítica. Linfoma Folicular. Linfoma Nodal Esplénico de la Zona 
Marginal/células B. Leucemia Hairy-cell. Linfoma Malt- Linfoma del Manto. Linfoma Difuso a 
Grandes Células B. Linfomna a Grandes Células Mediastinales. Linfoma Intravascular a 
Grandes Células B. Linfoma de Efusión Primaria. Linfoma de Burkit.
Linfomas a Células T----------------------------------------------------------------------------------------294
Precursores T
Linfoma Linfoblástico T/leucemia Linfoma. Leucemia Prolinfocítica a células T.
Leucemia Linfocítica a Grandes Células Granulares T. Leucemia Agresiova aCélulas NK. 
Leucemia Linfoma del adulto. Linfomas Predominantemente Nodales. Linfoma 
Angioinmunoblástico a Célñulas T. Linfoma Inespecífico de Células T Periféricas.
Linfoma Anaplástico a Grandes Células T. Linfomas Predominantemente Extra Nodal. 
Micosis Fungoide/Síndrome de Sesary.Linfoma Extranodal NK/ Tipo Nasal
Linfoma Hepato-Esplénico gamma/delta. Linfoma T Paniculitis Subcutánea.
Linfoma Hodgking-------------------------------------------------------------------------------------------305
Introducción.Estadíos de Ann Arborg
Definición de Hodgking. Linfoma Hodgking con predominio de linfocitos de Forma Nodular. 
Linfoma Clásico. Linfoma Hodgking con esclerosis Nodular. Linfoma Hodgking con 
Celularidad Mixta. Linfoma Hodgking Rico en Linfocitos. Linfoma Hodgking con Depleción 
11
de Linfocitos. Patogénesis. Presentación Clínica. Factores Pronósticos. Factores de Riesgo 
en Enfermedad Localizada. Índice de Hasenclever
Tratamiento. Efectos Tardíos del Tratamiento. Bibliografía.
Título XV 
Neoplasias Histiocíticas y de Células Dendríticas-------------------------------------------------314
Introducción. Clasificación. Patogenia. Sarcoma Histiocítico. Histiocitosis de Langerhans. 
Sarcoma de células de Langerhans. Sarcoma a células dendríticas interdigitantes. 
Sarcoma a células dendríticas foliculares/tumor. Sarcoma a células dendríticas. 
Bibliografía.
Título XVI 
Gamopatias Monoclonales-------------------------------------------------------------------------------317
Introducción. Clases de cadenas. Concentración del nivel de inmunoglobulinas
Clasificación de las Gamopatias Monoclonales----------------------------------------------------318
Gamopatía de significado indeterminado. Gamopatías malígnas.
Mieloma Múltiple---------------------------------------------------------------------------------------------320
Etiología y patogénesis. Cuadro clínico. Diferenciación entre Mieloma Múltiple y gamopatía 
de significado indeterminado. Diagnóstico. Evaluación inicial. Factores pronósticos. 
Tratamiento.
Variantes
Plasmocitoma Solicitario. Leucemia a células plasmáticas. Mieloma no secretor.
Mieloma Indolente. Mieloma Smoldering. Amiloidosis. Síndrome de POEMS. Tratamiento.
Linfoma Linfoplasmático de MO o enfermedad de waldenstron------------------------------329
Clínica. Hiperviscosidad. Hallazgos de laboratorio. Tratamiento.
Enfermedades por cadena pesadas-------------------------------------------------------------------330
Enfermedad deFranklin (gamma). Enfermedad de Seligman (alfa). Enfermedad de Forte 
(Mu). Bibliografía.
Título XVII
Hemostasia----------------------------------------------------------------------------------------------------335
Introducción. Factores que intervienen en la hemostasia. Otros factores involucrados.
Conexión entre los componentes
Factor Tisular. Factor XII. Kininógenos de alto peso molecular. Precalicreina. Factor X. 
Factor VIII. Factor de von Willebrand. Factor IX. Factor X. Factor V. Factor II. Factor I. Factor 
XIII. Inhibidores de Factor Tisular. Glucoaminoglicanos. Antitrombina III. Cofactor de la 
heparina. Inhibidorde la proteasa PZ. Proteína C
Trombomodulina. Proteína S. Receptor endotelial de la PC. Proteina unida a C4b.
Proceso de la Coagulación. 
Bibliografía.
12
Título XVIII 
Plaquetas-------------------------------------------------------------------------------------------------------347
Introducción. Las glicoproteínas. Función plaquetaria.
Clasificación de la patología de las plaquetas
Alteraciones Congénitas----------------------------------------------------------------------------------349
Tromboastenia de Glanzmann. Síndrome de Bernard-Soulier. Plaquetas de tipo seudo von 
Willebrand. Alteraciones anormales de la membrana. Síndrome de Wiskott-Aldrich. 
Anormalidades de los granulos de la membrana. Síndrome de las plaquetas grises. 
Anomalía ded May-Hegglin. Trombocitopenia amegacariocítica.
Alteraciones adquiridas-----------------------------------------------------------------------------------354
Púrpura Trombocitopénica inmune. Trombocitopenia inducida por drogas. Trombocitopenia 
inducida por heparina. Púrpura trombótica trombocitopénica. Sindrome Urémico 
hemolítico. Bibliografía.
Título XIX 
Púrpuras Vasculares----------------------------------------------------------------------------------------369
Definición. Clasificación. Púrpura Vascular hereditaria. Enfermedad de Rendú-Osler 
Weber. Púrpuras adquiridas. Púrpuras del escorbuto.. Púrpura de Schonlein-Henoch. 
Púrpuras medicamentosas. Púrpuras infecciosas. Púrpura por Heparina.
Púrpura Senil. Bibliografía.
Título XX 
Defectos delos Factores de Coagulación------------------------------------------------------------373
Deficiencia del Factor II. Deficiencia del Factor VII. Deficiencia del Factor X. Deficiencia del 
Factor V. Deficiencia combinada del Factor V y VIII. Bibliografía.
Enfermedad de von Willebrand--------------------------------------------------------------------------377
Definición de Enfermedad de von Willebrand. Características de Enfermedad de von 
Willebrand. Clasificación de enfermedad de von Willebrand. Manejo de los pacientes. 
Efectos secundarios. Otras terapias. Terapias transfusionales. Bibliografía.
Hemofilias------------------------------------------------------------------------------------------------------385
Definición. Estructura del factor VIII. Etiología y patogénesis. Genética. Detección de las 
portadoras. Manifestaciones clínicas. Complicaciones crónicas de la hemofilia. Hemofilia 
adquirida. Exámenes de laboratorio. Inhibidores. Tratamiento.
Bibliografía.
Título XXI 
Estados Hipercoagulables--------------------------------------------------------------------------------396
Factores genéticos trombofílicos. Factor V de Leiden. Protrombina 20210A. Deficiencia de 
Proteína C. Deficiencia de Proteína S. Antitrombina. Defecto de la trombomodulina. 
Inhibidor del factor tisular.
13
Otros defectos de proteínas anticoagulantes
Incremento de los factores de coagulación. Hiperosmocistinemia.
Otros factores-------------------------------------------------------------------------------------------------400 
Cáncer. Grupos Sanguíneos. Contraceptivos orales. Cirugía y trauma.
Síndrome Antifosfolípico-------------------------------------------------------------------------------------404
 Bibliografía.
Título XXII 
Trombosis Venosa y Arterial------------------------------------------------------------------------------410
Introducción. Patogénesis de la trombosis. Activación del endotelio. Activación de los 
factores de coagulación.
Título XXIII 
Anticoagulantes----------------------------------------------------------------------------------------------416
Introducción
Anticoagulantes orales
Aspectos e la terapéutica anticoagulante. Efectos secundarios de los anticumarínicos. 
Drogas que inhiben la función plaquetaria.
Las heparinas--------------------------------------------------------------------------------------------------419
Drogas trombolíticas. Hirudina. Estreptoquinasa. Uroquinasa. Activador tiular del 
Plasminógeno -------------------------------------------------------------------------------------------------421
 Bibliografía.
Título XXIV 
Trombosis Venosa y Embolia Pulmonar--------------------------------------------------------------423
Trombosis. Factores de Riesgo----------------------------------------------------------------------------425
 Síntomas y signos de la embolia pulmonar--------------------------------------------------------------427
Diagnóstico con Ultrasonografía. Diagnóstico con Ultrasonografía y dimero-D
Diagnóstico diferencial del embolismo pulmonar
Diagnóstico de embolia pulmonar
Diagnóstico de exclusión de embolia pulmonar
Tratamiento del tromboembolismo venoso
Filtros de vena cava. Trombectomía venosa. Trombolisis.
La terapia anticoagulante
Profilaxis del tromboembolismo venoso
Coagulación intravascular diseminada---------------------------------------------------------------435
Definición. Condiciones clínicas asociadas con CID. Epidemiología. Patogénesis.
Diagnóstico. Tratamiento. Bibliografía
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Título XXV
Complicaciones hematológicas del embarazo-----------------------------------------------------440
Título XXVI 
Hemoterapia---------------------------------------------------------------------------------------------------449
Historia de la transfusión sanguínea
Sistemas de los grupos sanguíneos-------------------------------------------------------------------450
Los grupos sanguíneos
El sistema ABO
Herencia del sistema ABO. Características del sistema ABO. Frecuencia de los grupos 
sanguíneos ABO.
Sistema Rh
Compatibilidad de los sistemas ABO y Rh---------------------------------------------------------------457
Hemoterapia--------------------------------------------------------------------------------------------------459
Donante. Extracción. La transfusión.
Hemovigilancia----------------------------------------------------------------------------------------------462
Infecciones trasmitidas por transfusiones. Complicaciones inmunes. Bibliografía.
15
Introducción
 Mi participación en la hematología a través de 40 años, en el Hospital dos de 
Mayo, como docente principalmente de la Universidad Mayor de San Marcos, 
en la San Martín de Porres y Científica del Sur, me ha permitido comprobar la 
necesidad, que existe para consultar un texto sobre hematología, que nos 
pueda servir como referente, para cubrir nuestros conocimientos sobre esta 
especialidad.
 Este texto, tiene como finalidad, proporcionar un conocimiento básico, de 
esta rama de la medicina, que les permita a los alumnos, residentes y médicos 
internistas, tener a la mano un texto sencillo que logre identificar síntomas y 
signos y orientar el diagnóstico en forma correcta y oportuno. Porque muchos 
pacientes hematológicos concurren en primera instancia a los médicos 
internistas, lo que permitirá tener una visión amplia de la clínica hematológica, 
aproximándolos a un diagnóstico inicial adecuado.
18
En consecuencia, existe una célula Totipotencial hematopoyética, caracterizándose por su 
capacidad de autoduplicación y diferenciación, en algún momento de la vida, de las células 
totipotenciales hematopoyéticas, se definen en un programa de diferenciación, continuando 
en una sola línea y la progenie desarrolla funciones en relación con esta diferenciación.
La MO moviliza las células periféricas y el cordón umbilical representa la mayor fuente de 
células stem-cell transplantables. En consecuencia, en el adulto la hematopoyesis es 
exclusivamente medular, pero hay situaciones patológicas, en las que se vuelve activar la 
hematopoyesis extra medular, como en el caso de la metaplasia mieloide agnogénica, en la 
que aparece hematopoyesis en otros òrganos y esto ocurre fundamentalmente en el bazo y el 
hígado, pero el timo jamás reasume una función embriológica relacionada con la 
hematopoyesis.
En conclusión podemos decir que la hematopoyesis es el producto de la concatenación de una 
serie de funciones, que se inician a nivel celular, incluyendo duplicación, diferenciación y 
maduración y que dan por resultado células funcionalmente activas.
La duplicación trae como resultado el incremento del número de células en una forma 
exponencial, de las que se iniciaron por la diferenciación, dando origen a un conjunto de 
acciones genéticas, permitiéndole a la célula sintetizar productos específicos, que determinan 
un tipo de función.
La maduración corresponde a una secuencia de actividades bioquímicas y morfológicas, que 
son continuación de los cambios iniciados por la diferenciacióin, confiriéndole una capacidad 
funcional definitiva.
Los factores de crecimiento celular son necesarios, por su capacidad de estimular las 
diferentes células hematopoyéticas.
 
Figura n° 1
 Célula Stem-cell
Embriogénesis de la Hematopoyesis
ÓvuloÓvuloÓvulo
FecundadoFecundadoFecundado
HígadoHígadoHígado
Islotes SanguíneosIslotes SanguíneosIslotes Sanguíneos
Primitivo sistema vascularPrimitivo sistema vascularPrimitivo sistema vascular
BazoBazoBazo
MOMOMO
G.R.
G.B.
Pta
19
El proceso por el cual estas stem-cell multipotenciales forman linajes restringidos de células 
progenitoras, comprometidas para generar y madurar una progenie, de los ocho mayores 
linajes de células, que involucran no solo el control en la formación de un número muy grande 
de células, de cada stem-cell, sino que también una serie compleja de eventos se generan 
celulares que incluyen, diferenciación, maduración, control de liberación de las células 
maduras y amenudo otras funciones de activación en los tejidos, factores de crecimiento, 
interleucinas y la función de control de la supervivencia de las células.
Un método lógico de regulación de tales eventos complejos, presupone la participación de 
múltiples reguladores hematopoyéticos, más de 25 han sido perfectamente documentados. 
Cada uno de estos reguladores, tienen acción sobre una célula o en más de una línea celular. A 
pesar de estos sistemas reguladores, la hematopoyesis en el adulto está restringida a la MO y 
al bazo, porque las células especializadas del estroma en estos órganos, juegan un papel muy 
importante en mantener el equilibrio periférico de la sangre (1).
La mayoría de las stem-cell tienen la morfología de linfocitos pequeños, con una proporción de 
1/100,000 en la MO, siendo capaces de transformarse en progenitores comprometidos, con 
determinado linaje y de autoperpetuarse, pero este último mecanismo no es muy bien 
conocido.
Las stem-cell no pueden ser estimuladas para proliferar, por simples reguladores 
hematopoyéticos, pero si responden a los reguladores, en combinación con los factores 
estimulantes. Teniendo además, una capacidad para generar células progenitoras, las que son 
comprometidas con un linaje celular determinado. Pero las stem-cell, característicamente; no 
pueden ser estimuladas por un regulador para producir un componente hematopoyético, si no 
que ellas responden a la combinación de tales reguladores, como los factores estimulantes de 
las colonias, IL-6, IL-11 y IL-12.
Como está bien documentado, los factores estimulantes del crecimiento y reguladores 
hematopoyéticos, no son simples estímulos para la proliferación celular, si no que también 
tienen acción en la diferenciación, maduración, sobrevida de las células y activación funcional 
de las células (2) (3).
En realidad, los factores de regulación hematopoyética, no son simplemente estimulantes 
para la proliferación celular, sino que también tienen acción sobre la diferenciación a células 
comprometidas, inducen maduración, intervienen en la sobrevida de las células y en la 
activación funcional de las células maduras.
Los reguladores hematopoyéticos, por ejemplo difieren de las hormonas, porque son ,
producid s por múltiples células y en diversas localizaciones del organismo, y son capaces de o
producir uno o más factores estimulantes. Estas células incluyen: células endoteliales, células 
del estroma, fibroblastos, macrófagos y linfocitos.
El hueso posee un foramen por el cual penetra la arteria nutriente, constituyendo la arteria 
central, dando brazos radiales la que se van bifurcando en ramas cada vez más pequeñas para 
terminar en los sinusoides, los que se conectan con la vena central. Entre sinusoide y 
sinusoide se genera un espacio que se conoce con el nombre de espacio sinusoidal, es allí 
donde se desarrolla la hematopoyesis.
Los sinusoides están constituidos por tres capas; la endotelial hacia adentro, la membrana 
basal y las células reticulares adventiciales hacia fuera.
20
Las células de la red vascular expresan CD31, CD34, y CD105, pero carecen de moléculas de 
adhesión intercelular ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 o moléculas de adhesión leucocitaria ELAM-1 
y E-selectina.
Compartimientos de la médula ósea
En la MO se pueden señalar tres compartimientos celulares:
· Microambiente medular
Formado por: fibroblastos, mastocitos, adipocitos, células endoteliales, macrófagos, 
osteoblastos y osteoclastos.
· Compartimiento hematopoyético
Este compartimiento hematopoyético, comprende a las células progenitoras/stem-cell, con 
su capacidad de autoperpetuación y diferenciación, las células precursoras comprometidas 
con las diferentes series celulares, hasta su completa maduración antes de su pasaje a la 
circulación.
· Compartimiento de las células accesorias
Comprende las diferentes subpoblaciones de linfocitos T, células NK, Linfocitos B y 
monocitos.
Modelo de la Hematopoyesis de McCulloch y Till
Este modelo trata de explicar el proceso de la hematopoyesis, a través de un prototipo, que 
representa al órgano hematopoyético, en tres etapas, por medio de una figura trapezoidal, que 
describe el crecimiento exponencial, que ocurre durante la proliferación.
El patrón está dividido ,en tres compartimientos la figura representa el órgano hematopoyético, 
la dirección de los márgenes hacia ambos lados, en forma oblicua, indican la expansión 
exponencial, que se produce a nivel celular durante la proliferación.
El compartimiento superior, es el más angosto y correspondería a las células stem-cell 
pluripotentes, este compartimiento solo se comunica hacia el segundo compartimiento, 
porque sus bordes, el superior y los laterales son cerrados, es decir que no reciben estímulos 
externos. Dentro de él se encuentran las stem-cell pluripotentes, las cuales se encuentran en 
dos estados funcionales, la mayoría de ellas están en reposo y el resto en actividad, las que se 
renuevan a sí mismas, por ser stem-cell, por su característica de autoperpetuarse y 
diferenciarse hacia otro tipo de células.
De este primer compartimiento, pasan algunas al segundo compartimiento, denominado de 
las células comprometidas, donde son irreversiblemente transformadas en progenitores 
comprometidos con la linfopoyesis, eritropoyesis y progenitores comprometidos con la 
granulopoyesis. Este segundo compartimiento está en conexión con influjos externos, por eso 
a nivel de sus paredes laterales, presentan una abertura, que señala el ingreso de sustancias 
como la eritropoyetina, la que regula la eritropoyesis junto con la IL-9, así como también 
leucopoyetina y trombopoyetina.
21
De este segundo compartimiento, las células pasan al tercer compartimiento, que corresponde 
a la zona de diferenciación y maduración, éste es, el compartimiento que vemos cuando 
hacemos una punción de MO. Luego de alcanzar su maduración, las células son liberadas a la 
circulación figura n°2. Podría llamar la atención, porque el esquema solamente señala dos 
líneas celulares, la eritroide y la granulocítica, pero esto es explicado a continuación.
Figura 2
Esquema de McCulloch y Till
Genealogía de las células hematopoyéticas
La hematopoyesis puede ser definida como una serie de fenómenos que se interconectan a 
nivel celular, dando la autoduplicación y continuando con la diferenciación y maduración para 
terminar con la formación de células funcionales. Se considera la diferenciación, como una 
secuencia de hechos genéticos, que permiten a la célula sintetizar determinados productos, 
confiriéndole potencialidad para determinada función. La maduración es la secuencia de 
fenómenos bioquímicos y morfológicos iniciados por la diferenciaciación.
Tanto las células del estroma como las hematopoyéticas tienen un precursor común que es la 
célula totipotencial hematopoyética (4).
Los factores de crecimiento, tienen la habilidad para mantener el transporte e integridad de la 
membrana celular, tanto para las células progenitoras como a los granulocitos y macrófagos 
maduros.
La hematopoyesis es regulada por una combinación de controles celulares del estroma y una 
gran serie de factores ordenadores, capaces de actuar localmente o sist micamente.é
El proceso por el cual la stem-cell multipotente, forma un linaje de células comprometidas, que 
generan y maduran ocho linajes de células, involucran no solo la formación controlada, de un 
gran número de células de cada stem-cell, sino también un complejo de eventos celulares, 
EritropoyetinaEritropoyetinaEritropoyetina
EritroideEritroideEritroide GranulocíticaGranulocíticaGranulocítica
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como diferenciación, inducción de la maduración, control de la liberación de células maduras y 
a menudo activación funcional en los tejidos. 
Un método lógico para la regulación, implica el uso de una serie de reguladores, cada uno 
controlando el complicado aspecto de esta biología. Múltiples reguladores hematopoyéticos, 
que han sido documentados hasta ahora se cuentan en 25, como controladoresde la 
hematopoyesis. 
Cada uno de estos reguladores tienen acción en una o más de una línea celular, pero son seis a 
ocho reguladores, los que tienen acción conocida en un solo linaje celular, sin embargo, cada 
regulador exibe polifuncionalidad y son capaces de controlar más de un aspecto de la biología 
de las células hematopoyéticas.
A pesar de de la existencia de estos sistemas reguladores, la hematopoyesis del adulto está 
restringida a la MO y Bazo. Debido que en estos órganos existe un estroma celular que juega 
un rol especializado en el sostenimiento y regulación de la hematopoyesis. 
Durante la temprana diferenciación del las stem-cell, las células hematopoyéticas son 
derivadas de precursores CD45 que coexpresan CD31 y CD34 como marcadores de 
superficie (5)
Eritropoyesis y su Regulación
Por definición de stem-cell, sabemos que estas células son capaces de diferenciarse y 
autoperpetuarse, una de estas células se diferencia al linaje eritroide, para dar origen a varios 
niveles de maduración del eritrocito y de otras estirpes.
Para llegar al estadío de eritrocito, las células precursoras pasan por cuatro divisiones 
celulares, en cerca de cuatro días, durante las cuales se producen cambios a nivel nuclear y 
citoplasmático. Cada división de la célula lleva a una más pequeña, empezando de cerca de 25 
um, disminuye a 9 um y el eritrocito maduro mide 7.5 um. Esta disminución del volumen se 
debe a la reducción del núcleo y al final la expulsión del mismo.
23
El citoplasma de los pronormoblastos es rico en poliribosomas e interviene activamente en la 
síntesis de proteínas, poseen aparato de golgi y mitocondrias, con el colorante (Wright) 
muestra marcada basofilia. Con la maduración, el contenido de hemoglobina del citoplasma se 
incrementa, manifestando un cambio de coloración, de azul del normoblasto basófilo a un color 
lavanda en el normoblasto policromatófilo y a naranja rosada en el normoblasto ortocromático.
En los estados tempranos de maduración nuclear, la cromatina, está suelta reunida en 
pequeños agregados, con presencia de nucléolo. Conforme la maduración progresa, la 
cromatina nuclear se aglutina, condensándose y haciéndose más basófila, por un proceso 
llamada picnocitosis, y a nivel de la cuarta división maduracional, la picnocitosis, comprime al 
núcleo y logra eyectarlo dejando sin núcleo al ortocromático posteriormete se transforma en 
reticulocito, conservando algunas fibras de cromatina, las que se ponen de manifiesto con el 
azul brillante de cresil y manteniendo una difusa basofilia, la que se conoce como 
policromatofilia y al final el reticulocito alcanza la circulación, existiendo en la sangre normal 
hasta un 2% de reticulocitos, la maduración del reticulocito a eritrocito tarda de 24 a 48 horas. 
Durante este tiempo las mitocondrias y los ribosomas desaparecen figura n°4.
Figura n° 4
Los progenitores eritroides, por medio de diversos sistemas de cultivo, han demostrado que 
estas células mantienen diferente potencial proliferativo. Los progenitores eritroides más 
primitivos son denominados unidades formadoras de brotes eritroides (BFUE) los cuales 
tienen una alta tasa de proliferación en respuesta a las citocinas, mientras que los precursores 
eritroides más maduros, denominados unidades formadoras de colonias eritroide (CFUE) 
tienen un limitado potencial de proliferación. Estos progenitores son los que dan origen a 
precursores eritroides como proeritroblastos, eritroblástos basófilos, policromatófilos, 
ortocromáticos, reticulocitos y hematíes.
El mecanismo por el cual se regula toda esta diferenciación, está controlado por la cantidad de 
transporte de O2 a los tejidos, producto de la concentración de la oxihemoglobina en los 
hematíes. Cuando el O2 disminuye, la eritropoyesis se incrementa, lo que quiere decir que el 
O2 es el sensor de la eritropoyesis figura n° 5.
24
Cuando esto ocurre, el riñón produce la eritropoyetina unida a un lípido, ya en el plasma se 
separa y deja a la eritropoyetina libre, para actuar sobre las células stem-cell de la MO, junto 
con la IL-9.
Los eritrocitos tienen un tiempo de vida de 120 días, desde el momento que salen a circulación 
de la médula ósea, hasta que son fagocitados y destruidos en el bazo a nivel del sistema 
retículo endotelial.
Pero existe otra medición del tiempo de vida, denominado tiempo de vida media T/2, que se 
determina con un isótopo radioactivo, el Cr51, el cual al introducirse en el eritrocito lo marca 
radioactivamente, a los 10 minutos se toma una muestra de sangre y la radioactividad 
presente, se considera el 100% y cuando la radioactividad llega al 50%, determina el tiempo 
de vida media cuyo valor normal, se considera entre 25 y 30 días, en los casos de destrución de 
los eritrocitos los valores están por debajo de esta cifra lo que se considera como actividad 
hemolítica. Figura nº4
A lo largo de esta ruta de diferenciación de la eritropoyesis, la principal citocina es la 
eritropoyetina (EPO), que actúa como reguladora de la eritropoyesis y es producida por las 
células renales.
La principal actividad de la Eritropoyetína (EPO), está dada por el control de la producción de 
las células eritroides, través de la diferenciación y maduración y sobrevida de estas células, a 
en la que el O2 actúa como sensor, es decir cuando disminuye la tensión del O2 hay un 
incremento en la producción de eritropoyetina la que va actuar a nivel de la MO.
En las células progenitoras tempranas (BFU-E), la EPO actúa como un agente mitótico y 
promueve la proliferación, mientras que en los agentes progenitores tardíos (CFU-E), actúa 
como un agente de sobrevivencia. Es importante anotar que además de la EPO, citocinas 
como interleucina 3 (IL-3) trombopoyetina (TPO) ligada a la tirosina Fet 3 (FLT-3L) y el factor de 
células seminales (SCF) intervienen en la eritropoyesis siendo capaces de sinergizar con la 
EPO y regular la proliferación, diferenciación y sobrevivencia de las células progenitoras y 
precursores eritropoyéticos.
Figura nº 5
Regulación de la eritropoyesis
25
La Linfopoyesis
La linfopoyesis corresponde a la producción de células de linaje linfoide: linfocitos B, Linfocitos 
T y células NK y algunas categorías de células dendríticas, que están sometidas a un proceso 
dinámico y complejo, determinado por factores intrínsecos y medio ambientales, dirigen su 
diferenciación de los progenitores linfoides, células Stem-cel troncales.
Estudios de laboratorio y otros indican que la proliferación de los progenitores 
hematopoyéticos primitivos, son regulados por la interacción de grupos de citosinas: IL-6, 
factor estimulante de las colonias granulocíticas (G-CSF), factor inhibidor de la leucemia (LIF), 
IL-11 y IL-12 forman un grupo de citocinas que trabajan sinérgicamente con IL-3, IL-4 y factor 
estimulante de las colonias granulocíticas macrófagos (GM-CSF), como soporte para la 
proliferación de células progenitoras multipotenciales (6).
Sin embargo, la identificación de la combinación de citosinas, las cuales podr n permitir la ía
proliferación de factores linfohemopoyéticos, es difícil de precisar. Hay evidencia definitiva, 
comprobando la existencia de células stem-cell linfohemapoyéticas, las que fueron 
encontradas por medio de estudios, usando marcadores retrovirales en stem cell de ratón (7). 
Está bien establecido, que la diferenciación del linaje linfoide progresa gradualmente en la MO, 
desde progenitores muy primitivos con potenciales múltiples, hasta precursores restringidos 
en su diferenciación pero, incrementando su función especializada. A partir de las células 
stem-cell pluripotentes, se originan dos células stem-cell, una de ellas va ha dar origen a la 
serie linfoide, formando dos e tirpes celulares la de los linfocitos B y los linfocitos T y células NK s
figura n° 6.
A lo largo de este roceso, la transcripción del locus de la enzima que recombina, los p
segmentos genéticos VDJ de la inmunoglobulina y del TCRla recombinasa RAG1, marcan a 
losprogenitores linfoides más primitivos del ratón, denominados ELPs (progenitores linfoides 
tempranos).
Estos ELPs, en cuanto se refieren a sus marcadores de superficie, factores de transcripción y 
tiempo que requieren para la diferenciación, poseen un potencial capaz de generar toda la 
línea linfoide. Son responsables de la producción de células dendríticas plasmocitoides 
(pDCs), contribuyendo además a la producción de las células dendríticas asesinas, 
productoras de interferón (IKDC).
Los ELPs dan origen a los progenitores linfoides, preferentemente a los linfocitos B y células 
NK en la MO y probablemente son las colonizadoras del timo.
En la MO y en el cordón umbilical, residen los progenitores multipotentes, que no expresan en 
la superficie de la membrana marcadores de células maduras, pero si expresan moléculas 
CD34. La aparición de CD10 y de la enzima desoxinucleotidil-transferasa terminal (TdT), 
corresponde a la característica que determinan a los progenitores linfoides. Los posibles 
progenitores linfoides comunes (CLPs) expresan el receptor de interleucina 7(IL-7), CD38 y 
CD45RA, se diferencian principalmente a linfocitos B. Pero las células que expresan CD34, 
CD45RA y CD7, pero no CD10 ni el receptor para interleucina 7 (IL-7) son eficientes en la 
generación de células T y NK.
26
Linfopoyesis de las células B
En la ontogenia, el desarrollo de las células B puede ocurrir en el epiplón y en el hígado fetal, 
mientras que después del nacimiento se confinan primordialmente a la médula ósea.
Se han identificado poblaciones funcionales que definen la vía de diferenciación, iniciada con 
las células B tempranas CD34+, CD19-, CD10+ y continúa con Pre-B CD34+, CD19+, CD10+, 
Pre-BI grandes CD34+, CD19+, CD10+, Pre-BII grandes CD34-, CD19+, CD10+, Pre-BII 
pequeñas CD34-, CD19+, CD10+, B inmaduras CD34-, CD19+, Cd10+ sIgM+, hasta la 
producción de B maduras CD34-, CD19+, CD10- sIgD-, las que son dirigidas a los tejidos 
linfoides periféricos, para cumplir con su función de reconocimiento del antígeno, activación y 
producción de anticuerpos específicos.
Linfopoyesis de células T
Como el Timo no produce progenitores de renovación autóloga, la linfopoyesis de las células T, 
es mantenida por la llegada per dica de progenitores eritropoyéticos a través de la corriente ió
sanguínea, no todos los progenitores tienen la propiedad de establecerse en dicho órgano, al 
respecto los modelos experimentales, han mostrado la importancia que el CD44, P-selectina y 
CCR9, tienen en la colonización tímica
La proliferación de los progenitores tímicos más tempranos, residen en la población CD34+ 
CD1a- CD38IoCD44+IL-7R+ y a partir de estos se inicia el proceso de células comprometidas 
con estadíos intermedios de diferenciación desde células Pre-T, células inmaduras CD4 uni-
positivas pequeñas, células CD4 uni-positivas grandes, células tempranas doble positivas 
(EDP), hasta los timocitos DP CD4+ CD8+ TCR+, los cuales darán origen a la diversidad de 
timocitos T maduros CD4 y CD8, con capacidad de reconocimiento de los antígenos y 
activación del mismo.
Respecto al papel que juegan las citocinas, se sabe que la linfopoyesis de células T, es 
dependiente de IL-2 y IL-7, esto ha sido demostrado. por la intensa deficiencia en células T, que 
desarrollan los pacientes con severas inmunodeficiencias combinadas por defectos genéticos 
en el gen que codifica para la cadena yc del receptor de IL-7, asi como los pacientes deficientes 
en IL-7R.
Linfopoyesis de las células NK
Las células NK “asesinas naturales” pueden producirse en diversos sitios, por ejemplo en el 
feto se han encontrado precursores en MO. Hígado, timo, bazo y ganglios linfáticos, mientras 
que en niños y adultos, la MO es el sitio donde se desarrollan preferentemente a partir de 
precursores linfoides.
Los factores Id2 y Id3 controlan el desarrollo temprano de las células NK, mientras que los tres 
estadios que definen el proceso completo, es decir el compromiso de linaje, la selección del 
repertorio de receptores NK y la maduración funcional son dependientes de interleucina-15, 
que mantiene la viabilidad y sostiene la proliferación de estas células.
Células dendríticas
El desarrollo de las células dendríticas, es pobremente definido, sin embargo, la expresión de 
algunos genes asociados al linaje linfoide en las células plasmocitoides dendríticas pDCs, 
sugiere una relación linfoide en la MO.
27
División de los tejidos linfoides
Los tejidos linfoides pueden ser divididos en órganos linfoides primarios y secundarios. Los 
tejidos linfoides primarios son sitios donde los linfocitos se desarrollan, a partir de células 
progenitoras en linfocitos maduros y funcionales. El mayor tejido primario es la MO, donde 
todas las células progenitoras de linfocitos residen e inician la diferenciación. Otro tejido 
primario es el timo, donde las células progenitoras procedentes de la MO, se diferencian en 
linfocitos maduros timo- derivados (LT).
Los tejidos linfáticos secundarios, son sitios donde los linfocitos interactúan con otras células 
no linfoides, para generar respuesta inmune a antígenos, estos incluyen el bazo, ganglios 
linfáticos y mucosa asociada con tejido linfoide (MALT) hematopoyético primitivo, regulado por 
una interacción entre un grupo de citoquinas como la IL-6, factor estimulante de las colonias 
granulocíticas (G-CSF), IL-11, factor inhibidor de la leucemia (LIF) y IL-12, formando un grupo 
de citoquinas, las cuales cooperan con IL-3, IL-1 y IL-4 y factores estimulante de las colonias 
granulocíticas/macrófagos (8).
Figura nº6
CTH : (ELPs) Progenitores linfoides más primitivos 
CLPs : Células linfoides precursoras de células B 
PreB : Células Pre-B 
Pre-BIG : Pre-BI grande 
Pre-IIG : Pre-BII grande 
Pre-BIIP : Pre BII pequeñas 
CP ; Célula plasmática 
ETP : Precursores tímicos más tempranos. 
CPT : Células Pre T 
CICU+P : Células inmaduras CD4 unipositivas pequeñas 
CD4U+G : Células Cd4 unipositivas grandes 
Timocitos : Timocitos que dan origen 
Cd4 -CD8 ; 
Linfopoyesis
LPs PreB Pre-BIG Pre-IIG Pre-BII-P C.P
CTH
ETP CPT CICU+P CD4U+G Timocitos
DP-CD4-CD8
CD-4
CD-8
28
Hematopoyesis Granulocítica-Monocítica
Los progenitores mieloides granulocíticos incluyen unidades formadoras de colonias ,
granulomonocíticas (CFU-GM) que producen unidades formadoras de colonias granulocíticas 
(GFU-G) y unidades formadoras de colonias monocíticas (CFU-M).
Las unidades formadoras de colonias granulocíticas van a dar origen a los mieloblastos, 
promielocitos, mielocitos, juveniles, abastonados y neutrófilos segmentados, eosinófilos y 
basófilos, que son los estadíos más avanzado de la maduración granulocítica y las unidades 
formadoras de colonias monocíticas (CFU-M) van a dar origen a los monoblastos, 
promonocitos, monocitos y macrófagos.
Las células mieloides son reguladas a través de un amplio número de citocinas, entre las que 
se encuentran: el factor estimulante de las colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF), el 
factor estimulante de las colonias de monocitos (MCSF) , la interleucina-3 (IL-3) IL-6, IL-7, a las 
que se agregan otros factores estimulantes IL-18, IL-4, IL11. Debemos mencionar, que 
además de las citocinas estimuladoras de la mielopoyesis, existe un número considerable de 
citocinas que inhiben esta función.
Regulación de la mielopoyesis
Las células de origen mieloide, integran el sistema de defensa del huésped y por tal motivo 
están íntimamente relacionadas con él, ya sea en sus mecanismos de control o de su estímulo 
(9).
Cuando un antígeno extraño penetra dentro del organismo, los macrofágos son los 
encargados de captarlos para modificarlos, concentrarlos y luego presentarlos a los linfocitos 
T, ligado al complejo de histocompatibilidad mayor de clase II y a su vez el macrófago libera 
IL-1 y FNT (factor de necrosis tumoral) iniciando el desarrollo de toda una secuencia de 
reacciones.
La IL-1, activa al linfocito T, el que una vez activado,produce interferón alfa y gamma, además 
interleucinas IL-2, IL-4. IL-5 y IL-7, todas ellas, actúan en la maduracióndel linfocito B a célula 
plasmática, la que se va a encargar de producir las inmunoglobulinas.
La activación del linfocito T, también produce el factor estimulante de las colonias 
granulocíiticas- monocíticas ( GM-CSF) que junto con la IL-3, estimula a las células 
germinales (CG), las cuales mediante la colaboración de las IL-4, IL-6 de factor estimulante de 
las colonias granulocíticas (G-CSF) y monociticas (M-CSF), producidas por los fibroblastos y 
células endoteliales, convierten a las células germinales (CG) en células precursoras (CP), 
que por acción de las anteriores interleucinas y factores estimulantes de crecimiento, se 
convierte en una célula que va dar origen a un linaje monocítico y granulocítico.
Por otro lado la activación del linfocito T, la producción de IL-2, dará origen a los linfocitos 
citotóxicos (LCT) al inductor de la supresión (IS), al linfocito T supresor (LTS), al linfocito Helper 
(LH). El interferón gamma y la IL-2 a las células Killer (CK) (10) (11). Figura 6.
Es importante recordar que además de las citocinas estimuladoras de la mielopoyesis existen 
un número considerable de citocinas que las inhiben, como sucede con el factor de necrosis 
tumoral (TFN), el factor de crecimiento transformador (TGF), la proteína inflamatoria de 
macrófagos 1(MIP-1) y los interferones (IFN). Estas células son capaces de disminuir los 
niveles de células troncales y progenitoras hematopoyéticas, mediante la inhibición de su 
29
Mecanismo de regulación de la mielopoyesis
AntígenoAntígenoAntígeno
FibroblastoFibroblastoFibroblasto
C. EndotelialC. EndotelialC. Endotelial
FSC-GMFSC-GMFSC-GM
IL-4IL-4
IL-6IL-6
IL-4
IL-6
IL-4IL-4IL-4
IL-6IL-6IL-6
FE-CMGFE-CMG
IL-3IL-3
FE-CMG
IL-3
INF-gammaINF-gammaINF-gamma
IL-2IL-2IL-2
INT-INT-
gammagamma
INT-
gamma
IL-4IL-4
IL-5IL-5
IL-6IL-6
IL-7IL-7
IL-4
IL-5
IL-6
IL-7
IL-2IL-2IL-2
proliferación, la que puede ocurrir en forma directa al reducir la expresión de receptores de 
moléculas estimuladas por medio de un efecto sinérgico entre dos o más factores, 
causando un efecto supreso igura º 7.r. F N
Figura nº 7
Megacariopoyesis
Los megacariocítos, sus progenitores más tempranos, son considerados como células 
formadoras de brotes megacariocíticos (meg-BFC) y son capaces de formar colonias de 
alrededor de 100 células, después de 21 días de cultivo. Estos (meg-BFC) dan lugar a células 
formadores de colonias de megacariocitos (meg-CFC), que representan a los progenitores 
tardíos, capaces de formar pequeñas colonias después de 12 días de cultivo. Estos (meg-
CFC) a lo largo de 5 a 7 días, tienen diversas endomitosis (replicación del ADN sin división 
nuclear) que conducen a la formación de precursores poliploides denominados 
megacariocitos inmaduros, una vez que desarrollan un citoplasma maduro dan lugar a 
megacariocitos maduros, que son los que darán origen a las plaquetas. A través de su proceso 
de diferenciación, regulado por la trombopoyetina, mediante la expresión del receptor c-mpl.
En consecuencia, las plaquetas son formadas por los megacariocitos en la MO a partir de los 
(meg-BFC) que son como se ha indicado líneas arriba, los precursores tardios, los 
megacarioblastos tienen dos n cl os y conforme van avanzando en su maduración debido a la ú e
endomitosis, los n cleos se van incrementando de 4 núcleos, a 8, 16 y a partir de este último ú
número de núcleos, comienza la formación de plaquetas, y continuán aumentando los núcleos 
a 32 y llegando a 64 núcleos el último estadío de maduración, correspondiendo a este estado, 
la mayor formación de plaquetas Figura º 8.. N
30
El crecimiento de los megacariocitos y la producción de las plaquetas, es regulado a través 
de la cantidad de trombopoyetina en la circulación, controlada por un receptor de la 
trombopoyetina, c-Mpl, la trombopoyetina incrementa el crecimiento de los precursores 
tempranos, pero solo estimula a los precursores tardíos en los que incrementa la 
producción de plaquetas.
La trombopoyetina es producida por el hígado y su nivel es determinado, por la depuración del 
receptor c-Mpl en las plaquetas y posiblemente en los megacariocitos. Los megacariocitos, 
suman aproximadamente del 0.05 a 0.1 %, de todas las células nucleadas de la MO. Los 
megacariocitos tienen un diámetro de 20 a 25 um, pero pueden alcanzar tamaños de 50 a 60 
um. Los megacariocitos también son derivados de las stem.cell pluripotentes, el citoplasma del 
megacariocito es dividido en territorios citoplasmáticos, que al ser liberados constituirán las 
plaquetas circulantes. Cada plaqueta tendrá aproximadamente 2 um de diámetro. Entre los 
individuos normales hay una amplia variación, del número de plaquetas por lo que los valores 
normales oscilan entre 150,000 y 450,000 xmm3., del total el 30% se encuentran en el bazo y el 
70% circulantes. Las plaquetas viven de 10 a 14 días, con un T/2 de 70 horas y son destruidas a 
nivel del bazo e hígado. Además de la trombopoyetina, y el receptor c-Mpl, existe el factor de 
crecimiento y liberación de los megacariocitos (MGDF).
Estructura de la plaqueta
La plaqueta consta de las siguientes estructuras subcelulares:
Fuzzy coat: corresponde a una capa de glicoproteínas y mucopolisacáridos, posiblemente 
absorbida de las proteínas del plasma tales como los factores de coagulación
Membrana plasmática: de composición similar a la de otras células.
Área submembranosa: capa inmediatamente después de la membrana, rica en filamentos y 
posible localización de la actomiosina.
Microtubulis: constituye el cito-esqueleto que preserva la forma de la plaqueta.
Gránulos alfa: contienen enzimas, fibrinógeno y glico-aminoglicanos. Su contenido es liberado 
durante la activación plaquetaria.
Cuerpos densos: contienen serotonina, ADP y ATP no metabólico y CA++
Gránulos alfa: son los más numerosos. Contienen FvW, factor plaquetariuo 4 (FP4) y 
trombospodina. Partículas de glicógeno: 
Mitocondrias: están dentro del ciclo del ácido cítrico y fosforilización oxidativa, lo que le permite 
que la célula obtenga su energía a partir del metabolismo oxidativo.
Sistema tubular denso: posiblemente importante en el almacenamiento del Ca.
Superficie conectada con los tubulis: son conexiones con el medio extracelular, que permite la 
secreción del contenido granular liberado durante la activación plaquetaria. En la superficie 
expresan glicoproteínas.
31
 Trombopoyesis
Estructura de la plaqueta
La plaqueta consta de las siguientes estructuras subcelulares:
Fuzzy coat: corresponde a una capa de glicoproteínas y mucopolisacáridos, posiblemente 
absorbida de las proteínas del plasma tales como los factores de coagulación.
Membrana plasmática: de composición similar a la de otras células.
Área submembranosa: capa inmediatamente después de la membrana, rica en filamentos y 
posible localización de la actomiosina.
Microtubulis: constituye el cito-esqueleto que preserva la forma de la plaqueta.
Gránulos alfa: contienen enzimas, fibrinógeno y glico-aminoglicanos. Su contenido es liberado 
durante la activación plaquetaria.
Cuerpos densos: contienen serotonina, ADP y ATP no metabólico y CA++
Gránulos alfa: son los más numerosos. Contienen FvW, factor plaquetariuo 4 (FP4) y 
trombospodina. Partículas de glicógeno: 
Mitocondrias: están dentro del ciclo del ácido cítrico y fosforilización oxidativa, lo que le permite 
que la célula obtenga su energía a partir del metabolismo oxidativo.
Sistema tubular denso: posiblemente importante en el almacenamiento del Ca.
Superficie conectada con los tubulis: son conexiones con el medio extracelular, que permite la 
secreción del contenido granular liberado durante la activación plaquetaria. En la superficie 
expresan glicoproteínas.
Eritropoyesis inefectiva
La muerte celular puede ocurrir dentro de la MO, durante la secuencia de maduración. 
Normalmente, cerca del 10% de las células madurantes mueren dentrode la MO, pero en 
determinadas circunstancias la MO falla, para liberar las células a la sangre periférica, 
aumentando la destrucción intramedular, esto es lo que se conoce como eritropoyesis 
inefectiva, este tipo de alteración es la que se produce en determinadas enfermedades 
hematológicas.
2N 4N 8N 16N 32N 64N
Promegacariocito
Megacariocito
Megaca
rioblasto
Figura nº 8Figura nº 8
32
El ciclo celular
Se ha demostrado que el ciclo celular tiene cuatro fases, fase M, que corresponde al periodo de 
mitosis (cerca de 0.5 a 1 hora), Fase G1 post mitótico o presintético (cerca de 10 horas), fase S 
periodo de síntesis de DNA (cerca de 9 horas) y fase G2 post sintético o premitótico. El tiempo 
de generación celular en la MO es de 24 horas. El ciclo celular tiene amplai importancia, en el 
tratamiento de los los problemas proliferativos figura n° 9.
Función de los leucocitos
Los leucocitos, tienen como rol primordial la fagocitosis y el desarrollo de la reacción antígeno-
célula, es decir en la inmunidad celular y en la interacción de la reacción antígeno-anticuerpo 
en la inmunidad humoral. El rango normal de leucocitos varía entre 5,000 y 9,000 xmm3.
Los leucocitos están integrados por las siguientes células, los monocitos que son conocidos 
como el sistema monocítico-fagocítico. Los fagocitos fijos, reciben diversos nombres de 
acuerdo a su localización, en el cerebro microglia, en el hígado células de Kupffer y 
Langerhans en la dermis de la piel, como también los macrófagos circulantes, son derivados 
de los monocitos, pero estos últimos tienen poca función fagocítica.
Los neutrófilos, conocidos como polimorfonucleares, son la segunda línea de defensa, 
fagocitando bacterias, pero su efectividad varía de acuerdo al tipo de bacteria. Los neutrófilos 
matan las bacterias por la formación de peróxido de hidrógeno.
Los eosinófilos, modulan la respuesta inmune en las reacciones alérgicas por liberación de 
histamina.
Los basófilos, son muy similares a las “mast-cells” vistas en el tejido conectivo y mucosas. 
Contienen heparina e histamina.
Apoptosis
Casi todas las células de nuestros tejidos, tienen un período de vida definido, uno de los cuales 
es ejercido por los telómeros, los cuales al llegar a un determinado límite de longitud propician 
la muerte celular. Es perfectamente conocid, que las células de los diferentes tejidos también 
poseen diferente tiempo de vida, sin embargo, los linfocitos de memoria pueden vivir años y las 
neuronas se escapan a esta característica ya que son células fijas no reemplazables, aunque 
este último concepto va cambiando últimamente.
Fase M= 0.5 a 1 ho
Fase G1= 10 hor
Fase G2= 4 horas
Fase S= 9 hor
33
La muerte celular puede ser ocasionada por injuria celular (lisis) o pre-programada por la 
apoptosis. Cuando la célula muere por apoptosis, sta corresponde una sucesión de eventos é a
moleculares, con energía derivada de estímulos extra y/o intracelulares, produciéndose la 
muerte célular, encapsulando su contenido citoplasmático, evitando de esta manera que se 
produzca la respuesta inflamatoria característica de la muerte accidental o por necrosis. La 
apoptosis corresponde a un proceso de muerte celular fisiológicamente programada, como 
una parte integral de los tejidos, cuando una célula muere por apoptosis, el tejido es 
encapsulado, su contenido queda dentro del espacio intracelular encapsulado y en lugar de 
hincharse y reventar derramándolo en el citoplasma, evita que se produzca una respuesta 
inflamatoria, que es característica por ejemplo de las células necrosadas. En cambio las 
células en proceso de apoptosis los núcleos se encogen y se fragmentan conformando 
vesículas pequeñas, que son fácilmente digeridas por los macrófagos.
En los ciclos metabólicos las células reciben y emiten moléculas, a estas señales se les 
denomina señales de supervivencia y son responsables de mantener la unidad biológica en 
estado óptimo.
Desde este punto de vista la apoptosis, corresponde al final, a una secuencia de eventos 
moleculares, dependientes de energía, que se inicia por estímulos intra o extracelulares, 
jugando ellos un papel muy importante, pues mantienen un equilibrio entre la proliferación y la 
muerte celular, cuando se rompe este equilibrio, se acarrea un trastorno fisiológico que puede 
comprometer por exceso, un mayor tiempo de vida de las células o un menor tiempo de vida de 
las mismas transformándose en una patología (10).
De esta manera, se cumple con el rol fisiológico cuyas funciones principales son: a) mantener 
un número constante de células, eliminando aquellas que ya cumplieron con su ciclo vital, en 
todos aquellos tejidos que mantienen recambios celulares, b) eliminación de las células 
potencialmente dañinas, c) las que tienen una función inmune: jugando un papel central en la 
regulación del número de linfocitos y en la eliminación de los linfocitos autoreactivos tanto a 
nivel central y periférico.
Se ha demostrado, que luego de una respuesta inmune sólo un número pequeño de linfocitos 
sobreviven, mientras que la gran mayoría muere por apoptosis preservando de esta manera 
un sistema sano y equilibrado (11), d) remodelación de tejidos embrionarios y organogénesis; 
durante la gestación se produce un exceso de neuronas, de las cuales el 50% son eliminadas 
por apoptosis las restantes constituirán el SNC, también participa en la involución de órganos ,
como el timo en la pubertad, cambios celulares que inician la mestruación y en las mamas 
cuando termina la lactancia (12) En consecuencia, las células que son destruidas por 
apoptosis son aquellas formadas por exceso, las infectadas por virus, las defectuosas o 
aquellas que pueden representar peligro para el organismo y de todas aquellas que han 
completado su función.
Mecanismo de la apoptosis 
El mecanismo de la apoptosis se basa en la activación secuencial de enzimas (cistein 
proteasas), que pertenecen a la familia de las caspasas, las que terminan actuando sobre la 
célula, en forma rápida, controlada, sin causar daño en el entorno que produzca una reacción 
inflamatoria.
34
Las vías de activación de la apoptosis, son tres 1) Vìa receptores de TNF-alfa y Fas-L. 2) 
Vìa activación de genes que comprenden 2.1) Activación del proteoncogén Bcl-2. 2.2) 
Activacioón del gen supresor y 3) Vía sistema inmune a través de linfocitos T NK (13)(14).
Las proteínas activadoras de la apoptosis son Bad, Bax, y Bid, induciendo la apoptosis al 
alterar la permeabilidad de las membranas de las organelas intracelulares. Las mitocondrias 
juegan un papel fundamental en la generación de la apoptosis. Cuando se unen las proteínas 
pro-apoptóticas Bad y Bax a la membrana externa mitocondrial, estas proteínas forman poros, 
que atraviesan dicha membrana lo que produce alteración de su permeabilidad, induciendo 
cambio en las cargas eléctricas de la membrana y aumento del volumen mitocondrial, 
permitiendo la salida al citoplasma de una molécula el citocromo C activando la procaspasa 9. 
Por lo tanto, la generación de apoptosis o anti-apoptosis dependerá del predominio de 
proteínas de la familia apoptóticas Bcl-2 (Bad y Bax) o anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-XL).
Las caspasas, se sintetizan como pro-enzimas o procaspasa, las cuales una vez activadas 
actúan sobre otra caspasa en una reacción secuencial. Muchas otras procaspasas, presentan 
un dominio-C terminal hidrofóbico lo que le permite anclarse en diferentes membranas, ya sea 
su origen citoplasmático, mitocondrial, retículo endoplásmico y nuclear ejerciendo su acción 
de desmantelamiento celular.
Se conocen en la actualidad 14 caspasas, de ellas 6 se relacionan con procesos inflamatorios 
y las restantes con apoptosis, y estas se dividen a su vez en caspasas iniciadoras 8, 9 y 12 y 
caspasas ejecutoras 2, 3 y 6.
Los mecanismos de la apoptosis se producen por tres vías de activación:
1) Vía receptores TNF-alfa y Fas-ligando. 
2) Vía activación de genes que comprende; 2.1 Activación del pronto-oncogén Bcl-2..2) 
Activación del gen supresor de tumores p53.
 3) Vía sistema inmune a través de linfocitos TNK.
La familia de los receptores de TNF (TNFR), incluye a miembros que unen TNF (TNFR1 y 
TNFR2) y también Fas (FasR-CD95). Algunos TNFRs inician la apoptosis, otras estimulan la 
proliferación celular y aún otras estimulan ambas acciones (15).
Para trasmitir la señal, estos receptores requieren de la presencia en el citoplasma de 
proteínas adaptadoras, que puedan o no tener DD (dominio de muerte) (16) cuadro n° 10.
Sin embargo, el TNFR 1 puede conectarse a otras proteínas adaptadoras diferentes a DED 
(Dominio Efector de muerte), que es una tirosina quinasa (Src) cuyo resultado es la inhibición 
de la apoptosis. El TNFR 2 se acopla directamente a (Src) y mediante tres vías por lo menos 
activa a la PQC/Raf (proteín quinasa C, serina treonina quinasa codificada por el pronto-
oncogen Raf) que ejerce diferentes acciones; como liberación del factor de transcripción 
nuclear NF-kB de su proteína inhibidora (IKB), permitiendo por una parte que NF-KB se una a 
la procaspasa 8 bloqueando su activación, inhibiendo las señales externas activadoras de la 
apoptosis que son llevadas por los mensajeros químicos TNF-a y Fast-L producidos por los 
linfocitos. El TNF- es sintetizado por linfocitos T CD4 de ayuda/inductor inflamatorios o TH1, α
cuando son activados por macrófagos u otras células presentadoras de antígenos (antígeno 
extraño junto al complejo mayor de histocompatibilidad clase II). Fas es un ligando o 
mensajero químico producido por células NK que pueden fijarse en la superficie de las misma 
35
células NK, o bien permanecer libre en solución ejerciendo solo acción local. Fas-L tiene 
una función muy importante en la respuesta inmune, los linfocitos T-CD8 cititóxicos (NK) 
cuando reconocen antígenos extraños, presentes en la superficie de células infectadas, 
expresan Fas-L en su superficie celular de tal modo que al unirse al receptor Fas que 
posee normalmente la célula infectada induce apoptosis en ella.
Cuando se une a TNF-a o Fas-L a su receptor correspondiente, activa a la procaspasa 8, la 
caspasa 8 a su vez activa a la procaspasa 9, la que actúa sobre la procaspasa 3 y la caspasa 3 
inicia la acción proteolítica fragmentando estructuras citoplasmáticas como el citoesqueleto, 
organelas celulares y proteínas y en el núcleo fragmenta proteínas que participan en la 
transcripción y reparación del DNA y activa endonucleasas que segmentan el DNA en 
fragmentos regulares. Siguiendo la retracción y ruptura celular en segmentos que son 
separados de la célula por gemación, dando origen a los cuerpos apoptóticos rodeados de 
membrana celular que presentan moléculas marcadoras en su superficie, que facilitan el 
reconocimiento por parte del macrófago, siendo fagocitados sin producir proceso inflamatorio 
(17). Las roteínas inhibidoras de la apoptosis representadas por Bcl-2, Bcl-XL y Mci-1 se p
insertan como proteínas integrales en la membrana del retículo-endoplásmico, membrana 
nuclear y membrana externa de las 
mitocondrias estabilizándolas, asegurando su integridad evitando el aumento de 
permeabilidad ypor lo tanto de la apoptosis (18). 
Fas asociado con proteínas con DD. TRADD receptor asociado a proteínas con DD. DED: 
Dominio de efector de muerte. Apaf-1:Factor-1 activante de la proteasa apoptótica. Citocromo 
C-Apaf-1-Procaspasa 9-ATP: Complejo denominado APOPTOSOMA.
La ocurrencia de la apoptosis, fuera de los límites fisiológicamente normales, tanto en exceso 
como en deficiencia resulta en enfermedad.
Las células, poseen una variedad de medidas de protección, que cubre a la célula, de una 
inapropiada apoptosis y son los inhibidores de la apoptosis (IAPs), los cuales se unen a las 
caspasas, para inhibir su actividad.
La sobre expresión de proteínas inhibitorias de la apoptosis Bcl-2 , Bcl-XL y Mcl-1, se insertan 
como proteínas integrantes de la membrana del retículo endoplásmico, membrana nuclear y 
membrana externa de las mitocondrias estabilizándolas, asegurando su integridad evitando el 
aumento de permeabilidad y por lo tanto de la apoptosis (19).
Las proteínas activadoras de la apoptosis son Bad, Bax y Bid, son las que inducen apoptosis al 
alterar la permeabilidad de las membranas de las organelas intracelulares. Las mitocondrias 
juegan un papel fundamental en la generación de la apoptosis. Cuando se unen las proteínas 
pro-apoptóticas Bad y Bax a la membrana externa mitocondrial, estas proteínas forman poros 
que atraviesan dicha membrana lo que altera su permeabilidad desestabilizándolas, 
induciendo cambios en las cargas eléctricas de la membrana (reducción de potencial de 
membrana) y aumento del volumen mitocondrial, permitiendo la salida al citoplasma o citosol 
de una molécula activadora de la apoptosis el citocromoi “C” componente solubles en agua de 
la cadena respiratoria mitocondrial, que se encuentra normalmente localizado entre las dos 
membranas mitocondriales.
La unión del Bad y Bax a la membrana del retículo endoplásmico activa a la procaspasa 12 que 
se encuentra inserta en la membrana de dicha organela. Factores de crecimiento (hormonas) 
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en contacto con células vecinas y neurotrofinas, constituyen señales externas que activan 
el pronto-oncogen Bcl-2 induciendo la síntesis de proteínas inhibidoras de la apoptosis (20).
En células tumorales, que se correlacionan con pobre respuesta a la quimioterapia y por lo 
tanto acumulación de células malignas, las cuales pueden tener una bajo índice de 
multiplicación celular como ocurre en los linfomas foliculares indolentes, en el que la 
translocación del gen Bcl-2 se encuentra presente en el 70% a 95% de los casos
Ahora es comprensible, y se puede decir que el conocimiento de los mecanismos de la 
apoptosis permite entender diferentes cuadros clínicos, como autoinmunidad, generación de 
células malignas inmortales, mecanismos de supervivencia de virus, enfermedades 
neurodegenerativas, lo que abre inmensas posibilidades en un diagnóstico más preciso de 
aquellas enfermedades.
Por ejemplo la Policitemia Vera, que es caracterizada por un anormal clon de los precursores 
eritroides, que proliferan independientemente de la eritropoyetina, este clon sobrexpresa Bcl-
XL, el cual previene la apoptosis, porque es una sub-familia que expresa sobrevida, por lo tanto 
contribuye a una mayor sobrevida de los eritrocitos.
La Leucemia Mieloide Crónica, representa otra forma del bloqueo de la apoptosis, debido a un 
defecto del oncogen abl/bcr. Igualmente en la Leucemia Linfática crónica, más que una 
proliferación existe una sobrevida prolongada de los linfocitos.
El exceso de apoptosis también, ocurre en una variedad de enfermedades hematológicas, 
cómo: en el síndrome mielodisplásico o enfermedades neurodegenerativas.
:En el siguiente cuadro n°10, se muestra el mecanismo de la apoptosis. Leyenda:: Receptor 
TNFR1 a través TRADD- Apoptosis, pero puede conectarse también mediante proteínas 
acopladas a Src e inhibir la apoptosis, Fas: Receptores detectados por anticuerpos 
monoclonales CD95 que se unen a la citoquina Fas-ligand. TNFR-1: Receptor del factor de 
necrosis tumoral 1 que se une a la citoquina TNF. DD: Dominio de muerte. 
Mecanismo de la Apoptosis
Vía Intrínseca
Estímulos Externos/Internos
Membrana mitocondrial
Bad, Bax
Citocromo C
Apf-1-Procaspasa 9
Receptores
TNF-a 1
Faa ligando
FADD/ TRADD 
p53DED 
Linfocitos T CD4/Cel. NK
Vía Extrínseca
Señales Extracelulares
Radiaciones ionizantes
Daño irreversible DNA
Toxinas
Radicales libres
Caspasa 8 Procaspasa 8
Estímulos externos/ internos
Membrana Bad, Bax
Retículo endoplásmico
Procaspasa 12
Procaspasa 2
Caspasa 12Caspasa 9
ATP
Cels. NK
Granzima B
Procaspasa 3
Perforinas
Caspasa 3
Caspasa 2
Procaspasa 6
Caspasa 6
Endonucleasa
DNA
Apoptosis
Fragmentación
proteínas
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Bibliografía
1) Metcalf D. Regulation of normal hemopoiesis. In Normal and malignant hematopoiesis new 
advances. Edited by: Mihich E and Metcalf