Evaluación del SISTEMA EN DOS CENTROS

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Roche
Diagnostics
informa
Evaluación del 
sistema cobas c 711 
en dos centros
Junio 2008
36
Roche Diagnostics informa | Junio 2008
[2]
Edita : Roche Diagnostics S.L. Av. Generalitat s/n 08174 Sant Cugat del Vallès Tel. 935834000 Fax 935834340 
Directora : Maite Panadero Comite de redacción : Luis de Cabo, Maribel Villarino, José Luis Salvador y José Mari Sanz 
Realización : Miguel Luis Maier e-mail : rd.informa@roche.com Depósito legal : B-4684 1980
Utilidad clínica de la procalcitonina. 4
Síndrome antifosfolípido. 
De la clínica al laboratorio. 14
Estudio exploratorio del efecto de tamoxifeno 
sobre la concentración plasmática de su 
principal metabolito activo (endoxifeno) en 
pacientes con cáncer de mama 
hormonodependiente portadoras de un 
genotipo de cyp2d6 “metabolizador lento”. 27
Evaluación del sistema cobas c 711 
en dos centros. 37
Utilidad de la proteína S-100β en el 
traumatismo craneoencefálico. 44
La detección y genotipado del Virus del 
Papiloma Humano en la época de las vacunas 
anti-VPH: implicaciones locales y globales. 51
OMNIUM 
como instrumento para la gestión 
de los indicadores del cuadro de mando 
integral. 54
[3]
Edita : Roche Diagnostics S.L. Av. Generalitat s/n 08174 Sant Cugat del Vallès Tel. 935834000 Fax 935834340 
Directora : Maite Panadero Comite de redacción : Luis de Cabo, Maribel Villarino, José Luis Salvador y José Mari Sanz 
Realización : Miguel Luis Maier e-mail : rd.informa@roche.com Depósito legal : B-4684 1980
En el mercado del diagnóstico in vitro (IVD), el lanzamiento de un nuevo 
modelo de plataforma tecnológica de análisis para el área de suero, por 
parte de la empresa líder, supone un auténtico acontecimiento. 
Esto es un hecho que destaca de forma significativa en la evolución 
cotidiana del sector y que dinamiza a todos los actores involucrados. 
Reivindicar el protagonismo de este “paso adelante” en el sector de 
servicios para la salud es algo absolutamente legítimo y que ha de 
ser valorado por los que estamos involucrados directamente en el 
acontecimiento: La industria como proveedores y los laboratorios clínicos 
como usuarios.
Desde el punto de vista de la industria, la puesta en escena de un nuevo 
modelo supone, ante todo, la culminación de un largo proceso en el 
que han intervenido, fundamentalmente, tres elementos: conocimiento, 
esfuerzo e ilusión.
Estamos absolutamente convencidos de que el mercado sabe valorar el 
rigor y la profesionalidad que hay detrás de cada detalle, color y matiz que 
configuran el intangible que llegará al usuario final en forma de trabajo 
bien hecho.
Para el laboratorio de análisis, objeto último y razón intrínseca de las 
propuestas de la industria, el lanzamiento de un nuevo equipo ha de 
representar un reto en su trabajo diario para la mejora continua en la 
calidad y el servicio a sus clientes y usuarios en forma de valor para la 
salud. 
No es fácil, en muchas ocasiones, poner de acuerdo todos los intereses 
que concurren en la renovación tecnológica y organizativa de un entorno 
tan complejo como es un laboratorio de análisis. Sin embargo, las 
propuestas que lanzamos desde la industria siempre son consecuencia de 
opiniones, a veces exigencias, recogidas directamente de todos los que 
actúan en el mercado. Este conocimiento y experiencia es fundamental 
para definir las características y prestaciones que conforman un nuevo 
modelo de plataforma tecnológica. Otra forma de hacer las cosas no sería 
un trabajo bien hecho.
Finalmente, dentro del abanico de opciones que la industria puede elegir 
para desarrollar sus productos, la apuesta por el valor de la calidad 
entraña un riesgo en un entorno en el que al ajuste de presupuestos 
marca tendencia. 
Nuestra propuesta del cobas c 711 reúne todos los valores aquí recogidos 
y apuesta claramente por la calidad. 
Gracias por la acogida que tendrá en el mercado y a todos los que lo han 
hecho posible.
[4]
Roche Diagnostics informa | Junio 2008
Belén Prieto García
Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Universitario Central 
de Asturias. 
Introducción
La sepsis continúa siendo una de las principales causas de 
mortalidad en pacientes críticos. El tratamiento antibiótico 
precoz y eficaz tiene un papel crucial en el pronóstico de 
estos pacientes. Para prevenir complicaciones de la sepsis, es 
preciso optimizar su diagnóstico a nivel microbiológico así 
como su monitorización. En la mayoría de los procesos 
infecciosos, el laboratorio microbiológico actual no ofrece un 
diagnóstico suficientemente sensible ni precoz de la sepsis, 
basado en el cultivo de f luidos biológicos tomados de los 
posibles focos de la infección.
Los síntomas clínicos del paciente séptico a menudo están 
enmascarados por procesos de respuesta inf lamatoria 
sistémica, de etiología infecciosa o no, o por el tratamiento. 
La dificultad diagnóstica de la sepsis adquiere mayor 
relevancia en las unidades de cuidados intensivos (UCI), 
tanto de adultos como pediátricas, y en las unidades de 
Neonatología, donde existe un riesgo incrementado de sepsis 
no sólo por tratarse de pacientes críticamente enfermos o 
inmunológicamente más vulnerables, sino por las 
actuaciones médicas a que son sometidos estos pacientes 
críticos (ej: ventilación mecánica) así como por la 
inespecificidad de los síntomas. Además, la administración 
preventiva de antibioterapia en pacientes críticos y/o de 
riesgo, origina un incremento no sólo de las resistencias, sino 
también de la incidencia de infecciones nosocomiales. Por 
otra parte, el factor tiempo también juega un papel crucial en 
el pronóstico de la sepsis, puesto que un retraso en la 
identificación, traslado y manejo adecuado de los pacientes 
críticos durante las primeras 6 h desde el ingreso en la UCI se 
asocia a mayor mortalidad (1).
El concepto de Síndrome de Respuesta Inf lamatoria Sistémica 
(SRIS) se estableció por primera vez en la conferencia 
consenso sobre sepsis celebrada en 1992 por la Society of 
Critical Care Medicine y el American College of Chest 
Physicians (2) Desde entonces, se define el SRIS como un 
síndrome generalizado caracterizado por la presencia de al 
menos dos de los signos y síntomas clínicos de inf lamación 
que se presentan en la Tabla I, sin que se requiera demostrar 
por cultivo microbiológico la presencia de una infección 
bacteriana.
Tabla I Signos y síntomas clínicos del SRIS.
Temperatura 
corporal
 36º C o  38º C
Taquicardia > 90 latidos/minuto en ausencia de 
dolor o anemia.
Hiperventilación >20 respiraciones/minuto o PaCO2 
<32 mmHg.
Recuento 
leucocitario
>12000/ ?L o neutrófilos inmaduros
Análogamente, se definió la sepsis como una respuesta 
inf lamatoria sistémica a un estímulo infeccioso. Asimismo, 
se introdujeron los conceptos de sepsis severa (sepsis asociada 
con al menos dos de los criterios de alteraciones de perfusión: 
acidosis láctica, oliguria, encefalopatía hipoxémica o 
coagulación intravascular diseminada) y de shock séptico 
(sepsis asociada a hipotensión persistente y alteraciones de la 
perfusión a pesar de la adecuada sustitución volémica y la 
administración continuada de vasopresores). El hecho de 
diferenciar el SRIS de origen infeccioso y poder estratificar la 
progresión de la enfermedad en estos tres estadios (sepsis, 
sepsis severa y shock séptico) es de gran importancia, ya que 
la presencia de una u otra situación clínica condiciona el 
manejo y la evolución de los pacientes (3). 
La aplicación clínica de estas definiciones puso pronto de 
manifiesto su insuficiente eficacia diagnóstica. La presencia 
de signos y síntomas clínicos de inf lamación se observa tanto 
en los procesos infecciosos como en los no infecciosos, siendo 
el cultivo microbiológico la única forma de diferenciarlos. 
Pero la baja especificidad de esta prueba no siempre permite 
identificar el SRIS de origen infeccioso. El desarrollo de 
nuevos marcadores bioquímicos de inf lamación, como la 
Proteína C-reactiva(PCR), la Procalcitonina (PCT) y la 
Interleucina-6 (IL-6), ha permitido diferenciar mejor ambas 
situaciones, lo que condujo a una redefinición de los 
conceptos de SRIS y sepsis en la Conferencia Internacional de 
Definición de Sepsis, celebrada en el año 2001 (4). En dicha 
conferencia, se estableció un nuevo sistema de estadiaje de la 
enfermedad, denominado sistema PIRO (Predisposition, 
Infection, Response, Organ dysfunction) con el fin de 
estratificar a los pacientes no sólo en función de la clínica, 
sino también atendiendo a los marcadores bioquímicos de 
inf lamación (incluyendo PCR y sugiriendo la utilización de 
PCT e IL-6), independientemente del resultado 
microbiológico. 
La presente revisión pretende dar una visión global de las 
aplicaciones clínicas más relevantes, descritas en los últimos 
años, de la PCT.
UTILIDAD 
CLÍNICA DE LA 
PROCALCITONINA
[5]
Procalcitonina: Síntesis, regulación y eliminación
La descripción de la PCT no se publicó hasta varios años 
después de su descubrimiento por Bohuon et al. (5) como 
precursor de la hormona hipocalcemiante calcitonina, 
marcador tumoral del cáncer medular de tiroides (Figura 1).
Pero no fue hasta la guerra del Golfo (1990-1991) cuando, el 
estudio de marcadores de lesión pulmonar y quemaduras tras 
la inhalación de gases tóxicos, evidenció la elevación de las 
concentraciones de PCT en pacientes quemados que 
desarrollaban sepsis.(5, 7) En 1993, Carsin et al describían 
por primera vez la asociación entre concentraciones elevadas 
de PCT y sepsis (8).
ORIGEN, INDUCCIÓN Y SÍNTESIS
La PCT es un precursor polipeptídico de la calcitonina, 
hormona implicada en la homeostasis del calcio. Consta de 
116 aminoácidos y tiene un peso molecular aproximado de 
12.6 KDa (9). Pertenece a un grupo de proteínas relacionadas 
entre sí, denominadas “proteínas CAPA”, que incluye los 
péptidos relacionados con el gen de la Calcitonina (CGRP I y 
II), la Amilina, la Adrenomedulina y la Calcitonina, junto 
con sus precursores. El mRNA de la Calcitonina está 
codificado por el gen CALC-I, situado en el cromosoma 11, 
que también codifica para la PCT. 
Su origen exacto aún no está dilucidado. En condiciones 
fisiológicas la Calcitonina y sus precursores son sintetizados 
por las células C neuroendocrinas medulares del tiroides en 
respuesta a la activación del gen CALC-I. La hormona se 
sintetiza en el interior de gránulos con actividad enzimática 
para su maduración a partir de sus precursores, y se almacena 
en dichas células hasta su secreción mediada por un estímulo 
hormonal o metabólico (Figura 2A).
El principal estímulo para la liberación de PCT durante una 
infección es la endotoxina bacteriana. En sujetos sanos se 
produce un gran incremento en las concentraciones séricas 
de PCT a las 3-4 h del estímulo de esta endotoxina, 
alcanzando concentraciones máximas a las 6-8 h y 
permaneciendo elevada al menos durante 24-30 h (10). En 
modelos animales, se ha demostrado que la PCT no es sólo 
un marcador sino también un mediador, contribuyendo a la 
patogénesis de la sepsis y sus secuelas (11). 
Por otra parte, situaciones críticas no asociadas a infección, 
como las quemaduras graves (12, 13), los traumatismos 
severos (14, 15) o la cirugía mayor (16, 17) presentan 
incrementos séricos de PCT. En neonatos también se ha 
descrito una elevación fisiológica de PCT, en las primeras 48-
72 h de vida, probablemente debido al estrés sufrido durante 
el nacimiento (18, 19). Todo esto sugiere la existencia de otra 
vía de activación de PCT, relacionada con la respuesta 
inmunitaria. Las citocinas, mediadores de la cascada 
inf lamatoria, podrían ser los inductores de la liberación de 
PCT tras un estímulo inf lamatorio, infeccioso o no (Figura 
2B). El Factor α de necrosis tumoral (TNF-α) tiene un papel 
central en la patogénesis del SRIS y la sepsis, aunque el 
mecanismo que induce la liberación de PCT, en el cual 
también parece estar implicada la Interleucina-1β (IL-1β), 
aún no es del todo conocido.
Prácticamente toda la PCT producida en las células C del 
tiroides se convierte a Calcitonina, por lo que la PCT apenas 
alcanza la circulación sistémica en condiciones normales. Sin 
Figura 2 Esquema de síntesis de PCT fisiológica en las células C del 
tiroides (A), y tras un proceso inflamatorio infeccioso bacteriano o 
vírico (B) (20, 21).
Preprocalcitonina “1-141”
Preprocalcitonina “26 (28)-141”
Secuencia
señal Región N-terminal Calcitonina Katacalcina
“1-25”
25 AA
“26(28)-81”
57 AA
“85-116”
32 AA
“121-141”
21 AA
Figura 1 Esquema de la pre-Procalcitonina, la Procalcitonina y sus 
fragmentos (AA: aminoácidos) (6).
R
es
pu
es
ta
 in
fla
m
at
or
ia
 d
el
 h
ue
sp
ed Infección
bacteriana
(ej.: endotoxina)
Infección
vírica
Aparato de Golgi
CT-mRNA
Células C tiroideas
CT
Pro-CT
Secreción regulada
Ca2+, Gastrina)
CT
A
B
Aparato de Golgi ProCT
Secreción constitutiva
CT-mRNA
Pro-CT
endocrino
CT-mRNA
Pro-CT
hormocina
Células parenquimáticas
Ej.: pulmón, hígado, et.
IL-1β
TNFα
INFγ
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[6]
embargo, en sujetos sanos se observa una débil expresión 
fisiológica de CALC-I en diversos tejidos (22), de modo que 
mediante métodos suficientemente sensibles pueden 
detectarse concentraciones de PCT del orden de 0,01-0,05 
µg/L (23).
Se ha descrito que los pacientes tiroidectomizados con sepsis 
son capaces de producir elevadas cantidades de la 
prohormona (24, 25), por lo que la PCT producida durante 
los procesos infecciosos ha de tener un origen extratiroideo. 
Estructuralmente esta PCT es idéntica a la producida por las 
células C del tiroides y no se conoce ningún otro gen que 
codifique para la síntesis de la PCT durante los procesos 
inf lamatorios e infecciosos, de modo que el propio CALC-I 
podría activar la producción de PCT extratiroidea, al 
expresarse en diversos tejidos del organismo. Sin embargo, no 
se observa incremento en las concentraciones de la hormona 
Calcitonina en presencia de sepsis, lo que sugiere la existencia 
de una ruta alternativa diferente de la ruta específica que 
conduce a la síntesis de Calcitonina.
Debido al papel primordial que juega el hígado en la 
producción de la mayoría de los mediadores inmunológicos 
que se liberan durante los procesos inf lamatorios, incluyendo 
el sistema del complemento, las citocinas inf lamatorias y las 
proteínas de fase aguda, este órgano también ha sido 
propuesto como el principal órgano implicado en la síntesis 
de PCT (6, 26, 27). Estudios más recientes revelan que, tras 
una inf lamación importante y, en mayor medida, tras una 
infección sistémica, se produce una activación generalizada 
del gen de la Calcitonina, expresado en todas las células 
parenquimales del organismo, incluyendo el hígado, riñón, 
pulmón, células musculares y adipositos (22, 28, 29). Por lo 
tanto, la producción de PCT tampoco parece estar limitada 
exclusivamente a los hepatocitos.
Asimismo, Linscheid et al. sugirieron una triple vía de 
expresión del gen CALC-I y, por lo tanto, de liberación de la 
PCT y del resto de moléculas relacionadas (30). En ausencia 
de infección, la transcripción extratiroidea del gen estaría 
suprimida, de modo que la expresión estaría mediada por 
calcio y estímulos hormonales tan sólo en las células 
neuroendocrinas, principalmente tiroideas pero también 
pulmonares. Por el contrario, tras una infección microbiana 
se induciría la expresión generalizada del gen en todo el 
organismo, mediada por la endotoxina y las citocinas 
proinf lamatorias. El organismo entero actuaría como una 
única glándula endocrina, de forma análoga a la liberación de 
citocinas por parte del sistema inmunitario.(31) Debido a este 
complejo mecanismo de liberación, este tipo de moléculas 
son denominadas hormocinas por algunos autores, dado que 
actúan con funciones de hormona o de citocina en función 
del estímulo que las produce (28).
REGULACIÓN
La regulación de la PCT parece ser diferente según el 
estímulo sea infeccioso o no. Lascélulas C del tiroides 
responden a concentraciones elevadas de calcio, así como a 
diversos estímulos hormonales (glucocorticoides, glucagón, 
gastrina) y �-adrenérgicos. Por el contrario, durante un 
proceso inf lamatorio o infeccioso, la endotoxina bacteriana y 
las citocinas proinf lamatorias son las que inducen liberación 
de PCT.
La corta vida media de de las citocinas en circulación 
sanguínea, con concentraciones normales a las 24 h, contrasta 
con la de la PCT, que permanece elevada mientras perdura el 
estímulo inf lamatorio (11,32).
La liberación de la PCT a la circulación sanguínea se produce 
varias horas después que la de las citocinas proinf lamatorias, 
pero antes que la de la PCR, la cual comienza a aumentar su 
concentración sanguínea a las 4-6 h de producirse el 
estímulo, y alcanza la concentración máxima a las 36-48 h. 
En la Figura 3 se muestran las cinéticas de elevación de 
algunas citocinas, así como de la PCT y la PCR, tras la 
inyección de endotoxina en sujetos sanos. 
ELIMINACIÓN
Dada la liberación relativamente rápida que se produce de 
PCT a la circulación sistémica en los procesos infecciosos, es 
importante conocer si los mecanismos que regulan su 
eliminación son suficientemente rápidos como para limitar 
su utilidad en la práctica clínica. Este no parece ser el caso, 
puesto que en el curso de una infección bacteriana no 
controlada la velocidad de incremento de PCT en general es 
mucho mayor que la velocidad de eliminación observada 
cuando la infección está bajo control (34).
Figura 3 Cinética de liberación plasmática de las citocinas TNF-�, IL-1 e 
IL-6, de PCT y de PCR tras estimulación con endotoxina bacteriana (33).
[7]
Los mecanismos de eliminación de la PCT aún no han sido 
dilucidados completamente. Cabe esperar que, análogamente 
a otras proteínas plasmáticas, la PCT experimente algún 
grado de degradación por proteolisis y, dado su bajo peso 
molecular, también es posible su filtración glomerular. Sin 
embargo, la principal vía de eliminación de PCT no parece 
ser la renal (35, 36), lo que representa una importante ventaja 
de esta proteína para la monitorización de la sepsis, ya que los 
pacientes sépticos desarrollan con frecuencia patología renal. 
De hecho, no se ha observado que el descenso de las 
concentraciones de PCT cuando la infección bacteriana está 
bajo control se ralentice en pacientes con insuficiencia renal, 
incluso severa, respecto a pacientes con función renal normal 
(35).
Sin embargo, algunos autores observaron concentraciones 
incrementadas de PCT en pacientes sometidos a hemodiálisis, 
sugiriendo incluso un punto de corte más alto para el 
diagnóstico de infección bacteriana en estos casos, de 1,0 ó 
1,5 µg/L (37, 38).
A la vista de la evidencia actual, aunque aún es limitada, la 
PCT parece no perder utilidad diagnóstica en pacientes con 
insuficiencia renal, independientemente del grado e incluso 
durante procesos de hemodiálisis o hemofiltración veno-
venosa (39).
Funciones biológicas
En la actualidad aún se conocen pocas funciones de la PCT, a 
pesar de que los estudios que han tratado de establecer su 
papel biológico, especialmente en relación con el sistema 
inmunitario, son ya numerosos.
Se ha descrito que contribuye a la producción de cAMP 
intracelular (40), modula la regulación de la integrina CD 
11b, uno de los primeros receptores descritos de la molécula 
de adhesión intercelular 4 (ICAM-4) (41) y modifica la 
quimiotaxis en los monolitos (42).
Por otra parte, la PCT parece estar implicada en la 
homeostasis del calcio (43, 44). En pacientes sépticos se 
observan frecuentemente concentraciones séricas 
disminuidas de calcio con concentraciones elevadas de PCT, 
siendo esta hipocalcemia proporcional a la gravedad de la 
infección. Sin embargo, la PCT no presenta este efecto 
hipocalcemiante a nivel óseo. 
Se ha observado asimismo, que cuando se añade PCT a 
células de músculo liso de ratas, pretratadas con polisacárido 
(LPS), TNF- � e interferón (IFN)�, aumentan las 
concentraciones de óxido nítrico (NO), dado que se amplifica 
la expresión del gen que codifica para la NO sintasa (NOS) 
(45). Este hecho le confiere un papel protector en la patología 
de la sepsis (46), ya que el NO es un mediador implicado en la 
apoptosis celular, el estrés oxidativo y la vasodilatación 
presentes durante el proceso séptico (47).
Aplicaciones clínicas de la Procalcitonina
A pesar de no ser un marcador bioquímico exclusivo de 
infección, ya que su concentración plasmática aumenta 
también en determinadas situaciones inf lamatorias no 
infecciosas, la PCT se considera, en la actualidad, como 
el marcador más sensible y específico en el diagnóstico 
diferencial de las causas infecciosas o no infecciosas de un 
proceso inf lamatorio, fallo orgánico o shock (48), capaz 
también de diferenciar las infecciones bacterianas o fúngicas 
de las virales. 
En los últimos años, se ha descrito la utilidad de la PCT en el 
diagnóstico, pronóstico y seguimiento de muy diversas 
patologías (Tabla II). Algunas de estas aplicaciones se 
describen con más detalle a continuación.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE INFLAMACIÓN BACTERIANA Y NO 
BACTERIANA
El descubrimiento de que la concentración de PCT se eleva 
como respuesta a una infección bacteriana originó 
numerosos estudios orientados a evaluar su utilidad en el 
diagnóstico diferencial de las infecciones bacterianas o no 
bacterianas, incluyendo meningitis bacteriana y vírica, 
neumonía bacteriana y síndrome de distrés respiratorio 
agudo (SDRA). Otros estudios sobre PCT se han centrado en 
infecciones sin foco específico, como es la fiebre de origen 
desconocido (FOD) y la necrosis estéril o infectada 
secundaria a la pancreatitis aguda. Las principales 
indicaciones para la medida de PCT en el diagnóstico de 
infección y los puntos de corte correspondientes fueron 
resumidos por Meisner (Tabla III) (49-56).
Tabla II Aplicaciones clínicas de la PCT.
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[8]
La endotoxina es una proteína exclusiva de bacterias Gram 
negativas, pero se ha observado que las infecciones causadas 
por bacterias Gram positivas también inducen liberación de 
PCT.lvii Las infecciones de etiología fúngica o por 
determinados parásitos, como el Plasmodium sp, cursan con 
incremento en las concentraciones de PCT (58, 59) aunque 
no tan elevado como el producido por las infecciones 
bacterianas. En el curso de una infección vírica se ha descrito 
también liberación de pequeñas cantidades de esta 
prohormona (49).
En general, no se observan concentraciones muy elevadas de 
PCT si las infecciones no son generalizadas, lo que representa 
una ventaja a la hora de establecer la gravedad de una sepsis. 
Sin embargo, no siempre se obtiene una sensibilidad y 
especificidad óptimas debido a la inducción no infecciosa de 
PCT, como es el caso, por ejemplo, de situaciones clínicas 
como el shock cardiogénico, el periodo inmediatamente 
posterior a una intervención quirúrgica o un 
politraumatismo. No obstante, se han descrito 
concentraciones de PCT más elevadas en shock de origen 
séptico que en el de origen cardiogénico, así como en necrosis 
infectada secundaria a pancreatitis frente a la necrosis estéril 
(53). Por tanto, es preciso descartar ciertas situaciones que 
pueden inducir liberación de PCT, independiente de la sepsis 
y la infección, para poder diferenciar con fiabilidad entre 
inf lamaciones bacterianas y no bacterianas. Algunas de estas 
condiciones no infecciosas que elevan la PCT se discutirán en 
apartados posteriores.
GRAVEDAD DE LA SEPSIS E INFLAMACIÓN SISTÉMICA
Una de las ventajas definitivas de la PCT frente a otros 
marcadores de inf lamación, es la asociación entre la gravedad 
de una inf lamación sistémica y la concentración de PCT, (60) 
junto con su cinética de inducción y eliminación, que permite 
una cuantificación fiable en plasma en torno a las 6 h desde 
que se produce el estímulo. La vida media de eliminación de 
la PCT del plasma, tras un proceso inflamatorio, es 
aproximadamente de 25 a 30 h (Figura 4).
La gravedad de una disfunción o fallo orgánico se puede 
definir según diferentes clasificaciones, como son las 
conocidas SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) 
(62) o APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health 
Evaluation II) (63). En ambos casos, la PCT ha demostrado 
mayor grado de asociación con el estado funcional que otros 
marcadores de inf lamación como la PCR (64). Dada la 
implicación de la PCT como modulador de la respuesta 
inf lamatoria/inmunológica durante la sepsis, se ha observado 
descenso del calcio iónico paralelamente al incremento de 
PCT que se produce en función de la severidad de la infección 
(43).
MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA
La concentración de PCT se relaciona con la gravedad de la 
inf lamación sistémica, y su cinética de inducción y 
eliminación son predecibles. Por tanto, pueden emplearse 
Diagnóstico Umbral 
(µg/L)
S E Mediana Intervalo n Ref
Meningitis (bacteriana/vírica) 1,8 100 100 54 ±35 59 49
0,5 69 100 1,75 0,16-60 30 50
Neumonía (bacteriana/vírica) 2 63 96 10 0,6-21 72 51
Neumonía (bacteriana/atípica) 1,41 0,05-65 36 52
Pancreatitis (infectada/necrosis estéril) 1,8 94 90 28,8 3,1-186 53
Shock séptico 1,5 100 72 96 ±181 29 54
Infección bacteriana pediátrica (local / invasiva) 0,89 92 14,45 ±28 160 55
0,9 95 3,6 0,25-364 124 56
Tabla III. PCT en el diagnóstico diferencial de inflamación de origen infeccioso(6).
Figura 4 Tiempo de inducción de diversas citocinas inflamatorias, PCR y 
PCT posterior a un trauma quirúrgico (61).
[9]
medidas seriadas de PCT para monitorizar la actividad de la 
enfermedad en pacientes con sepsis e inf lamación sistémica, 
constituyendo una posible guía para la terapia.
La evolución de las concentraciones de PCT en el tiempo 
parece estar relacionada con el pronóstico de la inf lamación 
sistémica. El incremento continuado de las concentraciones 
de PCT plasmática suele indicar que la inf lamación sistémica 
no está controlada o que las medidas terapéuticas no están 
siendo eficaces, lo que significa un peor pronóstico para estos 
pacientes (64). En principio, concentraciones altas de PCT 
tomadas de manera aislada no indican necesariamente un 
peor pronóstico, especialmente cuando la inf lamación o 
enfermedad subyacente responde bien al tratamiento (53). Se 
han publicado diversos estudios que revelan relación entre los 
niveles de PCT y la gravedad de la disfunción orgánica, el 
resultado y el pronóstico (64, 65), incluyendo pacientes 
pediátricos (66) y cirugía cardiaca (67). 
Cabe destacar un ensayo aleatorizado, controlado y doble 
ciego, en pacientes con sospecha de infección del tracto 
respiratorio inferior, donde se demostró que, guiando la 
terapia en función de las concentraciones de PCT, se reduce la 
exposición a antibióticos (riesgo relativo: 0,49; IC95%: 0,44 – 
0,55) (68), manteniendo el resto de los parámetros clínicos de 
seguimiento iguales. Estos resultados se han constatado 
asimismo en 302 pacientes de un servicio de Urgencias con 
sospecha de neumonía comunitaria adquirida. En este caso, 
se observó no sólo una reducción significativa en la tasa de 
prescripción de antibióticos sino también en la duración de 
dicha antibioterapia (69).
Estos estudios demuestran la ventaja de la estrategia del 
tratamiento guiado por la PCT en comparación con el juicio 
clínico a la hora de eliminar antibioterapia superf lua en un 
departamento de urgencias. La estrategia de guiar el 
tratamiento con la PCT está siendo investigado actualmente 
en pacientes críticamente enfermos, en un ensayo clínico 
aleatorizado y controlado en Dinamarca (70).
UTILIDAD DE LA PCT EN DIFERENTES ESPECIALIDADES 
Procalcitonina en traumatismo y Cirugía
Las complicaciones infecciosas postquirúrgicas causan un 
alto nivel de morbilidad y mortalidad. Al igual que en otras 
infecciones bacterianas graves, el pronóstico depende mucho 
de la precocidad del diagnóstico y del tratamiento dirigido 
hacia el agente etiológico, ya sea una quimioterapia 
antimicrobiana o el control del foco infeccioso. Cuando se 
inicia un tratamiento, es importante monitorizarlo para 
evitar un retraso en el cambio de la terapia, caso de que 
inicialmente no sea la adecuada. Las medidas diarias de PCR 
son muy utilizadas con esta finalidad, pero están sujetas a 
muchas limitaciones en el manejo del paciente postoperado.
Una desventaja importante de la PCR es que tras la cirugía o 
el traumatismo se eleva durante varios días, alcanzando una 
meseta habitualmente entre los 20 y 40 días posteriores a la 
intervención. Por tanto, en la mayoría de los casos, no ofrece 
la guía necesaria para un tratamiento precoz de una infección 
bacteriana (71). Se observa un incremento de PCR 
prácticamente en todos los pacientes sometidos a cirugía 
abdominal por lo que sólo se puede predecir la complicación 
por infección bacteriana en un periodo más tardío del 
postoperatorio (72, 73).
La PCT constituye un marcador alternativo para monitorizar 
pacientes tras cirugía y traumatismo. Aunque tras cirugía 
abdominal la PCT puede elevarse en ausencia de infección 
bacteriana postquirúrgica, en la mayoría de los pacientes sin 
complicaciones las concentraciones de PCT descienden a 
valores normales ya en el primer día del periodo 
postoperatorio, incrementándose, por el contrario, en 
presencia de infección bacteriana postquirúrgica.
Por este motivo, la principal utilidad de la PCT en estas 
situaciones quizá sea la de guiar la actuación más adecuada 
para el paciente. Las complicaciones infecciosas posteriores a 
trauma o cirugía abdominal, por ejemplo, se asocian a altas 
tasas de morbi-mortalidad y tratamientos de elevado coste, 
incluyendo la disfunción orgánica relacionada con la sepsis, 
cuya mortalidad alcanza hasta un 70%. La PCT permite 
diferenciar si se trata de un proceso localizado (susceptible de 
reintervención quirúrgica para eliminar el foco infeccioso) o 
bien sistémico (lo que llevaría a un posible cambio de 
antibioterapia, evitando nuevas intervenciones innecesarias) 
(74) De hecho, en un reciente estudio realizado en 160 
pacientes con sepsis postquirúrgica, se ha observado 
mediante análisis multivariante que la puntuación APACHE 
II y la PCT son indicadores precoces e independientes para 
predecir la letalidad de la sepsis tras una cirugía abdominal. 
La combinación de ambos parámetros en una sencilla 
fórmula matemática permitiría además calcular una 
puntuación de pronóstico con elevada eficacia diagnóstica 
(75).
También se ha descrito utilidad en el manejo postoperatorio 
del paciente sometido a trasplante hepático. La determinación 
de PCT a las 24 h del trasplante parece tener valor pronóstico 
de posibles complicaciones (76).
Procalcitonina en Neonatología
El diagnóstico de la sepsis neonatal continúa siendo un reto 
importante desde el punto de vista clínico y del laboratorio, 
debido fundamentalmente a la inespecificidad de los 
síntomas clínicos y a la baja sensibilidad y especificidad de las 
pruebas del laboratorio. Se ha descrito una elevación 
fisiológica de la PCT en neonatos sanos, tanto pretérmino 
como a término, con una concentración máxima a las 18-30 h 
de vida, que desciende posteriormente a valores de 
normalidad en torno a las 42-48 h. Este rápido incremento 
postnatal de la PCT no puede explicarse por difusión 
trasplacentaria, e indica producción endógena de PCT por 
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[10]
parte del recién nacido. Por este motivo, la interpretación de 
los valores de PCT en las primeras 72 h de vida debe 
realizarse con cautela, sobre todo cuando se trata de 
diagnosticar una infección bacteriana temprana en el 
neonato, especialmente la sepsis de transmisión vertical (77, 
78, 79). Se han propuesto nomogramas para establecer 
valores de normalidad de PCT en función de la edad durante 
los primeros días de vida (Figura 5) (77, 80). Empleando estos 
nomogramas, se describieron una sensibilidad y especificidad 
globales para la detecciónde sepsis temprana neonatal de 
92,6% y 97,5% respectivamente con un valor predictivo 
positivo del 94,3% y valor predictivo negativo del 96,8% (81).
Dada la prolongada vida media de la PCT, se ha sugerido la 
posible utilidad de su cuantificación en sangre de cordón 
umbilical en neonatos con riesgo de sepsis de transmisión 
vertical (82). Recientemente se han descrito valores de 
referencia de PCT en suero de cordón cuantificada mediante 
tecnología TRACE (Time Resolved Amplified Cryptate 
Emission). En un grupo de más de 160 neonatos sin sepsis se 
observaron concentraciones entre 0.04 µg/L (IC 95% 0,02 a 
0,06 µg/L) y 0,43 µg/L (IC 95% 0,35 a 0,60 µg/L) 
respectivamente (83). Sin embargo, serán necesarios más 
estudios orientados a dilucidar si variables como la edad 
gestacional, la rotura prolongada de membranas o la 
amnionitis clínica pueden ser factores que eleven la 
concentración de PCT en sangre de cordón, lo que 
constituiría una limitación a la hora de utilizar este marcador 
para la sepsis neonatal temprana.
La PCT como marcador de pronóstico en Medicina Intensiva
En un estudio longitudinal prospectivo reciente, Jensen et al 
estudiaron una cohorte de 472 enfermos críticos de una 
unidad de cuidados intensivos, observando que 
concentraciones de PCT persistentemente altas o con 
tendencia a aumentar progresivamente en 3 determinaciones 
realizadas en el mismo día son predictores independientes de 
la mortalidad en los 90 días posteriores (34). La 
monitorización diaria de la PCT parece identificar, pues, 
aquellos pacientes críticos con un riesgo incrementado de 
mortalidad en el contexto de una Unidad de Cuidados 
Intensivos (Figura 6). En este estudio, el riesgo de mortalidad 
de los pacientes que presentaron concentraciones máximas de 
PCT inferiores a 1,0 �g/L fue muy bajo comparado con el de 
aquellos cuyos valores de PCT superaron dicho umbral. Esto 
sugiere que el valor de 1,0 �g/L podría ser considerado como 
posible un punto de corte a la hora de valorar el riesgo de 
mortalidad relacionado con la infección en un paciente 
crítico. Por el contrario, otros marcadores biológicos y 
bioquímicos de inf lamación ampliamente utilizados (PCR y 
recuento leucocitario) pueden elevarse tardíamente en la fase 
aguda, haciéndolo a veces cuando la infección ya está bajo 
control o incluso por otras causas diferentes, lo que limita su 
valor pronóstico. 
También se ha propuesto un algoritmo para el manejo del 
paciente crítico, basado en la evaluación clínica, el cultivo 
microbiológico y la medida de la PCT (Figura 7) (84).
Con respecto a pacientes críticos en edad pediátrica, se ha 
descrito también la utilidad de la PCT en el diagnóstico y 
establecimiento del estadio de la sepsis. En un estudio 
realizado con 94 niños ingresados en una UCI Pediátrica, 
incluyendo problemas respiratorios (21,3%), cardiacos 
(2,1%), neurológicos (13,8%), infecciosos (19,1%), renales 
(4,3%), traumáticos (13,8%), postoperatorios (23,4%) y otros 
(2,1%), se obtuvo una sensibilidad del 92% y especificidad 
del 76% para el diagnóstico de la sepsis, cuando la 
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Tiempo (h)
Lo
g 1
0 
pr
oc
al
ci
to
ni
na
 (
μ
g/
m
L)
Figura 5 Valores de referencia de PCT en población neonatal 
sana, durante las primeras horas de vida.
Po
rc
en
ta
je
 d
e 
su
pe
rv
iv
en
ci
a
Tiempo (días)
Procalcitonina baja o en disminución
(no alerta de medida)
Procalcitonina en aumento
(alerta de medida)
P<0,0001
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Figura 6. Incremento de PCT y supervivencia a 90 días en 
pacientes de UCI (34).
[11]
concentración de PCT era superior a 1.1 ng/ml, cifra muy 
similar a la descrita anteriormente en adultos (Figura 8) (85).
Conclusiones
En resumen, la PCT es un marcador prometedor con un 
perfil cinético especialmente útil para el seguimiento diario 
de procesos infecciosos o de riesgo, sobre todo en pacientes 
críticos. Existen diversos estudios clínicos que avalan su 
estrecha relación con la infección bacteriana generalizada y 
su valor pronóstico como predictor independiente de 
complicaciones posquirúrgicas y mortalidad en pacientes de 
UCI. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos 
orientados a demostrar su utilidad en la monitorización 
Figura 7. Algoritmo diagnóstico propuesto para el diagnóstico diferencial del SRIS en UCI (84).
Figura 8. Concentración de PCT en los diferentes grupos de 
diagnóstico de una UCI Pediátrica
PC
T 
(n
g
/m
L)
Negative SIRS Severe 
sepsis
Localized 
infection
Sepsis Sepsis 
shock
Group
125
100
75
50
25
0
Paciente ingresado en UCI con SIRS
Evaluación clínica Medida de procalcitonina Análisis microbiológico
Enfermedad sin riesgo letal
Autoinmunidad no comprometida
Evolución del intervalo de decisión de la
procalcitonina en función de la clínica
<0,25 μg/L
APLAZAR/DETENER
antibiótico
¿Otros diagnósticos no infecciosos?
Reevaluación de la evolución clínica y procalcitonina 6-8 horas despues y cada 24-48 horas
Mejora del paciente Empeoramiento
Transferir a vigilancia médica,
reevaluar precalcitonina, p. ej. días
3, 5, 7, considerar detener
tratamiento antibiótico
Considerar el cambio de régimen
antibiótico, cirugía, drenaje,
eliminación de todo cuerpo extraño
u obstrucción, diagnóstico no
infeccioso diferencial
Enfermedad de riesgo letal
Elevada sospecha de infección
bacteriana
0,25-0,5 μg/L 0,5-1 μg/L >1 μg/L
Aplazar/Detener
antibiótico
Iniciar/Continuar
antibiótico
INICIAR/CONTINUAR
antibiótico
No identificación Identificación
de organismo
Considerar terapia empírica
inmediata con antibióticos
Exclusión
de contaminación
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[12]
terapéutica, dados los enormes beneficios que podría 
comportar el disponer de un marcador que permita guiar la 
retirada de la antibioterapia con fiabilidad.
Sin embargo, existen algunos aspectos limitantes que deben 
ser considerados para realizar una correcta valoración de la 
PCT. En primer lugar, los puntos de corte óptimos de PCT 
son variables y dependen de la aplicación clínica (poscirugía, 
urgencias, traumatismo...), el lugar y extensión de la 
infección, ciertas co-morbilidades (ejemplo: cirrosis 
hepática) y la aplicación clínica que se desee (diagnóstico, 
pronóstico, guía de antibioterapia) (21). Por otra parte, es 
importante tener en cuenta que la PCT no es un marcador 
muy precoz de infección, lo que hace necesario el 
seguimiento de pacientes con sospecha clínica, mediante 
determinaciones seriadas antes que valoraciones aisladas, de 
modo que la PCT adquiera utilidad pronóstica.
Por último, los ensayos comerciales disponibles actualmente 
presentan muy diferentes características, por lo que la 
utilidad de la PCT dependerá de emplear un test sensible 
adecuado. La mejor sensibilidad funcional descrita hasta 
ahora es de 0,06 µg/L (86). Serían necesarios más estudios 
clínicos que evalúen la capacidad de cada método para 
detectar elevaciones sutiles de PCT, y su posible repercusión 
en la estratificación diagnóstica.
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Roche Diagnostics informa | Junio 2008
[14]
Introducción
El síndrome antifosfolípido (SAFL) es una enfermedad 
autoinmune no inf lamatoria caracterizada por trombosis 
arterial o venosa y/o complicaciones del embarazo asociadas 
a la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra 
fosfolípidos (FL) o proteínas fijadoras de fosfolípidos que 
actúan como cofactores (1-3). Los fenómenos trombóticos se 
producen generalmente en vasos de mayor calibre, aunque 
puede verse afectado cualquier lugar del territorio vascular. 
En su forma más grave, el SAFL catastrófico, se presenta 
como trombosis de los vasos de pequeño y gran tamaño 
asociada a fallo multiorgánico (4, 5). 
Las primeras informaciones de este Síndrome se remontan a 
1952, cuando Conley y Hartman describieron dos pacientes 
con diátesis hemorrágica y aumento del tiempo de 
protrombina que presentaban resultados falsos positivos en 
las pruebas serológicas para el diagnóstico de la sífilis. Al 
mismo tiempo, Moore y Mohr se preguntaban cual era la 
causa de la presencia de los falsos positivos en las pruebas 
diagnósticas de la sífilis. Un gran estudio retrospectivo de 
aquellos enfermos con falsos positivos sirvió para definir dos 
grupos de pacientes, unos con positividad transitoria y otros 
en los que ésta perduraba durante meses. Mientras que en los 
primeros era frecuente encontrar diversas enfermedades de 
tipo infeccioso, en el segundo grupo existía un alto 
porcentaje de pacientes con diversas enfermedades 
autoinmunes, especialmente Lupus. A partir de ese momento 
se empezó a considerar de importancia clínica la asociación 
de los anticuerpos antifosfolípidos (AFL) con la presencia de 
trastornos de la coagulación tipo anticoagulante lúpico (AL).
En la década de los 80 (6-8) se describió la asociación entre 
trombosis recurrente, problemas obstétricos, anticoagulante 
lúpico (AL) y anticuerpos anticardiolipina (ACL) (Síndrome 
de Huges). Desde entonces se han dedicado numerosos 
esfuerzos en investigación clínica y bioquímica para 
caracterizar este síndrome, describiéndose nuevos métodos 
diagnósticos serológicos y clasificaciones clínicas más 
precisas. Fue en 1999, en Sapporo, cuando se establecieron los 
primeros criterios diagnósticos consensuados (9), revisados 
posteriormente (10) en un intento de mejorar la clasificación 
de los pacientes. La heterogeneidad de la presentación clínica 
y de los hallazgos de laboratorio hacen necesaria esta correcta 
clasificación a fin de incluir grupos homogéneos de pacientes 
en diferentes estudios clínicos (11). Los criterios de 
clasificación del SAFL reúnen tanto aspectos clínicos como 
biológicos, siendo imperativo para definirlo la presencia de al 
menos un criterio clínico y un criterio biológico (tabla I).
Aunque la prevalencia del SAFL es relativamente baja, 
afectando especialmente a mujeres jóvenes, es de crucial 
importancia su diagnóstico ya que existe una alta tasa de 
recurrencias trombóticas que, combinada a la alta morbilidad 
de este síndrome, hace imprescindible establecer tratamientos 
adecuados (12). 
Además de la patología trombótica característica de este 
Síndrome, se han descrito diversas situaciones clínicas 
asociadas a la presencia de AFL. Entre ellas: valvulopatías 
cardíacas (13), trombocitopenia (14-16), livedo reticularis 
(17), accidentes vasculares cerebrales trombóticos (18-20)y 
nefropatías vasculares (21). Sin embargo, hasta el momento, 
ninguna de estas manifestaciones se ha incorporado como 
criterio diagnóstico clínico debido a la aún escasa 
información existente.
Desde el punto de vista clínico el SAFL se clasifica en 
Primario o secundario, este último asociado a otros 
trastornos autoinmunes, especialmente el lupus (LES). Sin 
embargo, se ha sugerido (22) que debería abandonarse este 
tipo de subclasificación dado que en realidad no se conoce si 
el SAFL y el LES son dos entidades distintas que coinciden en 
un mismo sujeto, o bien si la presencia del LES favorece el 
desarrollo y presentación del SAFL o si el SAFL y el LES son 
dos elementos del mismo proceso patológico. Sea como sea, 
lo que si es cierto es que los pacientes afectos de LES 
desarrollan con frecuencia SAFL (22-23).
Existen otras causas que se asocian a la presencia de AFL, 
entre ellas diversas infecciones, la edad avanzada y la ingesta 
de diversos fármacos como los betabloqueantes, quinidina y 
neurolépticos. En estos casos, sin embargo, solo se observan 
fenómenos tromboembólicos en raras ocasiones a pesar de 
que los anticuerpos pueden reconocer las dianas principales 
de los AFL como la β2 Glicoproteína I y la protrombina (24).
No es objetivo de este artículo hacer una revisión de los 
aspectos clínicos o terapéuticos del SAFL, sino dar una 
pincelada a las pruebas del laboratorio de hemostasia 
imprescindibles para un correcto diagnóstico de este 
síndrome. Esto no es una tarea fácil, debido a la 
heterogeneidad de datos biológicos que hace necesario 
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO. 
DE LA CLÍNICA AL LABORATORIO
Artur Oliver i Samper
Servicio de Laboratorios. Fundación Puigvert. Barcelona 
[15]
disponer de una batería compleja de pruebas de laboratorio. 
Para complicar más esta labor, no existe un acuerdo unánime 
en la validez de todas las pruebas disponibles, existiendo 
problemas de estandarización de muchas de ellas, 
especialmente por el hecho de no disponer de materiales de 
referencia adecuados, lo cual ha sido puesto de manifiesto en 
distintos estudios de concordancia entre laboratorios (25-28). 
¿Cuales son las dianas antigénicas para los AFL?
Actualmente se conoce que los anticuerpos antifosfolípidos 
no están dirigidos contra los propios fosfolípidos sino contra 
diversas proteínas que se fijan a estos fosfolípidos, siendo la 
ß2 Glicoproteína I (ß2GPI) y la protrombina (PT) los más 
conocidos y estudiados. Aunque también se han descrito la 
presencia de autoanticuerpos contra otras proteínas, como 
Proteína C, Proteína S, Anexina A5, etc., no se dispone de 
una evidencia firme de su asociación con el fenómeno 
trombótico.
Revisemos brevemente la estructura de estas dos proteínas y 
como los AFL provocan una inhibición de los mecanismos de 
la coagulación in vitro y paradójicamente son trombógénicos 
in vivo.
β2 GLICOPROTEÍNA I 
La β2 Glicoproteína I (apolipoproteína H) es una 
glicoproteína de cadena simple de 326 aminoácidos . En la 
figura 1 se muestra la estructura de la proteína, con los cinco 
dominios homólogos (dominios sushi). Es a través del 
dominio V por donde se une a los fosfolípidos sin precisar 
iones calcio. No se conoce con precisión cual es el papel 
fisiológico de esta proteína, pero dada su débil afinidad por 
los fosfolípidos aniónicos, se ha sugerido que podría actuar 
como un débil anticoagulante fisiológico. 
PROTROMBINA
La protrombina (factor II) es también una glicoproteína de 
cadena simple de 579 aminoácidos (Figura 2). Posee 10 
residuos de ácido γ-carboxiglutámico concentrados en la 
región N-terminal de la molécula por donde se fija a los 
Criterios clínicos
1. Trombosis vascular: 
Uno o más episodios de trombosis arterial o venosa en 
cualquier tejido u órgano. Cualquier evento trombótico 
debe ser confirmado con métodos objetivos y validados.
2. Morbilidad del embarazo: 
a. Antecedentes de una o más muertes fetales inexplicables 
(fetos morfológicamente normales) o mas allá de las 10 
semanas, o
b. Antecedentes de uno o más partos prematuros de recién 
nacidos normales antes de las 34 semanas de gestación por: 
eclampsia, pre-eclampsia severa o insuficiencia placentaria.
c. Tres o más abortos consecutivos inexplicados antes de las 
10 semanas de gestación sin anomalías anatómicas u 
hormonales maternas ni anomalías cromosómicas de 
ambos progenitores.
Criterios de laboratorio:
1. Anticoagulante lúpico, 
presente en más de dos ocasiones (con un intervalo de 12 
semanas), detectado con los métodos recomendadosen las 
Guías de la ISTH.
2. Anticuerpos anticardiolipina 
(ACL) IgG o IgM a títulos medios o altos (> 40 GPL o 
MPL), presentes en dos o más ocasiones con un intervalo 
de 12 semanas, determinado con ELISA estandarizado.
3. Anticuerpos anti-ß2 GPI 
IgG o IgM a títulos > al percentil 99%, presentes en dos o 
más ocasiones con un intervalo de 12 semanas, 
determinado con ELISA estandarizado.
La coexistencia de factores de riesgo de trombosis congénitos o 
adquiridos no es una razón suficiente para excluir a los 
pacientes de los ensayos clínicos para SAFL. Sin embargo, 
deben hacerse dos subgrupos. 
Los pacientes se han de clasificar en una de las siguientes 
categorías:
I. Más de un criterio de laboratorio (cualquiera)
IIa. Solo AL
IIb. ACL solo
IIc. a�β2GPI solo
Tabla I. Criterios de clasificación del SAF (Revisión 2005).
Figura 1. Representación esquemática de la molécula de β2 Glicoproteína I.
[16]
fosfolípidos en presencia de calcio, seguidos por dos 
dominios “kringle” y la región catalítica en la porción C-
terminal (30).
BASES BIOQUÍMICAS:
Una característica de los anticoagulantes lúpicos es que su 
actividad es más evidente a concentraciones bajas de 
fosfolípidos y desaparece al aumentarlas. Este fenómeno se 
atribuyó primero a la ocupación de los fosfolípidos por los 
anticuerpos AFL, pero ello no explica completamente el 
fenómeno, debido a la débil afinidad de la β2GPI por los 
fosfolípidos procoagulantes (31). Sin embargo, en presencia 
de una superficie fosfolipídica procoagulante fisiológica, 
algunas moléculas de IgG AFL pueden fijar dos moléculas de 
β2GPI que interactuarán entonces con alta afinidad con los 
fosfolípidos (30-32) (Figura 3). Parece probable que la 
dimerización de la proteína, producida por el reconocimiento 
del anticuerpo AFL de aquellos epítopos que están presentes 
en la región aminoterminal de la molécula, aumentará la 
afinidad del complejo anticuerpo-proteína por la membrana 
fosfolipídica. Un mecanismo similar parece producirse con la 
protrombina. Esta alta afinidad por el complejo Ig-β2GPI-
fosfolipído (o Ig-PT-fosfolipído) es la base del fenómeno AL 
(33). 
Así, solo los anticuerpos AFL que tengan la capacidad de 
provocar la dimerización de la ß2GPI serán los que 
manifiesten AL, ya que estos complejos bivalentes tienen una 
mayor afinidad por los fosfolípidos que la β2GPI aislada. 
Otra teoría sugiere que el anticuerpo está dirigido contra un 
epítopo críptico de la β2GPI que solo se expone cuando esta 
proteína interacciona con una membrana lipídica o cuando se 
adsorbe sobre una placa de poliestireno oxigenada e irradiada 
(34, 35). Dentro de la molécula de β2GPI, se han propuesto 
varios epítopos como los responsables de esta interacción, 
aunque el epítopo I (Gly40-Arg43)es el más probable. Este 
epítopo solo es accesible a los AFL después de un cambio 
conformacional de la molécula inducido por la fijación a una 
superficie negativa a través de la carga positiva del dominio V 
(37, 39).
En cuanto a la protrombina, el mecanismo es similar (40), 
siendo el epítopo más relacionado el kringle 2 (41).
¿De que manera los AFL producen trombosis? 
La trombogenicidad producida por los AFL es debida al 
depósito de complejos inmunes sobre la superficie de los 
fosfolípidos aniónicos que interfieren con los procesos 
anticoagulantes fisiológicos de la superficie celular que 
dependen de ellos y provocando la activación celular (30-42). 
La Tabla II recoge algunos de los principales mecanismos 
descritos.
Se han descrito dos mecanismos para explicar el modo de 
actuación de los AFL: El primero de ellos se basa en la 
interferencia de los AFL con las vías anticoagulantes que 
dependen de fosfolípidos como el sistema de la Proteína C/
Proteína S (43) o el TFPI (44). La ocupación de la superficie 
fosfolipídica necesaria para el efecto inhibitorio de estos 
sistemas impediría su acción aumentando la generación de 
Figura 2: Representación esquemática de la molécula de Protrombina.
Figura 3: Dimerización de la molécula de b2GPI sobre la superficie 
fosfolipídica en presencia de AFL.
Tabla II. Mecanismos principales de trombosis en el APS
Trastorno de la vía de la Proteína C/Proteína S.
Inducción de la síntesis y exposición del TF.
Inhibición del TFPI.
Desplazamiento de la Anexina V del endotelio.
Inhibición de la fibrinolisis.
Aumento del PAI-1.
Disminución PGI2.
Inducción de apoptosis.
[17]
trombina y provocando una resistencia a la PCA. 
Figuras 4 y 5.
Sin embargo, la extrapolación de todos estos hallazgos in 
vitro a lo que sucede realmente in vivo es difícil. Los 
complejos inmunes podrían en teoría impedir también el 
depósito de los complejos procoagulantes sobre la superficie 
fosfolipídica limitando su función, con lo que se 
compensarían los efectos. Este teórico efecto compensatorio 
estaría inf luenciado por distintas situaciones patológicas. Se 
han descrito dos mecanismos que pueden explicar este 
fenómeno. Por una parte, la oxidación de la 
fosfatidiletanolamina liposomal potencia el efecto 
anticoagulante de la vía de la Proteína C sin afectar los 
mecanismos procoagulantes. Se ha demostrado que los AFL 
de pacientes con trombosis inhiben selectivamente el efecto 
anticoagulante de la oxidación fosfolipídica (45). Además, se 
ha sugerido que los mismos inmunocomplejos pueden 
producir trombosis in vivo (46), ya que el depósito de 
protrombina sobre la superficie fosfolipídica que producen 
los AFL, puede incrementar la generación de trombina en 
condiciones de f lujo. 
El segundo mecanismo que podría explicar la 
trombogenicidad de los AFL es el de la activación celular. 
Actualmente se acepta la teoría (30) de que el depósito de 
complejos inmunes sobre las células ligeramente activadas 
podría provocar su activación posterior con generación de 
micropartículas, lo que paradójicamente expondría una 
superficie fosfolipídica mucho mayor produciéndose un 
aumento de la generación de trombina (47,48) (Figura 6). 
Este mecanismo de activación celular también se ha 
propuesto para la trombocitopenia inducida por heparina 
asociada a trombosis (49). En esta situación, los anticuerpos 
contra los complejos heparina y factor 4 plaquetar se 
dispondrían sobre la superficie plaquetar y su fracción Fc se 
uniría al receptor plaquetar FcγR2a produciéndose una 
segunda fase de activación plaquetar, generación de 
micropartículas (50) y formación de agregados de leucocitos 
y plaquetas (51). Sin embargo, en el caso de los AFL no parece 
ser necesaria la participación de este receptor (52). Se ha 
sugerido además, que la presencia de estas micropartículas 
endoteliales procoagulantes podrían servir de indicador de la 
patogenicidad de los AFL en el plasma de pacientes con SAFL 
(53). 
En resumen, según la teoría de la activación celular, el 
mecanismo de trombosis se produciría en dos pasos: Después 
de una leve lesión endotelial, se produciría una moderada 
activación plaquetar y endotelial (primer paso). Estas células 
ligeramente activadas expondrían los fosfolípidos aniónicos, 
produciéndose un depósito irregular de complejos bivalentes 
de β2GPI-AFL que provocarán una posterior activación 
celular mediante los mecanismos de transducción de señales 
(NF-κB), liberación del contenido de los gránulos 
plaquetares, formación de micropartículas y aumento de la 
generación de trombina (segundo paso).
Así, una de las piezas clave que explican la fisiopatología de la 
trombosis en el SAFL es la activación procoagulante celular, 
que también se acompañará de un aumento de expresión de 
factor tisular (TF) y sobreregulación de la vía del TF/TFPI 
(54). Se ha demostrado que los AFL producen un aumento de 
Figura 4: Interferencia de AFL con el complejo TF/FVIIa/FXa/TFPI.
Figura 5. Interferencia de los AFL con el sistema de la Proteina C/S.
Figura 6: Mecanismos de activación celular en el AFL
Roche Diagnostics informa | Junio 2008
[18]
TF (55) y que los anticuerpos anticardiolipina y anti-β2 GPI 
inducen la transcripciónde mRNA TF y aumento de la 
actividad TF en endotelio y monocitos circulantes (56). 
¿Qué pruebas debemos utilizar para el diagnóstico del 
SAFL?
El enfoque que deberemos adoptar desde el laboratorio debe 
dirigirse a conseguir la máxima sensibilidad y especificidad 
diagnósticas. Para ello no nos bastará con una única prueba, 
sino que deberemos utilizar un abanico de ellas debido a la 
heterogeneidad intrínseca de los AFL. Así, emplearemos tanto 
métodos antigénicos (ELISA) como funcionales (AL), ya que 
no necesariamente la presencia de anticuerpos 
antifosfolípidos detectados mediante técnicas ELISA se 
asocian a la presencia de actividad anticoagulante lúpico y 
viceversa. 
Así, y basándonos en los criterios actuales de clasificación 
(22) (Tabla I), determinaremos los anticuerpos 
anticardiolipina (ACL), anti-β2Glicoproteína I (aβ2GPI), 
anti-protrombina (aPT) y la actividad anticoagulante lúpico. 
Un aspecto importante a destacar es que la presencia de AL 
circulante a títulos elevados asociado a ACL y aβ2GPI a 
títulos elevados identifican un subgrupo de pacientes que 
seguirán un curso más severo de la patología trombótica (57, 
58).
Como ya hemos visto, los anticuerpos antifosfolípidos se 
fijan a distintas proteínas plasmáticas como la β2-
Glicoproteína I (β2GPI) y la protrombina (PT) formando 
complejos con fosfolípidos aniónicos (59) y de este modo 
pueden prologar los tiempos de coagulación de aquellas 
pruebas que dependan de fosfolípidos produciendo el 
fenómeno AL. La fijación del anticuerpo a estas proteínas 
aumentará su afinidad por los fosfolípidos compitiendo con 
los factores de la coagulación y los mecanismos 
anticoagulantes naturales para fijarse a la superficie de los 
mismos (60). 
Uno de los problemas más importantes con que nos 
encontramos en cualquiera de las pruebas que utilicemos 
para el diagnóstico del SAFL, ya sean inmunológicas o 
funcionales es la inexistencia de un gold standard para 
ninguna de las pruebas empleadas. Asimismo tampoco existe 
un buen acuerdo entro los resultados obtenidos por los 
diferentes métodos inmunológicos o coagulativos entre 
laboratorios, especialmente a concentraciones bajas.
Veamos ahora brevemente la información que nos aportan 
cada una de estas pruebas.
INMUNOANÁLISIS PARA ANTICUERPOS ANTI-FOSFOLÍPIDOS (AFL)
Como hemos visto, hoy en día se conoce que la utilidad real 
de la detección de AFL reside en el hecho que los pacientes 
con SAFL poseen anticuerpos que reconocen un amplio 
abanico de proteínas fijadoras de fosfolípidos, las cuales son 
capaces de actuar como antígenos de los AFL cuando se fijan 
a fosfolípidos aniónicos (Cardiolipina, fosfatidilserina, 
fosfatidiletanolamina, etc). De entre todas las pruebas que se 
han descrito en diferentes estudios, solo la presencia de 
anticuerpos anti-Cardiolipina (aCL), anti-β2-Glicoproteína I 
(aβ2GPI) y anti-protrombina (aPT) en menor medida, han 
demostrado un rendimiento clínico significativo y han sido 
incluidas en las guías internacionales (a excepción de los 
aPT). 
Como ya hemos mencionado, uno de los problemas 
inherentes a estos inmunoanálisis, al igual que al resto de 
pruebas diagnósticas de SAFL, es la falta de estandarización, 
a pesar de los grandes esfuerzos realizados por distintos 
grupos de trabajo y reuniones de consenso internacionales. 
La variabilidad interlaboratorios es aún demasiado elevada. 
La elaboración de calibradores de referencia para anticuerpos 
IgG, IgM e IgA [en unidades GPL (IgG antiphospholipid 
antibodies), MPL (IgM antiphospholipid antibodies) y APL 
IgA antiphospholipid antibodies)], el desarrollo de 
anticuerpos monoclonales anti-β2GPI así como la expresión 
de los resultados en escalas semicuantitativas ha mejorado 
también el grado de concordancia.
El forum europeo de anticuerpos antifosfolípidos ha 
propuesto algunas recomendaciones a fin de estandarizar las 
pruebas para la detección de AFL:
• Utilizar controles con anticuerpos monoclonales.
• Utilizar unidades arbitrarias para informar los resultados 
(MPL, GPL).
• Realizar cada prueba por duplicado.
• Cada laboratorio debe utilizar su propio punto de corte 
obtenido al menos de 50 plasmas normales (percentiles)
Anticuerpos anticardiolipina (aCL):
La cardiolipina es un fosfolípido aniónico presente en las 
membranas celulares. La detección de anticuerpos aCL ha 
sido y es el inmunoanálisis más utilizado para el diagnóstico 
del SAFL. Desde la descripción del primer ELISA en 1985 por 
Louizou (Clin Exp Imm 1985), esta prueba ha sufrido 
diferentes modificaciones a fin de aumentar su sensibilidad y 
especificidad. Actualmente, las pruebas que miden los ACL se 
basan en el hecho que los AFL son fijados a la β2GPI 
inmovilizada a la cardiolipina fijada en la placa de ELISA.
Sin embargo, como sucede con otras pruebas diagnósticas de 
SAFL, la determinación de ACL no tiene la especificidad 
adecuada. Ya hemos comentado que diversos cuadros 
infecciosos y algunos fármacos pueden producir anticuerpos 
ACL en sistemas libres de proteínas. Así, la presencia de ACL 
puede ser un hallazgo accidental en pacientes sin clínica 
evidente de SAFL.
A pesar de todo ello, y aunque se ha cuestionado la validez de 
esta prueba debido a su escasa especificidad, diversos trabajos 
han demostrado que su exclusión del panel de pruebas 
diagnósticas puede dejar de diagnosticar casi un 25% de 
[19]
casos de SAFL (61-63). 
Anticuerpos anti-β2Glicoproteína I (anti-β2GPI):
En 1990 se descubrió que los pacientes con SAFL presentan 
anticuerpos dirigidos contra un componente proteico del 
ELISA ACL, la anti-β2GPI (64, 65). Aunque en un principio 
se atribuyó este efecto a un artefacto, posteriormente se 
demostró que la �2GPI, adsorbida sobre placas irradiadas fija 
ACL de aquellos pacientes con SAFL. La irradiación de las 
placas crea residuos carbonilo con carga negativa que 
provocan un cambio conformacional de la β2GPI similar a 
cuando ésta se une a los fosfolípidos aumentando la densidad 
antigénica en los pocillos de la microplaca (24). 
Posteriormente, se ha ido demostrando en diferentes estudios 
clínicos que la β2GPI es un antígeno diana muy importante 
en los pacientes con SAFL (67). 
Al igual que lo dicho para la ACL, la estandarización de los 
ELISA para aβ2GPI es uno de los temas que quedan por 
resolver (27). Del mismo modo, el grado de concordancia 
interlaboratorios aumenta a concentraciones elevadas de 
anticuerpos, superiores a 40 kU/L (U/ml). 
Por su valor como factor de riesgo trombótico, en especial el 
subtipo IgG y en pacientes con LES (67), la determinación de 
los anticuerpos anti-β2GPI se incluyó dentro de los criterios 
diagnósticos de SAFL. Además, puede ser la única prueba de 
toda la batería diagnóstica que presente positividad (69). Por 
otra parte, a pesar de que la detección de anti-β2GPI tiene 
mejor especificidad que la de los anti-ACL, tiene peor 
sensibilidad, por lo que ambas deben ser incluidas dentro de 
los protocolos diagnósticos.
Anticuerpos anti-protrombina (aPT):
La detección de anticuerpos aPT no se ha incluido aún dentro 
del panel de pruebas diagnósticas, pero algunos estudios han 
sugerido que puede ser un buen marcador diagnóstico del 
SAFL (67, 70, 71). Sin embargo no queda clara su asociación 
con los eventos trombóticos en pacientes con AL (72).
Los procedimientos analíticos para cuantificar la aPT se 
realizan de un modo similar a lo dicho para la β2GPI debido 
a que su comportamiento es muy parecido. Se realizan sobre 
placas de ELISA modificadas y recubiertas de fosfolípidos 
aniónicos (fosfatidilserina) y calcio. La protrombina fijada a 
la fosfatidilserina puede desplazarse lateralmente, 
permitiendo así la agregación y orientación molecular 
adecuadas, lo cual producirá unas mejores condiciones a la 
fijación de los anticuerpos. Así el ELISA con fosfatidilserina 
podría capturar con mediación del calcio los complejos 
inmunes PT-aPT y detectaría neoepítopos que expondría la 
PT cuando está fijada a los FL. Así, al igual que la β2GPI, la 
PT sufrirá